药物不良反应诊断与处理学习班讲义

药物不良反应诊断与处理学习班讲义
出处:[上海市药学会] 时间:[ 08-4-22 ]

药物所致肾脏损伤的诊断与处理
顾勇（复旦大学附属华山医院/市五医院  上海  200040）

多数药物及其代谢产物主要或部分经肾脏从尿中排泄，肾功能减退会影响药物及其代谢产物的排泄。随着医学的发展，多种新的化学药物和中药的应用越来越广泛，与此同时药物滥用在临床上也屡见不鲜，药源性肾脏损害的发生也越来越多。应引起临床高度重视。
肾脏具有强大的代偿能力，许多药物所致的肾损害多缺乏特征性的临床表现，不易及早发现，因此如何按照规范，正确合理的用药，应用过程中的密切随访和观察至关重要，可以避免药物的毒副作用对肾脏的损害，同时达到药物的治疗作用。

一、 肾脏对药物清除的作用
药物的体内过程包括吸收、分布、生物代谢转化和排泄或清除四个主要环节，受多种因素的影响和制约。肾功能不全时，对药物的体内清除影响最大，由于药物的清除减少，可使血药浓度升高；同时也使药物的分布发生变化。
肾脏排泄药物有两种方式即肾小球滤过和肾小管排泌。肾小球滤过属于膜孔扩散，药物滤过排泄速度与药物分子量大小、蛋白结合率及血中药物浓度有关，且与肾小球滤过率成正比。药物经肾小球滤过后，可以不同程度的被肾小管重吸收，这种重吸收与药物的极性、尿流率、尿Ph有关。肾小管排泌药物属于主动转运过程，需耗能的载体，受肾血流量影响，有竞争性抑制或阻断现象。因此，经肾清除率＝（肾小球滤过量＋肾小管分泌量－肾小管重吸收）/药物血浆浓度。
在肾功能减退时，有效肾单位减少，药物的清除半衰期（t1/2）延长，血药浓度升高。

二、 肾脏为何对药物毒性易感？
主要原因与肾脏的一些解剖和生理特点有关：肾脏血流量约占心搏出量的1/4，是接受循环血流灌注最多的脏器，每天滤过的血流量为180L左右，因而通过肾脏的药物量也相对较多；肾脏具有极为丰富的毛细血管，容易发生抗原抗体复合物沉积，产生过敏性血管炎；近端小管上皮细胞对多种药物有分泌和重吸收作用，并参与许多药物的细胞代谢过程；肾髓质的逆流倍增机制使髓质和乳头部药物浓度显著增高，在一些药物性肾损害中可出现肾乳头坏死，而肾脏浓缩功能，使小管内药物浓度增高，与小管上皮细胞表面接触造成损伤。；肾小管在酸化过程中的pH改变，可影响某些药物的溶解度，产生结晶，导致其在肾内沉积；当药物排泄时，肾脏多种酶的活性被抑制或灭活。

三、 药物导致肾损害的主要机制
药物所致肾损害的机制主要通过：1、影响肾脏血流动力学，使肾脏滤过急剧下降。2、肾小管上皮细胞的直接毒性作用，轻者影响小管的各项功能，重者导致小管上皮细胞的坏死。3、免疫性损伤，大多导致急性间质性肾炎。4、药物结晶导致小管的阻塞，影响肾功能。

四、 药物所致肾损害的临床类型和表现
主要为以下几类：急性肾小管坏死；急性间质性肾炎；肾小球疾病；梗阻性肾病；慢性间质性肾炎。主要临床表现为：急性肾衰综合征、急性间质性肾炎综合征、慢性间质性肾炎综合征等。出现：肾功能损害，严重时表现为氮质血症甚至尿毒症，尿检异常：血尿/蛋白尿/嗜酸性白细胞尿、管型/结晶等，可出现发热、皮疹、外周血嗜酸细胞增多等全身表现。


五、药物所致肾损害的诊断与处理
根据病人的用药史，相应临床表现以及有关实验检查，可明确诊断。在不很明确情形下，及时的肾脏活检病理检查有非常重要的意义。
临床处理包括：及时停药，如果是过敏所致急性间质性肾炎应积极予：抗过敏、激素或细胞毒药物等。应维持病人的水、电解质酸碱平衡，营养状况，积极控制相应并发症，肾功能不全时应及时予肾脏替代治疗。以及针对某特定药物所致肾损害的处理措施等。

六、 药物所致肾损害的高危因素及预防措施
主要危险因子如下：①药物毒力强。②肾组织内药物浓度高，尤其是细胞内药物浓度高。③同时或近期应用其它肾毒性药。④病人本身临其境遗传因素和病理生理状态：遗传素质，如过敏体质；老年患者；原有肾功能不全或肾脏疾病存在；血容量不足（如脱水、休克、心力衰竭等）；水电解质代谢紊乱，如高钙血症、低钾血症、等；其他全身疾病：如肝功能不全、糖尿病、心衰、甲状腺功能减低等。
预防措施：（1）严格掌握用药指征，防止滥用。（2）选择疗效好，肾毒性小的药物。（3）对具有潜在肾毒剂性的药物，要掌握方法、剂量、疗程。肾功能不全者应相应减少用药剂量、延长用药间隔时间。（4）对某些药物可进行药物浓度监测，并根据结果调整用药剂量。一旦发现药物中毒的临床表现和实验室检查结果应立即停药。（5）患者有上述高危因素应予积极纠正。

七、 肾功能不全病人用药调整方法
肾功能不全病人体内药物的代谢和排泄过程与正常人不同：在分解代谢方面常表现氧化过程升高或正常，还原过程降低，乙酰化过程降低或正常，水解过程降低。在排泄方面，肾脏排泄药物速度减慢，并与肌酐清除率下降相一致。进行透析者还需考虑药物的透析性。所以在临床上应根据（1）肾功能损害程度；（2）药物毒性，特别是肾毒性；（3）药物的蛋白结合率；（4）药物的主要排出途径；（5）药物的透析性等因素来决定药物的剂量和用法。
总的来讲，肾功能不全时药物的调整方法包括：减量法：药物初量不变，维持量减少，两次用药间期不变；延长间期法：药物用量不变，延长用药间期。

抗菌药所致的不良反应及其处理
张永信（复旦大学附属华山医院传染病科抗生素研究所  上海  200040）

    国内几乎所有的不良反应统计报告称抗菌药引起的例数最多，原因很直接，抗菌药物作为国内常用、占医药费用比例最高的一类药物，虽在控制细菌感染和细菌性传染病上发挥了巨大的作用，然而由于滥用造成的疗效降低、卫生资源浪费、细菌耐药性以及不良反应发生率的明显增高已成为严重的临床问题。
可是不少临床医师和药师对抗菌药物的不良反应缺乏应有的认识，对其造成严重的后果，特别是一些易被忽视的不良反应，还缺乏应有的重视。

一、 肾毒性
大多数抗菌药物自肾脏排泄，药物可在肾皮质积聚，因此对肾脏的毒性相当常见。其中肾毒性抗菌药（氨基糖甙类、万古霉素与去甲万古霉素、多粘菌素、两性霉素B等）虽然已引起人们的重视，但如何早期发现还成问题。通常肾毒性的最早表现为蛋白尿和管型尿，此时尿量改变不明显。继而尿中出现红细胞、尿量改变、酸性尿转为碱性尿、氮质血症、血肌酐增高，内生肌酐清除率下降、尿钾增高，直至出现肾衰、尿毒症。一般在用药后3～6天发生，受损程度与剂量、疗程成正比。相比之下，氨基糖苷类的肾毒性强弱大至依次为新霉素>庆大霉毒≥妥布霉素≥阿米卡星≥奈替米星＞链霉素。万古霉素类的纯度已明显提高，故肾毒性远低于以往的制剂。同样，两性霉素的脂质体其肾毒性也明显低于两性霉素B，尤以指质体L-AmB.为低。
容易疏忽的肾毒性为四环素类、磺胺药、利福平，特别是青霉素类与头孢菌素类。其中甲氧西林、氨基青霉素、利福平等引起的损害为间质性肾炎，与用药剂量无关，多在用药后7～10天发生，表现为皮疹、发热、血中嗜酸性粒细胞增高，血尿等，甚至出现进行性肾功能损害。利福平还可致轻链蛋白尿。一代头孢菌素的肾毒性较二、三、四代明显，头孢噻啶最突出，国内已基本不用;头孢噻吩（头孢Ⅰ）、头孢唑啉在大剂量，与其他肾毒性抗菌药或强利尿剂合用时也可能产生肾毒性。磺胺药和喹诺酮类在剂量大、疗程长时，可引起血尿或梗阻性肾病，甚至出现少尿、血肌酐升高、急性肾衰。
临床上应尽量避免选用肾毒性抗菌药，特别对老年人、新生儿、儿童、肾功能不全者。确有适应证而无其他替代药时，应作血药浓度监测。或采用以下措施：①致毒副作用但已奏效的抗菌药可适当减量;②原有效抗菌药减量，同时联合其他有效抗菌药;③换用肾毒性较低的类似抗菌药。④适当利尿加快药物排泄。

二、 神经精神系统毒副作用
青霉素剂量过大或静脉给药速度过快时可引起青霉素脑病，肾功能不全者，小儿、老人、脑膜有炎症时或颅脑外伤、手术后血脑屏障破坏、或鞘内、脑室内给药时更易发生，此时脑脊液中药物浓度常超过8u/ml。这类反应表现为头痛、颈强、呕吐、感觉过敏、尿频、背与下肢疼痛、发热、脑脊液中蛋白、细胞增加等，甚者出现高热、惊厥、昏迷、呼吸循环衰竭，临床易与原发病的表现相混，必须引起重视，除对症处理外，应停用或减量应用青霉素，加快药物排泄。
近年来，广泛使用的亚胺培南（泰能）所致的中枢毒性报道可见，仍有人忽视。其机制可能与异菸肼、喹诺酮类等相似，因干扰r-GABA与其受体结合而致;剂量大（4g/日）或给药速度过快时更易发生，特别老人、肾功能不全者，在颅内手术史、癫痫史者。轻者表现为肌颤，肢体抽动，甚者呈癫痫样发作。临床上注意与毒血症相鉴别，白天用药时抽动症状出现常提示为药物所引起的不良反应。同类品种中，美罗培南（美平）、帕尼培南（克倍宁）、厄他培南（怡万之）明显为少。
氟喹诺酮类药物静脉给药时偶可发生兴奋、失眠、眼球震颤，甚至惊厥、癫痫，脑膜炎症时易发。
氨基糖苷类的耳毒性已广为认识，但滥用于一般感染很普遍，故不容疏忽，特别对老人、儿童与其他耳毒性药物合用时更应注意。耳蜗毒性以新霉素、卡那霉素为强，表现为耳饱满感、头晕、耳鸣，继以重听，耳聋。必要时作电测定。其实，万古霉素、多粘菌素类、米诺环素、氯霉素也可能引起听力损害。与此同时，第八对颅神经损害表现为前庭功能紊乱却常忽视，以链霉素、庆大霉素为著，其次为妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等，多表现为眩晕、呕吐、眼球震颤、平衡失调、步态不稳等。
乙胺丁醇、氯霉素、异菸肼可引起视神经炎、视神经萎缩易漏诊。伏立康唑也会致视觉异常。
大剂量氨基糖苷类所致的神经肌肉接头阻滞，引起呼吸麻痹现已很少报道，钙剂和新斯的明能改善症状，而多粘菌素所致者，主要依赖人工呼吸抢救。重症肌无力和肌营养不良应用这些药物应特别引起注意。近年来静脉林可霉素类产生的呼吸麻痹陆续发生，与应用广泛有关。
普鲁卡因青霉素肌注时误入血管，其制剂的微粒阻塞肺、脑血管引起气促、幻觉、燥狂等精神症状，其血压大多正常，并非青霉素过敏反应，部分医务人员尚不认识。

三. 肝毒性
抗结核药（异菸肼、利福平等）、红霉素酯化物、四环素类、磺胺药等的肝毒性临床上已予重视，而β－内酰胺类、氟喹诺酮类、林可霉素类、大环内酯类引起的短暂性血清转氨酶增高易误诊。β－内酰胺类、呋喃类所致者多为变态反应，常伴嗜酸粒细胞增高。林可霉素类所致的转氨酶和高胆红素血症多因药物干扰比色测定结果而致。

四． 血液系统毒副作用
氯霉素致再生障碍性贫血已众所周知，其发生与剂量无关，多见于女性儿童，大多有过敏性疾病基础，其病死率高达50%。有资料称，氯霉素的骨髓抑制作用主要因其乙酰化代谢产物所致，因此若需选用，应静脉滴注直接入血到感染部位发挥抗菌作用，而口服给药药物先达肝脏代谢易表达毒性反应。两性霉素B、β－内酰胺类、某些氟喹诺酮类可引起溶血性贫血。许多抗菌药会致白细胞和血小板减少，如氯霉素、磺胺、β－内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、两性霉素B、氟胞嘧啶等。由于骨髓受抑、免疫反应所致，大多可逆。
β－内酰胺类对凝血机制的影响虽已得到重视，但拉氧头孢、头孢哌酮、头孢孟多等分子结构中含四氮唑基团的品种更易引起出血倾向却常易疏忽，包括头孢哌酮－舒巴坦，临床上同时投用vit K反而会隐藏更严重的结果，不应推荐。
替马沙星（temafloxacin）所致的以溶血反应为主，伴有肾功能不全、肝功能不全和凝血功能障碍等严重多系统的毒性反应（替马沙星综合症）多发生于使用过喹诺酮类药物的患者，可能与免疫反应有关。其他品种也偶有报道应予注意。

五. 消化道毒副作用
多数抗菌药口服，或注射给药后胆汁中浓度高者均可引起恶心、呕吐、腹胀、腹泻等消化道反应，其中以四环素类、大环内酯类较突出。
林可霉素类、氨苄西林、四环素等引起的伪膜性肠炎在临床大多无条件获得培养艰难梭菌的病原学依据，但大便镜检有时却可见致病菌，即使见大量的革兰阳性球菌，菌群失调的表现也可提示为伪膜性肠炎可能。


六. 其他
头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢替安等引起的戒酒硫样反应是因药物抑制乙醛脱氢酶，使乙醇的中间代谢物乙醛不能氧化而蓄积，产生头痛、面红、恶心、呕吐、呼吸困难、低血压等醉酒样反应。许多医务人员并不了解，病人用药后应禁止饮酒。
臀部肌注青霉素致小儿类脊髓灰质炎样反应，可能与损伤坐骨神经有关。
两性霉素B静滴过快可引起心肌损害、心室颤动、心跳骤停。万古霉素也会引起类似反应。大剂量静滴青霉素可引起冠脉水肿、缺血、EKG变化。加替沙星、司氟沙星、格帕沙星可致QT间期延长，与胺碘酮等使QT间期延长的药物合用更易发生。
氯霉素、四环素等治疗钩体病、布鲁菌病、伤寒等可使内毒素大量释放致“治疗休克”。青霉素治疗梅毒、回归热可使病状加重，即“赫氏反应”。治疗梅毒时病灶消失过快，组织修复却过迟，有碍器官功能，出现“治疗矛盾”。
氯霉素引起婴幼儿“灰婴综合征”、四环素类致黄牙、影响幼儿骨骼生长、四环素致婴幼儿颅压增高均已少见。
近年报道加替沙星引起血糖波动，在某些地区已发生警报。
国内临床对药物物不良反应的监测存在不少问题，应逐渐变被动发现到主动发现，及时处理。

七. 正确选择新药的理念  国内医药卫生领域与国外接轨迅速，许多新药新技术很快进入国内，这给病人带来了福音。但是，应作科学地分析：①我们对新药的了解不全面、不深入，在扩大使用常会发现出乎意料的毒副作用，因此对于常见的疾病首先考虑选择老药，成熟的药，即多年使用证实有效而安全的品种。②国内临床试用的代价明显低于国外，因郑重考虑新药在国内的试用利弊。③同时应考虑选用新药增加了病家和政府的经济负担。

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