干扰素临床应用中的不良反应及处理

干扰素临床应用中的不良反应及处理(转自中国医学论坛报)
感谢作者:  第二军医大学附属长海医院感染病科     万谟彬

     目前应用于临床的干扰素主要为普通干扰素和聚乙二醇干扰素,这也是目前治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎的主要药物,疗效肯定,临床治疗经验较丰富。但干扰素临床应用中的不良反应或实验室检查指标异常较为常见,发生率较高,是临床医生和患者都非常关注的问题,甚至是影响到患者是否愿意接受治疗、能否坚持治疗的重要问题。
     应用干扰素可能出现的不良反应主要包括流感样症状和一过性骨髓抑制,其他不良反应,如精神异常、产生自身免疫抗体等亦有报告。关于干扰素的不良反应及处理,我国《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》(以下简称《指南》)中有明确阐述,《指南》中还明确了干扰素应用的禁忌证,这对于临床工作有重要的指导和参考作用。我国临床医生在干扰素治疗慢性肝炎的过程中,也积累了丰富经验,应结合《指南》中所明确的处理意见和禁忌证,合理应用干扰素,并正确处理不良反应。   

干扰素应用中的不良反应及处理
     流感样症状等全身不良反应 Marcellin等的一项国际多中心随机双盲对照试验的研究结果显示,聚乙二醇干扰素单药治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的不良反应及发生率分别为发热59%、乏力42%、肌肉酸痛27%、头痛24%、食欲减退18%、关节痛15%、脱发14%、腹泻11%、头晕8%、失眠8%、恶心8%、情绪激动7%、喉痛6%、寒战6%、注射部位反应6%、咳嗽6%、上呼吸道感染5%、瘙痒5%、上腹部痛5%、背痛2%。
     一般认为,这种全身不良反应是正常的药物反应,也可能与患者出现治疗应答有关。对于全身不良反应,医生和患者的认知程度较高。全身不良反应主要出现在治疗初期,持续时间相对较短,《指南》建议可给予患者对症治疗措施以减轻症状,且随治疗时间延长逐渐减轻或消失,因此较少患者为此中断治疗。
     实验室检查指标异常 治疗过程中常见的实验室检查指标异常主要包括中性粒细胞绝对计数下降和血小板减少,以及血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。不良反应或实验室指标异常的严重程度因人而异,一般并不严重,患者基本都能坚持治疗。
     研究表明,由于安全性原因中断治疗者占7%,由于1项或1项以上实验室检查指标异常需要调整剂量继续治疗者占37%,其中血小板减少者占19%、中性粒细胞减少者占17%、ALT升高者占7%。调整剂量后,多数患者能继续坚持治疗。关于干扰素治疗慢性肝炎的不良反应或实验室检查指标异常的其他研究较多,但多与本项研究结果相似。
     一些研究提示,干扰素治疗中出现外周血细胞或血小板计数减少的患者不一定都存在骨髓抑制,一些患者可能存在骨髓增生活跃。还有研究报告,干扰素治疗后的外周血中性粒细胞减少者并没有继发性感染增加的风险。
     在Marcellin等的研究中,上呼吸道感染发生率为5%,另一项国际多中心随机双盲对照研究显示,聚乙二醇干扰素单药治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,上呼吸道感染发生率为8%。这两项研究都提示,上呼吸道感染发生率明显低于中性粒细胞减少的发生率,且较拉米夫定治疗的对照组(2%和7%)无明显增高。
     在治疗过程中出现的外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少最令人关注,常是不能坚持治疗的主要原因。多数学者仍认为,这种现象主要由于干扰素一过性抑制骨髓引起,随着治疗的继续或对治疗方案的适当调整可逐渐好转,治疗结束后亦可恢复正常。我国《指南》对临床应用干扰素治疗肝炎时发生的不良反应,明确给出处理原则(见表1)。
     最近发表的《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》亦明确指出,在干扰素治疗过程中,要关注中性粒细胞或血小板减少的速度和幅度,对于下降速度较快的患者应当更加密切监测,及时处理。对于血小板减少患者,还要关注是否伴有出血倾向,对下降速度快,伴有凝血功能障碍的患者应当高度重视。
     在干扰素治疗期间,患者可能出现ALT升高,升高的程度因人而异,一般不伴有胆红素升高。这种ALT升高的现象一般认为与干扰素激发的免疫反应有关,常常提示可能发生免疫应答。但ALT明显升高者也提示肝脏炎症程度较严重,甚至与出现肝脏失代偿有关。因此根据ALT升高程度进行适当对症处理是很有必要的。
     一般来说,ALT在5倍正常值上限之内,可以不作处理;如在5~10倍正常值上限之间,可以应用护肝或降酶药物处理;如在10倍正常值上限以上,应加用甘草酸制剂治疗,以抑制较强烈的免疫反应,如控制效果不明显,甚至继续升高或伴有胆红素升高应密切观察,必要时可收住院治疗或暂停干扰素治疗。一旦病情稳定,再根据具体情况决定是否继续干扰素治疗。
     其他不良反应 在2项国际多中心试验中,聚乙二醇干扰素单药治疗患者的抑郁症发生率分别为3%和5%,出现严重甲状腺功能紊乱者2例(1%)。对于出现严重精神异常的患者应停药观察,并请精神科医生共同诊治。
     出现甲状腺功能变化的原因主要与干扰素诱生甲状腺抗体相关,可表现为甲状腺功能亢进或低下。《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》中指出,对于治疗过程中发生甲状腺功能相关的指标(如TT3、TT4、TSH)升高或下降时,应与相关专科医生会诊,必要时可根据患者具体情况暂停干扰素治疗。
     干扰素治疗过程中应检测自身免疫抗体,对于产生自身免疫抗体的患者应密切监测,必要时应停药观察。糖尿病并不是干扰素治疗的禁忌症,但干扰素治疗患者可能出现血糖升高的现象,因此干扰素治疗患者应加强血糖监测,必要时进行对症处理。
  
干扰素治疗的禁忌证
     关于干扰素治疗的禁忌证,我国《指南》有明确阐述(见表2),临床医生应参照执行。
     另外,值得提出的是,育龄女性患者在干扰素治疗过程中应严格采取避孕措施,妊娠期间禁用干扰素。对于意外发生、又不愿终止妊娠的患者,妊娠期间不应继续使用干扰素,以免影响胎儿发育。对于干扰素治疗后已经出现病毒学应答的患者,为避免停用干扰素后出现的病毒反跳和病情复发,可改用拉米夫定继续抗病毒治疗。
     根据笔者多年对干扰素的临床应用经验,在处理干扰素的不良反应时应当做到“三要一不要”:
    治疗之前要与患者多沟通,把干扰素的不良反应告诉患者,让患者有充分的思想准备。实践证明,患者的思想准备越充分,对不良反应的耐受性越高。
    治疗过程中对患者要多观察,特别在治疗初期应密切观察患者出现的不良反应或实验室指标异常及程度,以便及时处理。
    对于不良反应或实验室检查指标异常严重者要及时处理,及时调整治疗方案,包括治疗剂量的调整或用药间隔时间的调整。
对使用干扰素的患者尽量不要轻易中断治疗,以免影响整体疗效。
    表1 干扰素一过性抑制骨髓的处理
    慢性乙型肝炎                                  丙型肝炎
    中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L,       中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L,
     血小板<50×109/L,应降低IFN α剂量;   血小板<50×109/L,应降低IFN α剂量;
    1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。
    如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L,    如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L,
     血小板 < 30×109/L,则应停药。         血小板 < 30×109/L,则应停药。

    对中性粒细胞明显减少者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗
   
    表2 干扰素治疗的禁忌证
    绝对禁忌证                       相对禁忌证
    妊娠                                 甲状腺疾病
    精神病史(如严重抑郁症)            视网膜病
    未能控制的癫痫                     银屑病
    未戒断的酗酒/吸毒               既往抑郁症史
    未经控制的自身免疫性疾病         未控制的糖尿病
    失代偿期肝硬化                未控制的高血压
    有症状的心脏病               总胆红素>51μmol/L, 特别以间接胆红素为主者*
治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L   
治疗前血小板<50×109/L
    器官移植者急性期(肝移植除外)**

    *仅《慢性乙型肝炎防治指南》中提到
    **仅《丙型肝炎防治指南》中提到