案例1 从一例重症肺炎患者探讨糖皮质激素的应用
一、案例背景知识简介
社区获得性肺炎（CAP）是临床最常见的感染性疾病之一，抗感染治疗无疑是重要的治疗手段之一，在CAP的死亡原因分析中，虽然细菌耐药被认为是影响治疗结果和预后的重要因素，然而部分CAP死亡病例中致病原对多数抗菌药物仍敏感。因此，CAP患者恰当和足够的抗生素治疗固然十分重要，但对于重症的CAP患者，尚不足以完全有效改善预后。目前，糖皮质激素在严重感染治疗中的应用十分广泛，有文献报道[1]，糖皮质激素的早期应用可影响重症肺炎的发生、发展，提高治愈率，降低死亡率。本案例拟通过一例重症肺炎患者，探讨糖皮质激素在严重肺部感染辅助治疗中的应用指征、剂量、疗程等相关问题。
二、病例内容简介
患者，男性，32岁，主因发热，咳嗽、咳痰4天入院。 2010年6月3日无诱因出现发热，体温39℃，发热前有畏寒、寒战，伴有咽部不适，无咳嗽、咳痰，当地医院给予口服头孢菌素和退烧药物，体温无下降。6月6日出现咳嗽，咳少量血丝痰，体温最高达42℃，当地医院肺部CT提示左下肺肺炎，给予头孢吡肟、左氧氟沙星、阿奇霉素联用3天后，体温稍有下降，但仍波动在38~38.9℃之间，同时出现咳嗽加重，咳黄脓痰，咳嗽剧烈时伴有胸痛及活动后气短。复查胸部CT提示左肺阴影扩大，右肺出现新的病灶，予以莫西沙星，奈替米星静滴一天后症状无缓解。6月9日在我院门诊就诊，血气分析提示I型呼吸衰竭，给予亚胺培南/西司他丁联合莫西沙星静点，仍有发热、喘憋，为进一步诊治于6月10日入院。
患者有吸烟史10年，平均每天20支。既往史、家族史无特殊；否认药物食物过敏史。
入院查体：体温38.8℃，呼吸18次/分，脉搏80次/分，血压115/70mmHg，双肺呼吸音清晰，左下肺可闻及湿啰音。血常规：白细胞 3.76×109/L，中性粒细胞 0.875，降钙素原2.21ng/ml，C-反应蛋白6.71mg/dl。血气分析（吸氧状态，氧流量2L/min）：pH 7.41，PaO2 72.1mmHg，PaCO2 36.4mmHg，胸部CT（2010年6月9日）：左下肺可见高密度实影，较6月6日明显增大，右中上肺可见斑片影。
入院诊断： = 1 \* GB3 ①重症肺炎； = 2 \* GB3 ② I型呼吸衰竭。
三、主要治疗经过及典型事件
该患者入院前一周发热，伴有咳嗽、咳痰等呼吸道症状，并逐渐出现咳脓痰，伴有胸痛，胸部CT提示左下肺高密度影，右中上肺可见斑片状影，既往史无特殊，可除外其他肺部疾病，按照中华医学会CAP诊治指南（2006版），该患者符合社区获得性肺炎的诊断标准。此外患者在门诊诊断为I型呼吸衰竭，血气分析提示PaO2低于60mmHg，PaO2/FiO2=248小于300，胸部CT显示双侧肺受累，入院48小时内病变扩大大于50%，符合重症肺炎的诊断标准。
入院后治疗上给予抗感染、痰液引流、营养支持等综合治疗。抗感染方面：2010年6月10日给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液、注射用亚胺培南/西司他丁、盐酸万古霉素注射液、磷酸奥司他韦胶囊等多药联合治疗，使用该组抗感染治疗三天后，体温依然持续在38.8℃左右，且CRP逐渐升高。6月12日调整抗感染治疗方案为利奈唑胺注射液、复方新诺明片、注射用醋酸卡泊芬净、美罗培南注射液、更昔洛韦注射等药物。当日，患者出现呼吸困难加重，给予无创呼吸机辅助呼吸，治疗上给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，首剂120mg，后80mg，2次/日治疗，糖皮质激素治疗24小时后，患者体温、CRP逐渐呈下降趋势，治疗3天后体温36.8℃，白细胞 9.11×109/L，中性粒细胞 0.918，CRP 7.42mg/dl，较6月12日（体温38.8℃，白细胞 13.9×109/L，中性粒细胞 0.830，CRP 20.7mg/dl）症状、指标明显缓解。6月17日患者症状好转，停用无创呼吸机，改用鼻导管吸氧，并将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠逐渐减量，7月4日停用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠。7月10日患者咳嗽、咳痰症状消失，体温36.6℃，白细胞 3.72×109/L，中性粒细胞 0.565，CRP 0.2mg/dl，复查胸部CT：双肺炎性改变，较6月26日胸部CT有所吸收，给予头孢曲松钠、注射用替考拉宁降阶梯治疗。此外该患者在抗感染治疗的同时，积极给予棕铵合剂、盐酸氨溴索注射液祛痰治疗以及肠外营养等支持治疗。7月15日，患者病情稳定，出院。
四、讨论：
（一） 重症肺炎患者的过度炎症反应和糖皮质激素的抗炎作用
该患者入院时病情危重且进展迅速，6月3日出现发热，3天后胸部CT提示左下肺肺炎，6月9日胸部CT显示病变扩大大于50%，同时出现呼吸衰竭。文献表明[2]，肺炎患者的死亡原因除机体反应性低下，如老龄及伴有酗酒、糖尿病、心力衰竭和肝硬化等基础疾病者外，还有一大类即为对于感染的过度免疫炎症反应，包括发生脓毒血症休克、急性呼吸窘迫综合症、多器官衰竭等，CAP的死亡特别是住院早期死亡患者大多属于对于感染过度免疫炎症反应。
糖皮质激素抗炎和免疫抑制可起到反式阻抑作用[3]，能限制早期炎症细胞的普遍激活，阻断炎症的“瀑布样”链锁反应，有效减少了自身组织在机体扩大的应激反应中所受炎症介质“双刃剑”的损伤，使机体对应激耐受性增强，为炎症和感染的最终控制提供了时机。因此重症肺部感染时，糖皮质激素可减轻肺的渗出、损伤，改善氧合功能，防止或减轻后期的肺纤维化，从而减少重症肺炎并发症，提高治愈率，降低死亡率[1]。
（二）糖皮质激素使用指征
细菌性社区获得性肺炎治疗中，糖皮质激素的应用目前尚缺少大宗病例的循证医学证据支持，欧美肺炎指南不主张应用糖皮质激素，但在日本肺炎指南推荐选择性病例使用糖皮质激素，其指征是肺炎并发呼吸或循环衰竭、PaO2≤60mmHg和病毒性肺炎[4]。本例患者为一例重症肺炎，并发I型呼吸衰竭，PaO2≤60mmHg，按照此标准，符合糖皮质激素的使用指征。
对于病毒性肺炎，由于现在尚无有效药物对抗病毒感染，因此在病毒感染性疾病中，应非常谨慎地使用糖皮质激素类药物。该类药物的使用既可以得到显著疗效，但也可以使病情恶化、感染扩散。文献显示[2.5]，在Hantavirus、人流感病毒和带状疱疹病毒所致的急性呼吸窘迫综合症（ARDS），糖皮质激素是有益的；呼吸道合胞病毒性肺炎应用糖皮质激素被广泛接受，主要因为免疫病理反应在发病机制中占有十分重要的地位。
对于糖皮质激素治疗获益证据最充分的是肺孢子菌肺炎，资料显示[6]，6个随机对照试验（RCT）的数据分析表明，与对照组比较，糖皮质激素治疗组1月末病死率、3月末病死率均有显著性差异；其机制是糖皮质激素抑制炎症，减轻肺损伤。使用指征是呼吸空气时PaO2＜70mmHg，或肺泡-动脉氧压差＞35mmHg。
此外，慢性阻塞性肺疾病急性加重可采用口服或者静脉应用糖皮质激素作为附加治疗，以变态反应为发病机制的过敏性支气管肺曲霉病，最基本的治疗也是应用糖皮质激素。
（三）糖皮质激素使用剂量、疗程
近年来，重症肺炎中糖皮质激素辅助治疗的剂量和疗程，尚无循证医学肯定的结论，但应视不同情况和不同目标而定，遵循个体化原则，用尽可能小的剂量达到控制病情的目的。Agusti等学者的实验[7]研究表明短期应用糖皮质激素，不仅抑制炎症反应，而且可降低患者的死亡率，预后较好。另有资料显示[8-9]，甲泼尼龙80~160mg/d的剂量可使大部分患者（大约85％）病情得到缓解。一般推荐剂量，甲泼尼龙80~320mg/d静脉注射，分8~12h 1次，连续应用3~5d后逐渐减量；对于极重型（ARDS者）患者，可以考虑加大剂量至320~640mg/d，连续冲击3~5天，不宜持续应用。传染性非典型肺炎中，激素应用的总疗程3~4周，大多数专家倾向疗程为21天。
通常，当病情缓解或胸片有吸收后可逐渐减量，一般首次减量可只减原有剂量的1/4，减量后未引起体温复升则可以继续3~5天减半量1次[9]；遵循初慢、后快、再慢（当激素减至甲基强的松龙或强的松10~20mg后）的原则。一般在泼尼松龙剂量达40mg时，可以改为口服制剂强的松或强的松龙。
该患者使用的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠首剂120mg，后80mg，2次/日，激素使用当天，体温呈下降趋势，连续使用3天后，症状明显好转，体温降至正常，炎症指标明显改善，剂量减至40mg，1次/8h，后每隔3~5天减总量的1/3，减量为24mg/d时，改为口服甲泼尼龙片，使用4天后停用，激素使用天数为21天。
五、小结
本例重症肺炎患者入院时病情发展迅速，住院期间，积极给予抗感染、无创呼吸机辅助呼吸、营养支持等综合治疗。在疾病发展早期，准确把握时机，及时给予了糖皮质激素治疗，最终患者好转出院。临床药师在本例重症肺炎患者的治疗过程中，查阅大量文献，探讨了糖皮质激素在重症肺炎中的应用指征、剂量、疗程等问题。通过本病例的学习和探讨，使临床药师能深入了解和评价重症肺炎患者糖皮质激素的给药方案，并结合糖皮质激素的作用特点，给临床和患者提供更好的药学监护服务。
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