头孢曲松钠为何不能与含钙注射液合用

头孢曲松钠为何不能与含钙注射液合用
作者:北京海军总医院 孙忠实

    1.通知中的“含钙溶液”专指“含钙注射液”
    应当明确,SFDA通知中所述及的头孢曲松钠配伍禁忌中的“含钙溶液”用词欠科学。实际上该处的“含钙溶液”专指含钙注射液,而并非一般含钙口服溶液。这导致许多媒体与公众误认为口服补充钙剂时不能使用头孢曲松钠。
    在我国,常见的含钙注射液包括氯化钙注射液、葡萄糖酸钙注射液、复方氯化钠注射液(林格注射液)、乳酸钠林格注射液(哈特曼注射液)、复方乳酸钠葡萄糖注射液等。
    特别要说明的是,头孢曲松钠为粉针剂,必须先用注射液(包括灭菌注射用水)将其溶解,抽出后再与无钙注射液混匀静滴。头孢曲松钠不能与钙剂并用指不能直接与这些含钙注射液混合使用,否则会发生配伍禁忌。
    2.为什么头孢曲松钠不能与含钙注射液混合使用?
    头孢曲松钠不能与含钙注射液混合后静脉注射或静脉滴注。这是因为头孢曲松钠为阴离子,极易与阳离子钙形成不溶性沉淀,属化学配伍禁忌。而含有“沉淀或微粒”的药液绝对不能静脉注射或静脉滴注,中国药典对此有极为严格的要求。因微粒可阻塞毛细血管,还可在组织中沉积并形成肉芽肿,如发生在心、脑、肾、肺等重要器官,则可导致患者死亡。
    头孢曲松钠主要由肾脏排泄(占给药剂量的33%~67%,平均40%),其余部分经胆道系统排泄。故头孢曲松钠在胆汁与肾脏中浓度很高,如与钙离子结合后,可形成不溶性头孢曲松钙沉淀,并很快在胆管或胆囊及肾收集系统形成结石(或泥沙)。
   
    3.头孢曲松钠可诱发胆道结石和泌尿系统结石
    头孢曲松钠诱发胆结石
    1988年,Schaad等首次报告注射头孢曲松钠诱发可逆性胆结石,并将其称之为假结石症(pseudolithiasis)。
    2004年,Bor等的前瞻性研究显示,在年龄为1个月~17岁的38例患儿中,头孢曲松钠治疗10天后的超声检查显示,11例(28.9%)发生胆石病,3例(3.9%)发生胆囊泥沙,这些患儿有恶心、呕吐和腹痛等症状,个别病例延迟至用药后60天结石方消失。研究者认为头孢曲松钠导致胆石病并非少见。
    同年,Acun等也进行了一项前瞻性研究,该研究纳入接受头孢曲松钠的35例患儿,剂量为100 mg/(kg·d),滴速为20~30滴/分,疗程5~14天。在第4~9天,超声检查显示5例胆囊和尿路沉淀物,3例胆囊结石,1例胆囊泥沙,还有1例并发胆囊结石与膀胱泥沙。所有患儿在停药后7~19天完全缓解。
    头孢曲松钠诱发泌尿系统结石
    1990年,Cochat等首次报告注射头孢曲松钠可诱发可逆性肾结石症。截止2000年,头孢曲松钙肾石症个案报告已有9例,其中8例为小儿,发病后5天至3周即自动排尽。
    2002-2003年,Avci等进行了前瞻性研究,该研究纳入51例因感染住院的患儿,其中24例严重感染者接受头孢曲松钠100 mg/(kg·d)治疗,分2次静滴。另27例轻症者50 mg/kg肌注,1次/日。
    治疗前后患儿血尿素氮、肌酐以及钙浓度均正常。超声检查发现4例(7.8%)发生肾结石症,平均1.1岁,发现肾结石的平均时间为7天,所有肾结石均<2 mm。治疗中,未见患儿有腹痛或其他肾并发症,也未限制液体或发生脱水。
    肾结石的发生与两组患者的年龄、性别、疗程以及剂量和给药途径无关。4例肾石症患者中,3例平均3.3周后自动排尽,1例迟至7个月后消失。
    近期的较大样本前瞻性研究
    2006年Biner等进行的研究纳入156例患儿,这些患儿分别接受不同天数的50 mg/kg、75 mg/kg和100 mg/kg头孢曲松钠治疗。超声检查发现27例(17%)胆囊超声图异常,16例(10%)有胆结石,11例(7%)有胆囊泥沙,1例(0.6%)有尿路结石,5例(3%)有症状,平均16天(10~30天)消失。
    Mohkam等在2007年报告,284例患儿应用头孢曲松钠后,4例(1.4%)发现肾结石,3个月后恢复正常。更为严重的是Kim等于2006年报告,因使用头孢曲松钠而引发胆结石、同时诱发急性坏死性胆囊炎少见病例。
   
    4.头孢曲松钠诱发结石症有哪些特点?
    综合现有资料,笔者发现头孢曲松钙结石症有以下几个特点:
    ◆结石发生快,溶解消失也快。最快出现是在给药后第2天,最快消失是在用药后第11天。
    ◆结石一般直径较小或呈泥沙样(sludge)。
    ◆是否发生结石决定于药物本身的特性,且与剂量、疗程相关。
    ◆结石的主要成分是头孢曲松钙,还有少量胆固醇和胆红素。
    ◆有些病例胆、肾结石同时发生。
    ◆不仅小儿多发,成人也有发生。
    ◆患者常伴有胆囊炎或肾孟肾炎及其他症状,尤其是高胆红素血症。
    头孢曲松钠引发的胆、肾结石病有越来越多、越来越重的趋势,已不再是罕见的不良反应。对此我们决不可掉以轻心,建议在使用头孢曲松钠期间停用一切含钙制剂(包括口服钙剂),以降低胆、肾结石病的发生危险。
    5.头孢曲松钠仍可用,关键在于合理
    头孢曲松钠具有广谱、高效、长效等特点。细菌对该药发生耐药较其他抗生素少,适用于多种细菌感染和许多特殊人群。该药既可静注或滴注,也可肌注,是头孢菌素类药物中较优秀的一种,绝不可因说明书中增加警示语而因噎废食。在临床中,只要有头孢曲松钠适应证,还是应该给予头孢曲松钠治疗。
    首先,在使用头孢曲松钠时,还应注意其可能诱发的自身免疫溶血性贫血(IHA),IHA发生率为0.1%,症状包括严重溶血性贫血、血红蛋白尿、低血压、急性肾衰、发热及背痛等。
    迄今已有9例头孢曲松钠诱发IHA病例报告,其中6例死亡。Demirkaya等在2006年报告,1例5岁女孩因肺炎接受头孢曲松钠和舒他西林治疗后第9天,发生IHA和急性肾衰,实验室检查发现血浆中有头孢曲松抗体,肾活检证实为急性间质性肾炎,经腹膜透析成功治愈。
    其次,头孢曲松钠与其他头孢菌素类药物一样,可从血清白蛋白中置换出胆红素,引起胆红素脑病,故新生儿禁用,尤其是有高胆红素血症新生儿或可能发展为脑黄疸的新生儿和早产儿。
    至于头孢菌素类抗生素是否会产生双硫仑(戒酒硫)样反应,关键在于其分子结构中是否有甲硫四氮唑侧链,头孢曲松钠虽无此侧链,但其包含1个相似的氨基噻唑侧链,故也可能引起戒酒硫样反应。因此,无论是口服或注射本药品时,仍以勿饮酒为宜。
    最后,与其他头孢类抗生素一样,头孢曲松钠也不能与碱性药物并用,一般情况下,当pH值>8.5时,头孢类抗生素即可水解失效,当pH<4.5时即可发生沉淀失效。因此,临床应用头孢类抗生素时最佳方法是单独应用,必要时可间隔给药,绝不可要图省事,怕麻烦,任意混合药物来注射应用,这可引起很严重后果。另外,虽然实验表明,配制好的头孢曲松钠注射液比较稳定,室温(25℃)可放置24 h,但临床上仍主张即用即配,以确保安全。

[ 本帖最后由 临床药师 于 2007-4-21 14:14 编辑 ]

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更加全面了解了,谢谢

2009年4月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）对头孢曲松的安全信息做出更新，强调在该药品处方信息的警告、用法用量、禁忌和临床药理部分的重要修改。

根据FDA之前收到的新生儿死亡的病例报告，此次信息针对之前（2007年9月）的警讯进行了更新，说明头孢曲松和钙剂的相互作用。

根据FDA的要求，头孢曲松的制药商罗氏公司开展了两项体外试验，用以评估头孢曲松与钙剂在输液容器及输液管中混合所产生的头孢曲松-钙沉淀物的风险。这两项试验是在新生儿和成年人的血浆中加入不同浓度的头孢曲松和钙剂（包括高于这些药物能够在体内达到的最高浓度），从而评价产生沉淀物的可能性。根据试验结果，FDA提出以下建议：

l 28天及28天以下的新生儿不得在使用头孢曲松的同时静脉给予钙剂，不得在使用或将要使用含钙的静脉注射药品时给予头孢曲松；

l 大于28天的患者可以连续使用头孢曲松和含钙溶液，但应在二组输液之间使用可配伍的溶液充分冲洗输液管；

l 对于任何患者，都不能在静脉输液器的“Y”接头处同时给予头孢曲松和含钙注射液。

FDA此前的建议是，对任何年龄段的患者都不得在48小时既使用头孢曲松又使用钙剂。目前FDA则建议头孢曲松和钙剂可以按照上述方法同时给予28天及28天以上的患者，因为在这些人群中产生沉淀物的风险较低。

此外，FDA再次强调了2007年9月提出的以下建议：

l 不能将头孢曲松与含钙溶液混合，如林格氏液（Ringer's solution）、哈特曼氏液（Hartmann's solution）、含钙的静脉营养液，因为会导致微粒的形成；

l 尚无静脉注射头孢曲松与口服钙剂、肌肉注射头孢曲松与静脉或口服使用钙剂之间相互作用的相关研究。

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因本药与含钙药物（包括含钙溶液）联用有出现头孢曲松钠-钙盐沉淀而导致严重不良反应的风险，故不宜将两者混合或同时使用，即使是在不同部位使用不同给药方式，且在使用本药48小时内不宜使用含钙药物。

强悍如斯

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