50年铸就的糖尿病一线治疗药物——二甲双胍

50年铸就的糖尿病一线治疗药物——二甲双胍(格华止)临床应用五十年庆典暨缓释片上市前高层会议纪要(中国医学论坛报)
     

    “风雨同路五十载,继往开来创新篇”——4月26日,二甲双胍(格华止)50年庆典暨缓释片上市前高层会议在杭州召开。本次会议由陈家伦、潘长玉和傅祖植教授担任大会主席,中国糖尿病领域百位高层专家汇聚一堂,就二甲双胍的合适剂量、安全性以及在2型糖尿病一线治疗中的地位进行了热烈讨论。同时施贵宝公司研发部门Peter Tmmins教授详细介绍了格华止新剂型——格华止缓释片(XR)。

    1. 血糖达标的新认识及治疗策略

     研究证实,胰岛素抵抗和β细胞功能减退是导致2型糖尿病的主要病理生理机制,理想的联合治疗方案应针对病理生理机制选择降糖药物。

     为了尽快达到血糖控制目标,更有效地减少糖尿病并发症,国际糖尿病联盟(IDF)和美国糖尿病学会(ADA)/欧洲糖尿病研究学会(EASD)专家共识均推荐早期积极联合治疗,并指出在选择降糖药物时,需注意药物的降糖效果、机制、安全性、副作用、耐受性和费用,以及对并发症尤其是心脑血管疾病的预防作用。

     二甲双胍是一种符合上述选择原则的药物,因此在ADA/EASD专家共识中,二甲双胍不但是新诊断糖尿病患者的初始用药,且贯穿整个治疗过程。在最新的中国指南中,二甲双胍同样是2型糖尿病患者一线口服降糖药,也是超重或肥胖患者唯一首选用药。当单药无法控制血糖时,则推荐在二甲双胍基础上联合其他口服降糖药或胰岛素。

     2007年Ann Intern Med上发表的一篇综述指出,与其他较贵的新药(如噻唑烷二酮、α糖苷酶抑制剂和格列奈类)相比,二甲双胍作为老药具有与新药相似甚至更好的血糖控制作用,以及对其他心血管危险因素(血压、血脂和体重)的益处,而且获益风险比最佳。

     在不同药物配伍的联合降糖方案中,二甲双胍与胰岛素联用符合针对2型糖尿病病理生理机制的理想组合方案。因为二甲双胍能有效改善胰岛素抵抗,而胰岛素可补充胰岛功能不足,据此有学者进行了相关研究——HOME试验,结果发表在2006年 Diabetes Care上,研究显示,合用二甲双胍和胰岛素能持续改善体重和血糖,并减少胰岛素用量。在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍,有可能降低大血管事件危险。

     总之,2型糖尿病的治疗目标是有效控制血糖,而早期联合治疗是血糖达标的重要手段,基于各种降糖药的特点,二甲双胍是各种联合治疗的基础用药。

    2. 二甲双胍合适剂量探索

     心血管并发症是2型糖尿病患者的主要并发症和致死原因。既往研究显示,二甲双胍可全面干预心血管危险因素,如降低血糖,改善血脂,控制体重,降低血压,改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展,而这些作用都呈剂量依赖性。

     国外的剂量依赖性研究显示,在治疗期间和终点时,二甲双胍500　mg/d、1000 mg/d、1500 mg/d和2000 mg/d各剂量组之间空腹血糖(FPG)和HbA1c进行性下降,并有显著差异。患者血糖达标率(HbA1c<7%)随药物剂量增加而增高,2000 mg时达标率为36%,1000 mg时为20%。有研究显示,二甲双胍2550 mg/d与1500 mg/d相比,可更有效地降低体重,尤其对于病态肥胖患者(BMI≥37 kg/m2)。

     在对血脂的影响方面,二甲双胍血药浓度与甘油三酯水平负相关,与HDL-C水平正相关。这种剂量依赖性同样见于二甲双胍的其他作用,如改善胰岛素敏感性、内皮功能和动脉粥样硬化等各种参数——晚期糖基化终末产物、纤溶酶原激活物抑制因子1、凝血因子Ⅶ和Ⅷ。

     因为二甲双胍的疗效呈剂量依赖性,所以UKPDS研究中肥胖的2型糖尿病患者二甲双胍平均用量达2550　mg/d。该研究表明,较大剂量二甲双胍可改善胰岛素敏感性,显著降低糖尿病相关终点事件达32%,其中,糖尿病相关死亡、全因死亡和心肌梗死危险分别降低42%、36%和39%。

     寻求合适剂量,即在疗效与安全之间寻求一个平衡点。众所周知,胃肠道反应是二甲双胍最常见副作用,在剂量依赖性研究中,当剂量>1000 mg/d时,无论是胃肠道副作用发生频率还是其所致停药率都没有剂量相关性。

     国外研究显示,当剂量>2000 mg/d时,FPG的下降值与2000 mg/d时相比并未增加。而既往研究提示,患者乳酸水平和肾功能与二甲双胍常规剂量无关。因此,综合剂量依赖性研究的降糖疗效与安全性数据,2000 mg/d是二甲双胍疗效与安全的平衡点,是治疗2型糖尿病较理想的剂量,可作为常规剂量贯穿2型糖尿病治疗方案的始终。

    3. 二甲双胍的安全性

     从1957年二甲双胍第一次用于临床至今已跨越了半个世纪,拥有50年长期安全使用经验,从而证明其安全性经得起时间考验。大型临床研究UKPDS中的肥胖亚组患者选用了二甲双胍,在降低糖尿病并发症和死亡方面,二甲双胍优于其他降糖药。此外,在该研究中,二甲双胍的所有低血糖和严重低血糖事件发生风险均低于磺脲类和胰岛素。原因是二甲双胍主要通过改善胰岛素的外周敏感性,降低肝糖输出和抑制胃肠道对葡萄糖的吸收来达到降糖目的,此作用模式决定其无论在糖尿病还是非糖尿病患者中,都不会导致低血糖的发生。

     COSMIC Approach研究显示,无论总体人群还是老年患者,二甲双胍组不良反应均与对照组相似。在该研究的乳酸亚组分析中,二甲双胍组平均乳酸浓度也与对照组无明显差异。

     乳酸酸中毒是临床医生使用二甲双胍时最关注的一个问题,但美国的数据显示,二甲双胍上市后乳酸酸中毒发生率甚至比上市前低。事实上,二甲双胍治疗发生乳酸酸中毒非常罕见,荟萃分析显示,其发生率低于1/10万例。另一项纳入194项前瞩性、对照研究的荟萃分析提示,无证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒风险和乳酸水平增高相关。甚至有研究显示,血清肌酐为130~220 μmol/L的2型糖尿病患者继续二甲双胍治疗与停止二甲双胍治疗均未出现乳酸酸中毒事件,血浆乳酸水平也无显著差异,继续使用组血清肌酐和尿蛋白甚至有降低趋势。

     二甲双胍与苯乙双胍虽然同属双胍类,但二甲双胍在减少体内乳酸转变为葡萄糖的同时增加乳酸的氧化,而苯乙双胍无此作用,因此二甲双胍一般不会造成严重的乳酸酸中毒。

     肾功能受损是二甲双胍的禁忌证之一,但目前世界各国对此判定标准不同。已有报道,在约3000例已有肾功能减退但接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中,仅1例出现了乳酸酸中毒。

     总之,二甲双胍不增加体重,甚至降低超重和肥胖者体重,不发生低血糖,不导致肾功能损害,乳酸酸中毒风险很低,可通过缓慢加量来避免胃肠道不良反应。

    4. 二甲双胍在2型糖尿病一线治疗中地位

     二甲双胍用于临床至今已有50年,但其在2型糖尿病治疗指南中的地位仍屹立不倒。2002年英国NICE指南、2005年IDF亚太区和全球指南中,二甲双胍均被推荐为正常体重患者的一线口服降糖药物之一,以及超重或肥胖患者的唯一一线口服降糖药物。2006年,ADA和EASD联合发表专家共识,在高血糖治疗路径中,二甲双胍的地位提升至与生活方式同时干预,成为新诊断患者的第一步治疗策略,并贯穿治疗始终。

     二甲双胍获得如此地位的原因是其符合ADA/EASD选择降糖药物的原则:在各类降糖药的降糖效力比较中,二甲双胍与磺脲类的预期HbA1c降幅最大,为1.5%。除降糖外,二甲双胍还可降低心血管危险和心血管事件,并不导致体重增加,甚至轻度减轻体重,单药治疗不引起低血糖,副作用少,患者耐受性好,而且价格便宜。

     二甲双胍具有控制体重的独特优势,这在2型糖尿病治疗中非常重要。因为肥胖,尤其是中心性肥胖,不仅是2型糖尿病的危险因素,也是导致心血管并发症和死亡率增高的危险因素。但不同种族肥胖标准不同,中国患者BMI>23 kg/m2与欧洲患者BMI >25 kg/m2具有相似的心血管风险。因此,我国肥胖工作组在2003年建议,BMI在24~27.9 kg/m2定义为超重,超过28 kg/m2可诊断为肥胖。

     ADOPT研究显示,在随访的5年中,二甲双胍组体重得到长期有效控制,明显优于罗格列酮和格列本脲组。

     正因为二甲双胍在体重方面的有利作用,以及获得UKPDS研究证明的心血管保护作用,全球各权威指南都推荐二甲双胍为肥胖及超重2型糖尿病患者的唯一首选用药,非肥胖患者的首选用药之一,以及联合治疗的基础用药。

     自法国巴黎Laennac医院Jean Sterne教授将二甲双胍(格华止)应用于临床,已跨越了整整50年,目前二甲双胍已被公认为2型糖尿病治疗首选的口服降糖药物。

口服药降糖不达标者胰岛素起始治疗方案——“胰岛素对话2008”胰岛素起始治疗部分报道
     

     作为胰岛素家族新成员,胰岛素类似物具有普通胰岛素不可比拟的诸多优势。2008年4月19日在郑州召开的“胰岛素对话2008”胰岛素起始治疗会议上,刘超教授与冯凭教授深入浅出地分析了胰岛素类似物的作用机制及其临床应用价值,为我们开拓了胰岛素起始治疗的新思路。

   

    胰岛素类似物的过去、现在与未来
    南京医科大学第一附属医院 刘超

     传统的2型糖尿病治疗方案一般遵循“阶梯式”治疗,患者血糖长期控制不满意,当不得不采用胰岛素治疗时,胰岛β细胞功能已严重衰退。因此,目前多项国际性、区域性指南都推荐尽早使用胰岛素。研究证实,除降低血糖作用外,胰岛素还具有调节代谢、抗凋亡、抗炎、改善β细胞功能的作用。因此,胰岛素是糖尿病治疗的重要武器之一。

    胰岛素的漫长之路

     最初的动物胰岛素与人胰岛素的氨基酸不同,因此具有较高的抗原性。人胰岛素尽管抗原性较低,但起效缓慢、作用时间长。另外,传统的中长效胰岛素作用时间不足24 h,存在明显峰效应,吸收不稳定,个体差异大,不利于血糖的平稳控制,容易发生夜间低血糖。之后应运而生的胰岛素类似物更好地模拟了生理性胰岛素分泌,更好地实现了可靠的降糖疗效与良好的安全、耐受性之间的平衡,为糖尿病患者带来了新的希望。

     速效胰岛素类似物 可溶性短效胰岛素在皮下以六聚体的形式存在,其必须解聚为二聚体和单体的形式才能被吸收入血发挥作用。门冬胰岛素分子结构的变化降低了胰岛素单体间的相互作用力,使之不易形成稳定的六聚体,皮下注射后可快速解离为单体而迅速发挥作用。因此与人胰岛素相比,其吸收快、达峰时间短、峰值更高并迅速回落到基线水平,可餐前或餐后立即注射,更有效地控制餐后血糖,降低夜间低血糖发生率。

     研究表明,门冬胰岛素长期治疗使糖化血红蛋白(HbA1c)下降达2.6%。与人胰岛素相比,门冬胰岛素治疗可使餐后血糖增幅更低(P<0.001),严重夜间低血糖发生风险下降72%,在可靠降糖的同时,具有良好的安全性和耐受性,且使用方便,患者依从性好,满意度更高。

     长效胰岛素类似物 长效胰岛素类似物通过每天1次注射,实现24 h血糖控制。

     目前的长效胰岛素类似物包括地特胰岛素和甘精胰岛素。地特胰岛素可在皮下扩散,吸收缓慢。因其含有十四碳的脂肪酸链又会与白蛋白可逆地结合,吸收入血液循环的速度进一步减慢。研究显示,地特胰岛素能更好地控制空腹血糖,降低低血糖发生风险。另外,地特胰岛素注射到皮下后仍以溶液形式存在,吸收速率恒定,个体变异度低,临床应用时血糖波动小。另有研究表明,地特胰岛素能明显减少体重增加,而且这一作用随患者体重指数(BMI)的增加而更加明显。

     另一种长效胰岛素类似物甘精胰岛素的分子结构使其注射到皮下组织(中性环境)后形成微沉淀,胰岛素缓慢释放,平稳吸收。

     预混胰岛素类似物 目前有三种预混胰岛素类似物,即门冬胰岛素30、赖脯胰岛素25/75和赖脯胰岛素50/50。其中门冬胰岛素30(诺和锐30)含30%的可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白门冬胰岛素,使其与预混人胰岛素相比,起效更快、达峰更早、峰值更高、峰值回落更快(图1),更好地模拟生理性胰岛素分泌。因此,门冬胰岛素30能更好地控制餐后血糖,减少严重及夜间低血糖事件的发生。

     胰岛素类似物降糖平稳,低血糖发生少,灵活方便,患者依从性好。总之,胰岛素类似物不是胰岛素,胜过胰岛素!

   

    图1 与人胰岛素30R相比,诺和锐30能更好地模拟生理性胰岛素分泌

   

    门冬胰岛素30在中国2型糖尿病患者中的应用

    天津医科大学总医院 冯凭
     因人而异地开展糖尿病治疗将有助于推进血糖控制的全面达标。与西方人群相比,中国2型糖尿病患者存在以下特点:

     胰岛β细胞功能较差,早时相胰岛素分泌缺陷更明显 SWAN研究显示,与非西班牙裔白种人相比,华裔及日裔美国人的胰岛素分泌指数(HOMA-β)均显著较低。贾伟平教授等在中国人群中进行的研究进一步表明,糖尿病前期人群已经存在胰岛β细胞功能显著降低及糖负荷早期分泌功能下降趋势。在进展为糖尿病的过程中,相对于胰岛素抵抗的发展,胰岛β细胞功能的衰退更显著。

     肥胖程度较低 2007年版中国2型糖尿病防治指南在我国糖尿病流行特点中明确指出,中国2 型糖尿病患者的平均 BMI 在 24 kg/m2左右,而白种人多超过 30 kg/m2。

     血糖代谢异常分布以餐后血糖升高为主 大型临床试验DECODE及DECODA调查人群的基线资料显示,相对于西方人,亚洲糖代谢异常人群中餐后血糖升高尤为突出。贾伟平教授等的“上海糖尿病研究”及中国糖尿病防治协作组的调查均显示,超过4/5的糖尿病及糖尿病前期患者餐后血糖升高,且随年龄增加,餐后血糖升高者所占比例明显上升。

     饮食结构以碳水化合物为主 INTERMAP研究显示,西方人饮食结构以脂肪、蛋白质为主,亚洲人则以碳水化合物为主。不同的饮食结构使不同种族的代谢性风险有所差异,也部分解释了“中国人血糖代谢异常分布以餐后血糖升高为主”的原因。

    探寻中国2型糖尿病

    胰岛素治疗策略

     基于中国2型糖尿病患者特点,胰岛素治疗策略应包括:尽早使用胰岛素,改善β细胞功能,同时控制空腹及餐后血糖,实现血糖的全面达标,在补充基础胰岛素的同时,积极补充餐时胰岛素需求,恢复早时相胰岛素分泌。

     门冬胰岛素30作为全新的预混胰岛素类似物,是人胰岛素30R的升级产品,分泌模式更接近生理状态。门冬胰岛素30一天注射2次,70%的基础部分可满足全天24小时基础胰岛素需求,从而有效控制空腹血糖,而30%的速效部分门冬胰岛素起效更快,达峰更高,可以更好地控制餐后血糖。也就是说,门冬胰岛素30的组成同时满足了基础及餐时胰岛素需求,可以实现对血糖的全面控制。

     大量循证证据为门冬胰岛素30的临床应用奠定了坚实的基础。Boehm的研究显示,与人胰岛素30R相比,门冬胰岛素30在保持全天血糖控制更平稳的同时,能显著降低餐后血糖的升幅(P<0.02),且门冬胰岛素30可使严重低血糖事件发生数减半(42 对20,P<0.05)。REACH研究中72小时持续血糖监测结果显示,门冬胰岛素30组夜间低血糖发生率明显低于人胰岛素组。由此可见,门冬胰岛素30很好地实现了疗效与安全性之间的平衡。

     中国参与的PRESENT研究及IMPROVE研究进一步巩固了门冬胰岛素30在中国患者中的应用价值。在参与PRESENT研究的15个国家中,中国患者占该研究全部受试者的34.7%。中国数据显示,对于入组前采用单纯口服药治疗、单纯胰岛素治疗、口服药+胰岛素治疗的患者,转换为门冬胰岛素30治疗6个月后,HbA1c分别下降2.0%、1.8%和1.9%(与基线值比,均为P<0.05)(图1),所有低血糖事件发生率由8.9件/(患者-年)降至3.4件/(患者-年)。对于口服药治疗效果不佳的患者以及由人胰岛素转换为门冬胰岛素30治疗的亚组分析同样显示,门冬胰岛素30起始治疗能在全面控制血糖的同时,降低低血糖发生风险。将门冬胰岛素30的相关研究进行汇总分析后亦发现,门冬胰岛素30显著降低HbA1c的同时,也减少了严重及轻微低血糖的风险。因此,门冬胰岛素30起始治疗是更为有效、安全的胰岛素起始治疗。

     以上循证证据有力地证明,门冬胰岛素30一天2次注射是2型糖尿病起始治疗的理想方案。当血糖控制不佳时,可以由1天2次改为1天3次注射作为强化治疗方案。可见,仅以一种胰岛素、一种注射装置,门冬胰岛素30即可方便地实现起始治疗与强化治疗之间的过渡,进退自如,有利于血糖的长期达标。

学习了。