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糖尿病合并感染特点及抗感染药物应用
解放军药学学报 1999年第5期第15卷 综述
作者：马红莲 王睿
单位：马红莲（中国人民解放军总医院临床药理药学研究室 北京 100853）
关键词： 糖尿病；感染；抗菌药物
摘 要 感染是糖尿病的严重并发症之一，糖尿病合并感染时抗菌药物的使用有其特殊性。本文结合近年国内外文献，扼要阐述了糖尿病合并感染特点及抗感染药物的合理应用。着重从糖尿病合并感染的易感因素，糖尿病患者常见感染及其治疗原则等几个方面进行说明，并强调了中药对糖尿病的免疫调节作用。
中图分类号 R587.1
糖尿病是最常见的代谢紊乱疾病之一，我国糖尿病患病率为1‰，在40岁以上人群中达40‰［1］。感染是糖尿病的严重并发症，已被公认是造成糖尿病人群发病率和死亡率明显上升的原因之一。感染部位以呼吸道感染发生率最高，其次为泌尿系感染、皮肤感染、胃肠道感染、真菌感染，败血症亦不少见［2］。因糖尿病患者的机体防御功能较正常人有所减弱，故糖尿病患者对感染的易感性较同年龄性别的非糖尿病患者为高，感染程度比较严重；感染又可导致病人糖尿病病情加重，处理时比较棘手。糖尿病合并感染使隐性患者症状外显，严重的可出现酮症酸中毒、高渗性昏迷等危象。因此，糖尿病合并感染时合理使用抗感染药物就显得至关重要。
1 糖尿病合并感染的易感因素
目前对糖尿病合并感染的机制尚无定论，一般认为与以下因素有关：
1.1 高血糖状态 高血糖使血浆渗透压升高，抑制白细胞的吞噬能力，导致机体抵抗力下降，感染不易控制。高血糖的改善可使吞噬细胞机能得到一定程度的恢复。其机理是这种细胞中含有大量的糖原，通过糖酵解产生大量的超氧离子及过氧化氢，作为细胞的代谢能源，使它们有足够能量来吞噬、杀死细菌及病毒，细胞内线粒体的氧化也依靠糖酵解来完成。所以胰岛素水平过低，血糖未得到有效控制，可致吞噬细胞中的糖原合成与酵解能力降低，以致超氧离子产生减少，吞噬细胞出现功能障碍。可见，糖尿病患者在高血糖的状态下细胞免疫功能低下，是易发生感染的重要因素［2］。
1.2 机体防御机能减弱 糖尿病患者尤其是伴糖尿病酮症酸中毒时，体内代谢紊乱严重，机体对入侵微生物多种防御功能缺陷，包括中和化学毒素，吞噬功能，细胞内杀菌作用，血清调理素和细胞免疫功能，从而使患者极易感染，且感染严重。
1.3 糖尿病的血管神经并发症 糖尿病患者易发生血管病变，引起血流障碍，抗体分布减少，亦易发生感染。
1.4 年龄 糖尿病患者医院感染与年龄呈正相关，年龄在60岁以上感染明显增加，这与免疫功能明显下降有关。
1.5 手术 手术是糖尿病患者易合并感染的危险因素之一。文献［3］报道，约有半数糖尿病病人一生至少有一次机会需外科手术治疗。糖尿病可产生或加重外科疾病，外科疾病又可使糖尿病加重，这主要与手术时病人处于应激状态、肾上腺皮质激素分泌增多有关。
2 糖尿病患者常见感染及其治疗
2.1 呼吸系统感染 糖尿病病人最常见、最易合并呼吸系统感染。这是由于糖尿病病人全身免疫功能低下导致肺局部防御功能下降，肺吞噬细胞对侵入肺内的微生物吞杀作用减弱。微循环障碍使肺泡毛细血管床流量减少，导致肺表面活性物质的异常。免疫功能低下使细菌大量附着于支气管肺泡壁并繁殖，而引起重度感染［4］。临床上可表现为肺炎、肺结核等疾病。其致病菌主要为肺炎球菌，链球菌，肺炎克雷伯杆菌，此外，金黄色葡萄球菌、真菌(如念珠菌属，毛霉菌，曲霉菌等)感染也很常见，尤其是毛霉菌，曲霉菌引起的肺部感染病情凶险，很难控制，常常致死。
老年糖尿病患者合并肺炎病情严重，中毒性休克发生率高，死亡率亦高，故临床发现糖尿病患者伴有发热、咳嗽、咯黄痰等症状，应考虑是否合并肺炎。对有呼吸道感染症状的糖尿病患者，应及时进行胸部X线检查，同时作痰培养，及早发现有无合并肺炎，并立即给予有效的抗菌治疗。在治疗时，可侧重对革兰阴性杆菌有效的药物，如哌拉西林、羧苄西林、阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸，第三代头孢菌素(头孢三嗪、头孢哌酮、头孢噻肟等)、丁胺卡那霉素、奈替米星等氨基甙类抗生素，新的氟喹诺酮类抗菌药物如司帕沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、格帕沙星等。对耐药革兰阳性球菌感染可选用耐酶青霉素类，第一代头孢菌素等。对于真菌感染可考虑选用二性霉素B和5-氟脲嘧啶，氟康唑等［5］。
糖尿病患者发生肺结核的机会比非糖尿病患者高2～4倍，控制不良的糖尿病患者尤易发生活动性肺结核，其发生率约为普通糖尿病患者的3倍。糖尿病合并肺结核易有大片干酪样组织坏死，且极易播散和形成空洞。当糖尿病患者病情恶化时，应考虑合并结核的可能性，及时进行正规抗结核治疗。治疗时一般联合使用异烟肼、链霉素和利福平。剂量为链霉素0.75～1.0g，im,qd；异烟肼300mg，qd顿服；利福平450～600mg，qd顿服。一般抗痨治疗应至少维持18个月［6］。
2.2 泌尿系统感染 泌尿系感染在糖尿病合并各种感染中占第2位。糖尿病患者合并泌尿系感染的发生与年龄、性别及病程有一定关系。文献［7］报道，糖尿病患者泌尿系统感染女性明显高于男性，年龄增大，泌尿系感染的发生率亦高，＞60岁发病率明显高于60岁；非胰岛素依赖性糖尿病患者合并泌尿系感染的发生率高于胰岛素依赖性糖尿病患者；随病程延长，＞10年病程的患者尿培养细菌阳性率均明显高于≤10年者；合并糖尿病肾病、神经病变、视网膜病变者其尿培养阳性率高于无并发症者。已有研究表明，患糖尿病10年后约有半数患者发生不同程度的糖尿病性神经病变、视网膜病变；而糖尿病肾病多发生在糖尿病发病10年～15年以后，且糖尿病肾病往往伴有视网膜病变［7］。糖尿病性神经病变可累及周围神经和植物神经，合并神经病变的糖尿病患者大多有神经性膀胱炎，膀胱过度充盈，排尿障碍，残余尿量增多，出现尿潴留、尿失禁，加之尿糖升高，便于细菌生长繁殖，且易发生逆行感染，影响肾功能［7］。糖尿病合并泌尿系感染可表现为肾盂肾炎、膀胱炎等症状，革兰阴性菌为其常见致病菌，如大肠杆菌、产气杆菌、奇异变形杆菌、假单胞菌等。其次可见粪肠球菌等，而金葡菌则少见。临床上糖尿病患者的尿路感染经治疗3～4d发热不退，应警惕有无严重合并症，如气肿性肾盂肾炎，肾乳头坏死或肾周围脓肿发生。长期应用抗菌药物，易继发真菌感染。抗菌药物在治疗急性尿路感染时有较好疗效。临床上对于有合并症的复杂性尿路感染多选用青霉素类、头孢菌素类、磷霉素等对假单胞菌和肠杆菌科有良效的杀菌剂。氟喹诺酮类药物对单纯性尿路感染疗效显著。
糖尿病合并前列腺炎在临床上较多见，尤其老年人。但症状往往不典型，易被人所忽视。急性前列腺炎发病突然，糖尿病患者伴有发热，乏力，尿频，尿急，排尿困难等症状应及时考虑是否合并前列腺炎。主要致病菌为大肠杆菌，葡萄球菌等，在治疗上则给予氟喹诺酮类药物，病情较重者宜采用庆大霉素或氨苄青霉素联合治疗。
2.3 皮肤感染 糖尿病合并皮肤感染以反复发生的顽固多发疖、痈多见。因为金黄色葡萄球菌是主要致病菌，治疗上多选择耐青霉素酶的青霉素类，如苯唑西林、双氯西林等。糖尿病足是糖尿病慢性并发症中治疗难度大、致残率高、对患者肢体功能及生命预后有显著影响的一种并发症［8］。早期出现米粒大小的水疱，干燥后形成针头大小的环状鳞屑，日久不愈，冬季干燥时发生皲裂，有不同程度的痒感。糖尿病足坏疽常常并发细菌感染，而且糖尿病患者的机体抵抗力下降，感染不易控制，细菌感染又进一步加快糖尿病足坏疽的发展，形成互为因果的恶性循环。因糖尿病足部感染常由多种微生物引起，治疗上可用β-内酰胺类药物和β-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类［9］。在使用抗菌药物时应注意控制血糖，改善血液循环，全身支持疗法及患足局部处理的综合治疗，以利患者早日康复。
2.4 外科手术感染 糖尿病病人由于免疫功能减退和代谢紊乱等多种因素，其患外科病的比率比正常人要多，约1/3的病人是在外科手术时才被发现。糖尿病病人术后伤口感染率高于无糖尿病者，若合并肥胖者则更甚。由于高血糖有利于细菌生长，病人的吞噬机能低下，抵抗力降低，故手术前可作预防性抗生素治疗。若为胆道感染，脓肿或结肠手术等，一般多联合用药，如哌拉西林加喹诺酮类，可选用对肝肾毒性小且有协同作用者；若感染灶或病原菌已明确，用药方案应调整，但仍需广谱抗生素。气肿性胆囊炎是急性胆囊炎高度毒性的形式，患者曾有胆囊炎发作史。其特征是在胆囊炎或胆囊周围有气体生成［10］。梭状芽胞菌、大肠杆菌为其主要致病菌。治疗上应针对梭状芽胞体和厌氧革兰阴性杆菌选择抗生素，对多数病人推荐青霉素类如氨苄青霉素、氯林可霉素和一种氨基糖甙类的联合方案。第三代头孢菌素对革兰阴性菌有强大抗菌活性，特别是头孢曲松、头孢哌酮治疗胆道感染效果较好。应该指出，糖尿病合并气肿性胆囊炎的病死率极高，腹部X线有助于早期诊断，胆汁涂片找到革兰阴性杆菌应考虑为梭状芽胞杆菌，应采用大剂量青霉素类或万古霉素治疗。泌尿系或结、直肠疾病应以甲硝唑治疗。若经积极治疗5d以上仍未见效，应考虑是否真菌感染，同时给予氟康唑或二性霉素B。局部清创时应用头孢菌素来代替氨基糖甙类(如庆大霉素，卡那霉素等)。值得提出的是，糖尿病病人的外科感染首先要控制血糖，血糖应维持在7.2～8.9mmol·L-1(130～160mg·dl-1)［1］。
2.5 败血症 革兰阴性菌败血症在糖尿病患者中较多见，常由泌尿系感染、皮肤及软组织感染或静脉插管等引起。常伴有休克，糖尿病酮症酸中毒，高渗性非酮症性糖尿病昏迷等严重并发症，死亡率极高。病原菌以大肠杆菌，产气肠杆菌，绿脓杆菌为多见。治疗大肠杆菌败血症宜按药敏选用氨基糖甙类(丁胺卡那霉素，妥布霉素，庆大霉素)，头孢菌素类(头孢唑林，头孢氨噻肟)广谱青霉素类等。绿脓杆菌败血症宜首选哌拉西林或较大剂量的羧苄西林，亦可用头孢哌酮。变形杆菌败血症以庆大霉素，卡那霉素，丁胺卡那霉素为首选，并与羧苄西林、哌拉西林等联用。抗生素一般两种联合应用，不宜同时使用多种抗生素，以防菌群失调，引起二重感染。抗生素剂量要足量，疗程要足够，可采用静脉给药。用药期间应注意病人的肝肾功能，肾功能损害者应减量［11］。
2.6 某些特殊感染 (1)毛霉菌病 又称鼻脑毛霉菌病，常见于控制不良的糖尿病伴糖尿病酮症酸中毒或接受肾上腺糖皮质激素治疗的糖尿病患者。多先由鼻及副鼻窦部开始，继而由鼻腔扩展至颅内血管及神经而造成死亡，死亡率达50%［12］。治疗上多选用二性霉素B等抗真菌药物治疗。(2)恶性外耳道炎 为糖尿病患者所特有，多由假单胞菌引起。病变由外耳道软组织向颅内扩展，引起颅神经麻痹，颅底骨髓炎，甚至发生广泛坏死和脑膜炎等并发症，病死率在50%以上［13］。庆大霉素，羧苄西林，头孢哌酮，头孢他啶等对本症有良好疗效。(3)骨髓炎 多继发于糖尿病并发症，尤其是周围神经病变。感染由软组织感染蔓延所致，抗菌治疗应在感染骨培养后进行。感染骨可经皮或手术时获得。抗生素应胃肠外给药，持续至少6周。有时需外科清创或切除感染骨，如果治疗恰当，多数骨髓炎病例愈后良好［14］。
3 糖尿病合并感染治疗原则
3.1 抗菌药物治疗原则 抗菌药物合理应用应注意以下几点：(1)抗生素的应用要以药敏为指导，应选用敏感的杀菌剂； (2)足量药物足够疗程，彻底控制感染；(3)对于重症患者应给予静脉给药； (4)由于糖尿病患者的微血管病变，易导致肾脏损害，故应避免应用有明显肾毒性的药物。
3.2 中药对糖尿病的免疫调节作用 许多中药均有调节体液免疫的功能。临床上应用降糖丸(女贞子、牡丹皮、黄芪、地黄等药组成)治疗164例糖尿病患者，总有效率63.4%，对患者的多饮、多食、多尿均有改善，并且对不同程度的糖尿病患者也有一定的疗效。解放军第197医院和中国科学院动物研究所通过实验研究证实苦瓜有较好的降血糖作用。而人参、黄芪、山药、黄精、灵芝、淫羊藿、菟丝子、刺五加、枸杞子、五味子、白术、当归、大蒜、党参、何首乌等均有增强细胞免疫功能的作用而达到降糖的效果。玉泉丸、消渴平片具有益气养阴、生津止渴、清热除烦、养血和中之功效［15］。有人采用针灸治疗非胰岛素依赖性糖尿病34例，结果治疗后有效12例，70%以上的病人“三多一少”症状得到明显改善，血糖、尿糖明显下降。环核苷酸治疗后，cAMP显著下降，cGMP明显升高。说明针灸治疗糖尿病与改善机体环核苷酸的变化，与调节机体免疫状态有关。
3.3 积极控制糖尿病 (1)积极治疗糖尿病，纠正糖代谢紊乱，增加机体抵抗力，及早发现和治疗局部损伤及感染病灶，避免继发感染。(2)严格控制血糖，将血糖控制在13.9mmol·L-1(250mg·100ml-1)以下可减少感染的发生率，对已发生感染者，应控制血糖，纠正酸中毒以利于抗感染治疗。
综上所述，糖尿病合并感染病情严重，死亡率高，治疗棘手，必须提高对糖尿病易感因素的认识，努力掌握抗菌药物合理使用原则。因此，选择合理的抗感染药物是治疗糖尿病合并感染的关键。同时，纠正糖代谢紊乱，提高机体免疫功能。而中医药对改善机体免疫功能方面有许多独到之处，因此可采取中西医结合治疗的方法，使糖尿病合并感染的死亡率控制在最低范围内。 |
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