新生儿胆汁淤积可选用什么药物？

新生儿胆汁淤积可选用什么药物？

婴儿胆汁淤积的发病机制和诊断思路
董永绥 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科


婴儿胆汁淤积是婴儿时期的常见疾病，由多种病因引起，兹就其发病机制和诊断思路介绍如下。

1 婴儿胆汁淤积和淤胆性肝病

1.1 什么是婴儿胆汁淤积(cholestasis in infancy)

胆汁是人体的重要消化液。胆汁由肝细胞产生，分泌经胆管系统，最后排至十二指肠内，帮助脂肪的消化和吸收。因各种病因使胆汁的产生、分泌或在胆管系统内流动不畅，未能全部排至小肠内，在肝胆内淤积，是谓胆汁淤积(cholestasis)。发生在婴儿(包括新生儿)期的，称婴儿胆汁淤积。因胆汁淤积发生的部位不同，分为：①肝细胞性胆汁淤积；②胆管性胆汁淤积和?昆合性胆汁淤积。胆管性胆汁淤积又可再分成肝内胆管性胆汁淤积和肝外胆管性胆汁淤积。

其典型的临床表现为：黄疸、瘙痒、粪便尿液颜色改变和血生化异常。人体的红细胞衰老后产生的非结合胆红素，都必须经过肝细胞的作用转变为结合胆红素，然而通过粪便和尿液排出体外。胆汁淤积后，一方面经肠道随粪便排出的结合胆红素量减少或缺如，使粪便颜色变浅或呈陶土色。相反地，随尿液排出的胆红素却增加，使尿液变深，呈深黄或褐色。另方面，胆汁淤积后肝脏转化胆红素的能力降低，因此血中总胆红素和结合胆红素的量均增加，产生黄疸。

此外，胆汁淤积时肝内合成类鸦片肽增加，泄漏至血液循环内，作用于中枢神经系统及皮肤中的类鸦片受体引起瘙痒。同时，胆盐仍是刺激皮肤引起瘙痒的原因之一。婴儿可能因神经敏感性不足，既便胆汁淤积，也很少有瘙痒发生。血生化中除总胆红素和结合胆红素值增高外，还有总胆汁酸和γ-谷氨酰转氨酶(γ-GT)增高。

1.2 什么是婴儿淤胆性肝病(cholestatic hepatopathy in infancy)

淤胆性肝病全称胆汁淤积性肝病，兼有胆汁淤积和肝病两方面的症象。后者表现为肝细胞病变及由此引致的病理性肝脏体征：患婴在右侧锁骨中线肋下扪及大于2.0～2.5cm大小的肝脏和(或)肝脏质地变硬；以及血丙氨酸转氨酶(ALT)或伴天门冬氨酸转氨酶(AST)增高。其发生病因有二：①致病因素同时累及胆管系统和肝细胞，如CMV肝炎；②由于胆汁淤积后，继发性肝细胞损害，如先天性肝外胆管闭锁患儿大多在2—3个月后继发胆汁性肝硬化。

2 婴儿肝细胞性胆汁淤积的发病机制及常见疾病

2.1 肝细胞性胆汁淤积的发病机制

人类的胆汁中主要固体成分为胆汁酸(约占正常胆汁固体成分的85％)，还有少量的结合胆红素和重金属等。胆汁酸在肝细胞内由胆固醇代谢而成，属于初级胆汁酸，主要成分是胆酸和鹅脱氧胆酸。从胆固醇生成胆汁酸需要经过11个步骤，至少需要15种酶参与。

在合成过程中，如有代谢酶缺陷，就不能合成正常的胆汁酸；同时也失去了将胆汁排泌至肝细胞外的能力。肝细胞内合成的胆汁酸需藉肝细胞毛细胆管膜上的转运蛋白如胆盐输出泵(bile salt excretion pump，BSEP)和多耐药蛋白(muhidrug resistant protein，MRP)将其分泌至毛细胆管内。BSEP依赖ATP，有防止胆盐在肝细胞内积聚、损伤肝细胞的作用。胆酸与鹅脱氧胆酸在排出肝细胞前，需分别先与甘氨酸和牛磺酸结合形成甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸，再与电解质结合成胆盐。这些结合型初级胆汁酸随胆汁进入小肠参与脂类的消化吸收后，大部分不经变化被重吸收入门静脉循环。约1/4的结合型初级胆汁酸在小肠和结肠上段经肠道细菌丛等作用，形成次级胆汁酸，也多被重吸收回肝。胆盐需藉肝细胞底侧膜上、钠依赖牛磺胆酸共转运体(sodium dependent taurocholate coffanspoaer，NTCP)帮助吸收。这样组成胆汁酸的肠肝循环。

若胆汁酸合成和分泌障碍，不仅使毒性的胆汁酸中间合成产物在肝细胞内积累，损伤肝细胞。同时溶解肝细胞浆膜，使含γ-GT的浆膜碎片释人血液，而使γ-GT增高。且导致结合胆红素在肝细胞内淤积，使肝细胞黄染。

2.2 常见疾病

(1)先天性胆汁酸合成障碍，现知有：①3β-羟基C27类固醇脱氢酶(3-HSD)缺陷；②△4-3-氧固醇-5β还原酶缺陷；③氧固醇7α羟化酶异构酶缺陷；④2-甲酰基辅酶A消旋酶缺陷；⑤三羟基粪烷酸血症(tri-hydroxycoprostanic academia，THCA)。这些患婴多在出生后不久患病，发生程度不等的胆汁淤积和淤胆性肝病、肝硬化。在此类患儿γ-GT未受到影响。

(2)进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)。其中I型又称Byler病，是由于P型ATP酶和氨基磷酸转位蛋白缺陷。II型由于毛细胆管胆盐输出泵(BSEP)缺陷。患婴生后发生进行性胆汁淤积，但无胆管增生，然有肝小叶和汇管区纤维化。血γ-GT正常。IIl型由于毛细胆管磷脂酰胆碱转运缺陷。病孩黄疽不重，可有明显的胆管增生及汇管周围纤维化。血γ-GT增高。

(3)良性复发性肝内胆汁淤积(benign recurrent intrahepara：cholcstasis)，多可能由于胆盐分泌调节缺陷。反复发生重度胆汁淤积，瘙痒，黄疸，脂肪泻及体重下降。发作期间肝功能正常。

3 婴儿胆管性胆汁淤积的发病机制和常见疾病

3.1 胆汁在胆管系统内的汇集和流动障碍

人类的胆管系统起始于肝小叶内肝细胞间毛细胆管(bile duct，内径1~2μm)，流经Hering管(闰管、赫林管，内径<15μm)、小叶间胆管(interlobular duct，又称终末胆管terminal bileduct，内径15~l00μm)、隔胆管(septal duct，内径100~300μm)、段间胆管(area duct，内径300～400μm)、叶间胆骨(segmental duct，内径400～8001xm)、左右肝管(hepatic duct，内径3~4mm)，至肝总管(由左、右肝管在肝门内或外处汇合[而成，内径5mm)(以上均为成人数据)。

胆管均由单层上皮细胞组成，在肝内胆管壁外无平滑肌。毛细胆管由两个相邻肝细胞内陷的毛细胆管膜围成。此处肝细胞膜表面有微绒毛伸入毛细胆管内，以增加其表面积。毛细胆管两侧相邻的肝细胞胞膜互相融合形成紧密连结，以与窦状隙(肝毛细血管)相隔。肝细胞内的肌动蛋白和肌球蛋白围绕着毛细胆管，这些蛋白的收缩推动胆汁沿着毛细胆管流向胆管系统。Hering管由上部的肝细胞和下部的胆管上皮细胞组成马槽形相连而成。

因此肝细胞病变时，均可使毛细胆管和Hering管腔受挤变窄，影响胆汁向小叶间胆管的畅通流动。胆汁在胆管系统内淤积使胆管内压增高，最后导致毛细胆管两侧的紧密结合断裂，胆汁及其内含物胆汁酸、结合胆红素渗漏至肝脏的窦状隙，使患婴血液内的含量增高。小叶间胆管数量减少，以后各级胆管病变，均可使胆管系统容积减少，使胆流不畅或阻塞，引起胆管性胆汁淤积。

3.2 常见疾病

(1)肝外胆管性胆汁淤积，主要见于先天性肝外胆道闭塞和胆总管囊肿。前者最常见，其发生率约为l/10000。患婴出生后不久就出现胆汁淤积的临床表现，黄疸闩益加重。一般于生后2—3个月起就继发淤胆性肝病和肝硬化，预后不佳。后者由于胆总管局部囊性扩大，使病变上段胆汁不能顺利通下，腹部町扪及肿大的囊性包块。

(2)肝内胆管性胆汁淤积，主要见于①肝内胆管缺如 (paucity of intrahepatic bile ducts)。在正常婴儿的肝组织， 每个汇管区约有0.9~1.8个肝小叶间胆管。可因感染、代谢及内分泌疾患伴发此病，使胆管数量明显减少。Alagille综合征是同时伴有心脏、脊椎和眼病变的先天性疾病。②Caroli病，即先天性肝内胆管囊性扩张症，主要发生于肝内中小胆管，可伴发胆管炎。如果病变范围较广，影响胆汁畅通。伴有肝纤维化时称Caroli综合征。③硬化性胆管炎，肝内大胆管硬化、阻断胆流。④郎罕细胞性组织细胞增生症：郎罕细胞浸润胆管，阻塞胆流。

4 混合性胆汁淤积的发病机制和常见疾病

4.1 发病机制 主要见于婴儿期各种肝脏疾病: 患婴弥漫性肝细胞病变，肝细胞合成胆汁酸和分泌胆汁酸至毛细胆管受阻。有的还影响肝细胞回吸收血液中的胆汁酸，使血胆汁酸增高。引起肝细胞性胆汁淤积，此外，由于肝细胞病变，使毛细胆管和Hering管受压变形、狭窄，影响胆汁向胆管系统汇集；严重肝病和肝硬化时又可使肝内中小胆管受压、变形，引起胆管性胆汁淤积。

4.2 常见疾病

(1)感染性肝病中最常见的是婴儿期CMV感染，引起弥漫性肝细胞病变和胆管上皮病变，产生淤胆性肝病；婴儿尤其新生儿，在革兰阴性菌(埃希菌属多见)时，会引起肝脏病变和肝内胆汁淤积。

(2)代谢性肝病如半乳糖血症、酪氨酸血症、希特林蛋白缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatk， cholestasis caused by citrin deficiency，NTCCD)，这些疾病的代谢不全产物损伤肝脏引起淤胆性肝病。

(3)新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积(parenteral nutfition associated cholestasis，PNAC)，据报道，新生儿的PNAC发生率为7.4％~84.0％。发病相关的危险因索很多，可能与早产、肠外营养持续时间、胃肠道旷置、热卡供给量偏高、感染、营养液成分、胃肠道合并症等有关。主要病变还是肝细胞受损引起的胆汁淤积”。

5 婴儿胆汁淤积的诊断思路

5.1 首先要确定婴儿胆汁淤积的诊断

对黄疸婴儿都要仔细观察其粪便颜色，如果患儿粪便的颜色明显较浅，就要怀疑胆汁淤积的可能，进一步作肝功能和血生化检查。如果血清总胆红素值增加，其中结合胆红素即直接胆红素值占总胆红素值30％以上(一般都在50％以上)，就可疑诊。若同时血总胆汁酸值明显增高，则可确认。此时应同时检查患婴，发现病理性肝脏体征和sALT增高，就可诊断为淤胆性肝病。

5.2 及早发现肝外胆道闭锁

在胆汁淤积患婴：和必须及早发现先天性肝外胆道闭锁。因为在继发肝硬化前，手术纠治，预后较好。先天性肝外胆道闭锁有3特点：①先天性。患儿生后经过短时期的病情累积阶段，就会较早出现胆汁淤积的二大临床表现，即黄疸和粪便颜色较浅，并随着年龄增长，黄疸日益加深。粪便颜色则可因病情加重后，部分结合胆红素从血流中向肠腔内透出而转为黄色，然颜色深度远不及尿黄程度。②胆汁淤积完全、严重，病程中绝无黄疸波动发生。③病程2-3个月后继发肝硬化，患儿肝脏日益增大转硬，且有脾脏肿大和肝功能明显异常。对疑似患婴可通过典型病史、体检、肝胆超声检查、动态十二指肠引流检测胆汁、肝组织学检查、外科手术等予以确诊。

5.3 区别CMV性胆汁淤积性肝病或其他相似疾病

在排除先天性肝外胆道闭锁后，对胆汁淤积性肝病患婴，主要鉴别CMV感染抑或代谢性肝病或肝内胆管性胆汁淤积。CMV肝炎的诊断，必要具有CMV活动性感染的实验室依据如尿CMV培养阳性、血CMVPP65阳性或血CMV IgM阳性。CMV肝炎多是自限性疾病，急性期过后，病情会逐渐好转。一般来说肝肿大不会超过5cm；除血胆红素值增加外，ALT值大多不超过300U/L。此外血糖、血氨多正常。而代谢性肝病(包括胆汁酸合成缺陷)及肝内胆汁淤积，都为难治性疾病，临床上不难与CMV肝炎鉴别。

5.4 进一步诊断那些难治性疾病

本文前述的先天性胆汁酸合成缺陷、PFIC、肝内胆管缺如以及半乳糖血症，酪氨酸血症、希特林蛋白缺陷导致的胆汁淤积等均为难治性疾病。病因不除，疾病日趋恶化，最后多因肝硬化及全身多脏器受累而亡．。可通过尿有机酸，血氨基酸等检测、肝组织学病理及生化检查子以诊断，参考文献




Alagille综合征
复旦大学附属儿科医院 上海 王建设


Alagille综合征是具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因，是一种累及多系统的显性遗传性疾病。该综合征在1969年由Alagille等首次报道，并在1975年得到进一步阐述。Alagille综合征涉及的脏器包括肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等，国外报道该病的发病率约为1/70000。国内近年来开始关注该病，虽仍无发病率的资料，但研究发现其同样是我国儿童慢性胆汁淤积的重要原因之一。

1 Alagille综合征的命名

由于Alagille综合征可累及身体多个脏器，各脏器表现的严重程度在不同个体可有很大差异，因此在过去曾被称为不同的名字，包括肝动脉发育异常(arteriohepatiedysplasia，AHD)、综合征性肝管发育不全(hepatic ductularhypo p1asia，syndromic)、综合征性小叶间胆管缺乏(syndromic paucity of intedobular bile duct)、胆汁淤积伴外周肺动脉狭窄(cholestasis with peripheral pulmonary stenosis)、Alagille-Watson综合征(AWS)、肝内胆道闭锁(}ntrahepatic biliary atresia)、肝内胆管生成障碍(intrahepaffc biliarydysgenesis)等，其中曾以综合征性小叶间胆管缺乏最常用。由于以上命名均不能反映Alagille综合征的全貌，尤其部分病例甚至可不存在小叶间胆管的缺乏，因此目前Alagille综合征这一名字逐渐成为肝病、心脏和遗传学等领域文献一致认可的名字。

2 Alaille综合征的临床表现

Alagille综合征可累及多个器官，肝脏、心脏、骨骼、眼睛异常及特殊面容是该病最常见的临床表现。

2.1 肝脏表现

肝脏上常常表现为不同程度的胆汁淤积，致胆汁淤积性慢性肝病。绝大多数患者因为胆汁淤积的临床表现而就诊。黄疸是该病最主要的表现之一，多数在婴儿早期，尤其在新生儿期即可出现高结合胆红素血症，呈阻塞性黄疸表现。大约一半的病人黄疽持续整个婴儿期，部分患儿黄疸可能逐渐有所缓解。瘙痒是Alagille综合征的突出表现，当属在所有胆汁淤积性肝病中最严重的，往往较黄疸和胆汁淤积表现更为明显。但可能由于感觉神经发育不成熟，患儿在3~5月龄之前很少出现此症状，幼儿期后较常见，无黄疸病人亦可有瘙痒症表现。

肝肿大见于绝大部分Alagille综合征患者，包括婴儿期。脾肿大开始时少见，但随病情进展，可见于约70％的患者。因为胆汁淤积，Alagille综合征患者可有严重的高脂血症，尤其以血中胆固醇升高最明显。严重者可见多发性黄瘤，通常在生后数年内逐渐增多，随着胆汁淤积改善可消失。肝功能化验血中胆红素升高可达正常上限的30多倍，胆汁酸可达百倍以上。血中转氨酶水平也不同程度升高，但肝脏合成功能常不受影响。凝血功能障碍常见，但多在注射维生素K后可纠正，表明系因继发于维生素K缺乏。肝病严重程度是影响Alagille综合征病人预后的主要原因。

2.2 心脏表现

心脏杂音是Alagille综合征第二常见的主要体征，杂音主要因肺动脉流出道或外周肺动脉的狭窄引起。外周肺动脉狭窄可单独发生，也可合并心内异常，包括法洛四联症、室间隔缺损、房间隔缺损等。文献报道病人中85％-95％可见心血管异常。Alagi1le等早期诊断的15例病人中有13例出现粗糙的收缩期杂音。随后的大组研究中也发现85％的病人有心脏杂音，70％为无症状的、非进行性的肺动脉主干或外周肺动脉的狭窄，12.5％的病人肺血管发育不良，8.8％的病人表现为严重的法洛四联症。心血管畸形是影响Alagille综合征病人预后的另一主要原因。

2.3 骨骼表现

Alagille综合征患者可有脊椎异常，主要表现为蝶状椎骨。特征性的蝶状椎骨表现见于约33％-87％的患者。骨骼的异常通常不表现出临床症状，而在X线检查时发现。其他的骨骼异常包括指(趾)骨缩短、远端尺骨和桡骨缩短、毗连椎骨融合、第十二肋骨缺如、锥体中央透亮等。此外，Alagille综合征患者可发生严重代谢性骨病、骨质疏松症及病理性骨折(尤其表现在股骨)等。

2.4 眼部表现

眼部异常涉及角膜、虹膜、视网膜及视神经乳头等。角膜后胚胎环是最具有特征性的眼部改变。角膜后胚胎环即凸出中心位的Schwalbe's环，常出现在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处。后胚胎环可见于56％-95％的患者，但8％~15％的正常人亦可见此表现，因此单独出现诊断价值有限，只有同时存在其他异常时才有意义。其他眼部异常包括青光眼与角膜巩膜发育不全(阿克森费尔德异常)、中胚层发育不全(Rieger异常)、异常的视神经乳头、小角膜等。Alagille综合征的眼部异常很少出现临床症状。

2.5 面部表现

Alagille综合征的面部特征为前额突出、眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、鞍形鼻并前端肥大等。特殊面容可能早在婴儿期即已存在，小婴儿以前额突出和耳发育不良多见，随年龄增长，其他各项特征渐突出。在成人，前额突出不太明显，但下颌突出更明显。头部侧面观则显扁平，但耳部突出。其它报告的面部特征包括大耳朵、复发性鼻窦炎、中耳炎、高调音等。由于前额突出和眼球深陷，许多患者面容可怖。

2.6 其他表现

随着研究的深入，许多其它器官的临床表现逐渐被证实与Alagille综合征有关。除了上述的五个主要表现以外，次要临床表现主要涉及到肾脏、胰腺、气管或支气管、空肠、回肠和脑血管等的一些异常。肾脏异常可见于40％~50％的Alagille综合征患者，孤立肾、异位肾、分叉型肾盂、小型肾、单侧肾、双侧多囊肾及肾发育异常等为常见表现，气管支气管狭窄、空回肠狭窄与闭锁、及小结肠等亦可有报道。

Alagille综合征也可有体格和精神发育障碍、大运动发育迟缓、异常的视觉、听力和其他体觉异常、肌力减退和震颤等，但多随强化营养或肝移植而改善，提示这些改变可能是继发性的。颅内出血是最重要的颅内合并症，可发生在颅内不同部位。大多数的出血发生在无显著凝血障碍的患者。头部外伤，通常是轻微的外伤和一些病例的出血有关。结合最新的分子生物学研究以及尸检发现，推测其可能和固有的颅内血管发育异常有关，但这些微小的血管病变MRI也难以发现，因此目前还不能预测和预防。良好的凝血机制纠正和头外伤后仔细观察可能减少某些病例的病死率和致残率。

3 Alagille综合征肝脏病理表现

肝脏活检病理发现小叶问胆管减少或缺乏曾被认为是Alagille综合征的最重要的恒定的特征。然而，近年研究发现有些Alagille综合征的病人在婴儿早期可无小叶间胆管消失或减少，其小叶间胆管消失是在生后逐渐发生的。有研究发现，6月龄前进行肝脏穿刺活检，仅有约60％的患者有小叶间胆管缺乏；6月龄后进行肝活检，95％的患者可表现小叶间胆管缺乏。我们的病例中部分进行两次肝活检，也可说明肝内胆管消失是逐渐发生的。

有些Alagille综合征的病人可表现为汇管区的减少。部分病例汇管区可有炎症细胞浸润，早期纤维化常不明显。若有早期纤维化，则可表现为窦旁纤维化，而非汇管区纤维化。少部分的Alagille综合征病人在疾病早期可有小胆管的增生，此时和胆道闭锁鉴别非常困难。奇怪的是，随着年龄增长，虽然小叶间胆管的消失在大多数病例逐渐发展，但很少进展为肝硬化。

4 Algille综合征的诊断和鉴别诊断

Alagille综合征临床诊断的确立依赖于综合的判断。经典的诊断标准为肝组织活检有肝内小叶间胆管数量减少或缺如，并具有至少包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特殊面容等五个主要临床表现中的三个，并排除其他可能原因。现在有些作者将肾脏异常也列为主要异常之一。如果肝活检不表现为肝内小叶间胆管数量减少或缺如，或由于某些成年轻症病人并未进行肝活检，修订的Alagille综合征诊断标准认为符合4个或以上主要标准也可诊断。如果已知有Jaggedl基因突变或家族阳性史时，2个主要标准通常即可确诊。

Alagil1e综合征病人血GGT升高明显，因此需要和伴有GGT升高的各种婴儿期胆汁淤积症相鉴别。要将Alagille综合征从其它原因引起的高结合胆红素血症中鉴别出来有一定的困难。这是因为虽然Algille综合征是多系统受累，但脊柱、眼睛和肾脏异常的改变多无显著的临床表现，特征性的面容在婴儿早期也不显著等。早期诊断面临的最大挑战是如何与胆道闭锁相鉴别。

我们已报告的病例加上近期诊断的病例已有10余例，多数有被诊断为胆道闭锁的经历。由于胆道闭锁需要尽早手术治疗，而有报道若把Alagille综合征误诊而进行手术可使预后变差，因此如何有效区分二者显得尤为重要。肝穿刺组织活检对鉴别诊断有很大帮助。胆道闭锁的特征是小胆管显著增生，而Alagille综合征虽然在早期可不存在肝内胆管消失或减少，但也少见显著小胆管增生。然而，病理医生通常很少注意和描写小叶间胆管情况，易造成漏诊，因此对临床怀疑Alaglle综合征的病人，要提示病理医生注意小叶间胆管的观察，同时要注意小胆管和小叶间胆管的区分，更好识别是否有小叶间胆管的缺失。

5 Alagille综合征的分子遗传学进展

95％左右的Alagille综合征因位于染色体20p12的Jaggedl基因突变引起。该基因包含26个大小从28bp到2284bp不等外显子，包含36kb的遗传信息，编码的细胞表面蛋白有一个较大的胞外域，包含一段信号肽，一段进化上保守的含有16次表皮生长因子样重复序列及富含半胱氨酸的区域。Jaggedl蛋白及其受体(Notch受体)都位于细胞表面，通过配体-受体作用，Notch蛋白的一部分进入胞核，进而影响下游基因的表达。已证实哺乳动物大多数组织都有此基因的表达，其对心脏、肝脏、骨骼、眼睛和面部等组织器官的生长发育起着很重要的调节作用。目前已报道的突变类型包括整个基因缺失、蛋白质截断突变(包括移码和无义突变)、剪接突变和错义突变。少部分Alagille综合征可能因Notch受体的突变引起。

Alagille综合征虽是一种常染色体显性遗传病，显性率达98％左右，但个体的表现度可有很大差别，因此表型有高度变异性。多数患儿的父母之一可表现Alagille综合征的一项或一项以上表现，其中以角膜后胚胎环和心脏杂音最为常见，也有表现为婴儿期短暂的胆汁淤积、蝴蝶椎骨等。

综上所述，Alagille综合征是婴儿期慢性胆汁淤积性肝病的重要原因之一。该综合征早期诊断困难，极易误诊为胆道闭锁，在临床工作中必须提高警惕。通过肝穿刺病理检查、眼检查及脊柱摄片等有助于早期识别，正确诊断。

参考文献-略



大家可以参考我以前发的个贴：
http://www.dxy.cn/bbs/post/view? ... p;keywords=Alagille





进行性家族性肝内胆汁淤积症的诊治进展
孙梅，郭亚琼 中国医科大学附属盛京医院儿科


进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFlC)是一种严重的胆汁淤积性肝病，为常染色体隐性遗传性疾病。此类疾病主要是因为各种基因突变而造成肝细胞和胆管上皮细胞上各功能蛋白的生成，修饰，调控缺陷导致肝细胞性胆汁淤积。这种疾病通常发生在新生儿期或l岁内，在儿童期或青春期可因肝功能衰竭致死。

1 分型

本病以肝内胆汁淤积为临床特征，其中伴有低谷氨酰转肽酶活性的一型称为低GGT型PFIC，此型最初曾被称为Byler病。以后许多有着与之有所差异症状的病人被报道，又曾将这些病例称为By|er综合征，这些名称现在被统称为PFIC。根据特异性基因缺陷低GGT型PFIC被分为2个亚型，PFIC-l型(即原来的Byler病)和PFIC-2型，除了基因上的差异外，症状上PFIC-1和PFIC-2型相似，均是由于胆汁形成异常和小胆管输出异常所致。

还有一种家族性胆汁淤积伴有高血清GGT，称为高GGT型PFIC，或PFIC-3型。这类患者肝活检显示小叶间胆管增生伴胆栓形成，致使肝门区域增大，提示此型为梗阻性病变而不是原发于胆汁合成异常。这类患者有一部分通常在1年内即出现严重的胆汁淤积，并在生命的最初几年很快发展成肝功能衰竭，还有一部分是因不严重的多耐药糖蛋白3(MDR3)基因突变而致轻微病变患儿，直到学龄期或青春期甚至成人期才发病。

2 发病率

该病为一种罕见疾病，其发病率即便在美同尚未有确切报道，在美国报道的低GGT型PFIC患者不多于200例，而高GGT型PFIC更为罕见，报道的患者只有不到20例。但是在一些具有近亲婚配文化习俗的人群中发病率要高一些。本病男女发病率相似，主要发生在婴幼儿和儿童，低GGT型PFIC在所有种族内都有报道，而高GGT主要发生在西欧白人以及北非阿拉伯人群中。

3 基因缺陷及发病机制

PFIC是遗传性疾病，患者尽管没有胆管闭锁，但仍不能将胆汁从肝内引流出去。该病的发病机制尚未明了。近年来，胆汁形成、分泌的分子机制研究取得了重大进展，发现三型PFIC的突变基因定位及发病机制是不同的。

PFIC-1型源于ATP8Bl的缺陷，定位于常染色体18q21-22，该基因编码的是一种氨基磷脂P类型ATP酶-FICI，该酶能促进细胞膜蛋白的流动，对维持细胞膜的结构有一定的作用。胆管细胞是ATP8B1基因在肝胆系统中的主要表达部位。ATPSBI基因缺失可降低金合欢醇X受体(FXR)的活性或表达水平，从而引起胆盐转运的下调。ATP8B1缺失还伴随氯离子通道表达下凋，该通道位于胆管细胞腔的顶端，在胆囊纤维化中起着重要跨膜调节作用，其改变可能损害胆管细胞的胆汁分泌功能，这有助于解释PFIC-1患者出现肝外胆囊纤维化样表现的原因。

PFIC-2型源于胆盐排泄泵(BSEP)基因的突变，该基因位于常染色体2q24区域，编码人类主要的胆汁酸转运蛋白，该蛋白在将胆汁酸由肝细胞运输到胆小管的过程中起着至关重要的作用，故该基因的突变导致胆汁酸盐排泄能力的削弱，即会造成胆汁酸堆积及肝细胞的损伤。目前已知的有10种不同的错义突变，BSEP蛋白的表达水平与转运活性密切相关。

PFIC-3型源于编码多耐药糖蛋白3(MDR3)的ABCB4基因的突变，该基因位于常染色体7q21区域，MDR3糖蛋白是胆汁磷脂分泌过程中小管的磷脂转运器，该基因的突变导致小管磷脂输出泵的缺乏和胆汁中磷脂水平下降。胆汁的脂质分泌在正常情况下清理体内胆固醇，并保护胆系上皮免受胆盐的危害。目前报道大约有20多种与PFIC-3相关的ABCB4突变。PFIC-3体现了肝细胞及小管的转运缺陷和胆管病变的发生发展之间的重要联系。遗传性转运器基因突变的杂合子即可能对外源性因素(例如某些药物和激素)引起的胆汁瘀积的易感性较正常纯合子有所增加。已经发现一些PFIC-3患者的母亲有过再发性妊娠期胆汁瘀积症的病史。

4 肝活检组织学

低γ-GGT水平的PFlC患者的肝活检可以发现伴有假腺泡形成的肝细胞和胆管内胆汁淤积为主要的组织学表现。肝细胞损伤表现为巨细胞的形成和囊状肝细胞。巨细胞在57％的婴儿患者中为主要表现，可能会随着年龄的增长而消退。在70％的稍大儿童患者中胆管损伤导致管的缺乏。退化的胆管上皮表现为凋亡改变，小的染色过深的核，稀释的胞浆和管腔的消失。但却没有炎症反应。

典型的纤维化在早期就开始了(76％的患者在两岁时就出现一些纤维化)，足以肝小叶周围的硬化或门脉纤维化开始，或者二者同时存在。门脉与肝小叶中心的连接桥形成与网眼状小叶纤维化有关，并最终发展成肝硬化。有明显纤维化的患者胆管在门脉边缘增生。纤维化的发展速度是高度变异的，而月．与疾病症状严重程度无显著联系。在进展得较快的疾病中也许会发生Mallory玻璃样变和肝细胞癌。

电镜下PFIC-1和PFIC-2患者肝组织存在着微小的差异。PFIC-1患者心镜显示在微管状空隙中潴留了粗颗粒状胆汁(电叫做Byler胆汁)，PFIC-2患者则显示无定型丝状胆汁。高γ-GGT型PFIC患者的肝活检可见门脉周围广泛的充满胆汁的小叶间胆管增生。

5 临床表现

5.1 主要表现 进行性加重的黄疸；胆汁淤积所致的高直接胆红素血症，具有反复发作性。突出的、特征性的瘙痒，因为胆盐在体内的蓄积所致，与黄疸的程度相一致，可以不严重，也可随着黄疸程度改变消氏。瘙痒可以使患儿非常痛苦，而且对治疗反应不佳。喂养困难，脂肪吸收障碍所致的脂肪泻，体重增长和发育缓慢，95％以上患儿身材矮小。粪便恶臭而色淡。

5.2 继发表现 包括脂溶性维生素缺乏症：维生素D和钙离子吸收受损造成的佝偻病，骨龄延迟；脂旨溶性维生素A吸收障碍导致的干眼症及其他视觉问题；维生素K吸收障碍所致的凝血酶原时间延长；维生素E吸收障碍所致的神经肌肉病变，此外亦可并发肝肿瘤，胰腺功能不全，胆囊结石，肝纤维化门脉高压症(包括腹水，静脉曲张破裂出血)，心血管疾病等。

大多数患者有肝大，如果有明显脾大时，说明进展的肝纤维化或肝硬化；约1/3患者合并有胆结石；部分患者有长期哮喘样疾病；反复流鼻血而不伴血小板减少和凝血性疾病，其原因可能是由于循环中的高浓度胆盐所致。此病患者不伴有黄色瘤。

三型PFIC之间临床表现可能有所不同，PFIC-1最初的典型表现是时轻时重的黄疸，但随着病情进展，黄疸可持续不退，血清甲胎蛋白水平正常，无显著升高的转氨酶；由于PFIC-1可以影响到身体的很多器官如胰腺、肠道、肺、耳等，故PFIC-1患者较多出现水样泻，这种分泌性腹泻可能持续到肝移植之后；PFIC-1患儿也可能出现慢性咳嗽，胰腺炎症引起的腹痛，听力问题等。

PFIC-2型患者的最初表现和进展可能更加严重，出生头几个月既有持续性黄疸，出生1年内就可能进展为肝功能衰竭，肝脏的结构因小叶和肝门纤维化以及炎症改变而更加复杂，有更高的转氨酶和甲胎蛋白水平，较易出现胆结石，新生儿肝炎及肝癌发生率高。而PFIC-3型则出现症状较晚，患门脉高压、消化道出血的危险性更大，常在较大年龄死于肝功能衰竭。

5.3 体征 (1)巩膜，皮肤黄染；(2)皮肤抓伤；(3)肝大，脾大；(4)身高体重增长缓慢；(5)鼻衄、牙龈出血或皮肤黏膜的出血点，甚或危及生命的大出血；(6)步态不稳；(7)视觉听力异常；(8)精神状态改变：烦躁，嗜睡，注意力不集中；(9)青春期延迟性发育落后。

5.4 辅助检查

5.4.1 实验室检查 (1)血清胆红素水平上升，直接或结合胆红素水平上升。(2)血清总胆汁酸的浓度上升10-20倍。(3)胆汁中胆酸浓度下降，特别是脱氧胆酸浓度降低。(4)用分光镜对血清和尿的胆汁酸定性分析被用来排除先天性胆汁酸合成障碍。(5)血清总胆固醇水平在一个正常范围之内，高密度脂蛋白水平正常或者是稍低。(6)血清碱性磷酸酶水平有所上升。(7)血清5-核苷酸酶的水平升高。(8)在低γ-GGT型PFIC中血清γ-GGT水平在正常范围内或者相对低一些；当受到微粒体诱导剂的影响时患者的γ-GGT水平也许会高于100IU/L。而在高γ-GGT型PFIC中GGT一般会升高3-10倍。(9)尿胆红素阳性，尿胆原阴性。(10)粪便中脂肪含量有所上升。

5.4.2 影像学研究 对于PFIC的诊断尚缺乏特异性的影像学检查手段。B超、CT等判断有无肝内外胆管扩张，核素扫描可以查看有多少胆汁从肝内排出。

5.4.3其他检查 对从十二指肠引流或者直接山胆管抽取的胆汁进行磷酸酯成分分析对于高γ-GGT水平PFIC的诊断有一定意义。

6 诊断和鉴别诊断

诊断需在综合家族史，临床表现，体征，实验室生化测定，影像学检查，甚至肝活检组织学检查的基础上加以基因分析来作出，如表1所示。家族成员也应检验PFIC基因突变以确定遗传风险，近亲结婚是PFIC的一个高危因素。

除胆道闭锁外，PFIC应与其他类型的胆汁淤积相鉴别，如与良性复发性肝内胆汁淤积(benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)鉴别。两者都是ATPSBl基因突变引起的，PFIC-1和BRIC的突变基因都已被定位于染色体18q21-22的同一个区段。已清楚FICl基因编码的酶在PFIC-1和BRIC中均发生突变，PFIC-l中突变发生在FICI基因的高度保守区段并严重危及其功能，而BRIC中突变发生在相对非保守区段，仅可导致FIC1部分失活，上述差异可以解释这两种病的不同表现。PFIC多发生在儿童时期，而BRIC多发生在成人期，它们的预后亦明显不同，PF-IC易导致肝硬变和需要肝移植，而BRIC则临床预后良好。




7 治疗

目前PIFC的治疗包括：药物治疗，部分胆汁外分流术，部分胆汁内分流术，肝移植等治疗措施。

7.1 药物治疗

药物治疗是本病最初的治疗策略，包括熊去氧胆酸(UDCA)、苯巴比妥、利福平等，其中熊去氧胆酸疗效相对确切，其作用是促进胆汁排出，从而减少体内的胆汁含量，缓解胆汁蓄积对肝细胞的损害。长期的UDCA疗法也许可以延缓肝硬化的进展，推迟肝移植的时间。

Jacquemin等采用UDCA[20-30/(kg?d)]治疗PFIC患者(36例患儿GGT水平正常，13例GGT水平升高)2-4年后，ALT，GGT水平显著降低，营养状态改善。肝生化检查40％病例正常，30％病例改善，无明显不良反应。

7.2 部分胆汁外分流术(partial external biliary diversion，PEBD) 部分胆汁外分流术是将一段10cm长的肠管作为胆汁排出的通道，一端连在胆囊上，另一端在腹壁上开一个孔，从而阻断肠肝循环以防止分泌的胆汁酸在小肠重吸收，避免胆汁淤积进而减少对肝脏的毒性作用，这种术式可使大部分患者临床症状好转(瘙痒消失，生长发育和营养状态改善)，生化(血清胆汁酸，胆红素浓度和肝酶活性的正常)及病理形态(肝活检中纤维化的减少)的改善，避免早期出现并发症。适用于那些对药物不敏感，年龄偏大且有正常胆囊的患者。但是这种术式有一个缺点即存在一个永久的胆道外瘘，这给日常生活带来一些不便。

7.3 部分胆汁内转移术(partial internal biliary diversion，PIBD) 部分胆汁内转移术是将用空肠建立的导管一端连在胆囊上，另一端连在升结肠，此方法结合了将胆汁由肠肝循环中部分胆汁转移出来的优点(正如PEBD所作的)，同时也避免了形成胆道外瘘。然而，由于大量胆汁进入结肠，可能引发肠源性腹泻。所以，对那些拥有正常胆囊的PFIC患者来说，胆汁内转移是一种非常具有吸引力的手术方式，然而还需要长期的随访来评价其长期效果和远期并发症。

7.4 肝移植(liver transplantation) 在20世纪80年代，对于PFIC患儿来说，肝移植被认为是唯一可能治愈该病的治疗措施。目前，肝移植适用于那些PEBD已不能奏效或者已有肝功能衰竭者，它也是高γ-GGT型PFIC患者唯一有效的治疗方法。供体的短缺依然是很严峻的问题，由于杂合子可能存在部分代谢缺陷，故选择家族内供体也存在着一定争议。CutilloL等研究指出：供体的杂合子状态并不会增加供体或受体肝功能障碍的风险。但是即使是成功的肝移植也可以并发严重的腹泻，生长速度缓慢，生活质量不佳以及肝脂肪变性”引。

随着对PFIC疾病机制研究上的进展，也许可以制定出一些新的治疗方案，如细胞和基因疗法。

8 预后

这种疾病是渐进性的，其预后除受突变基因的类型和突变严重程度影响外，还与是否得到恰当干预有关，所有类型的PFIC如果不经治疗在儿童时期就将是致命的。





肝移植术治疗儿童胆道闭锁
夏 强，李齐根 上海交通大学医学院附属仁济医院器官移植科


胆道闭锁是一种肝内外胆管出现阻塞并可导致淤胆性肝硬化而最终发生肝功能衰竭的疾患，是小儿外科领域中最重要的消化外科疾病之一，也是小儿肝移植中最常见的适应证。其发生率在东南亚国家为1/9000—1/8000，高于欧美国家的1/15000~1/12000。至今病因方面形成一些假说如：胚胎期发生异常、原始胆管重塑过程异常、病毒感染或其他的肝脏炎性反应。

但上述的假说都无法获得普遍认同。若不手术，大多数病人将在1年内因为肝功能衰竭而死。手术是治愈的唯一方式。1957年，日本东北大学的葛西森夫教授完成世界首例胆道闭锁手术，这种手术逐渐被接受而成为标准的治疗方法被命名为Kasai手术。总体上，Kasai手术后病人5年生存率约50％，10年生存率约30％。肝移植术则是胆道闭锁发展至终末期唯一有效的治疗手段。

外科技术的日臻成熟可确保移植术的安全。目前关注的重点趋于术后的远期效果和远期健康状况，后者也是当前全球小儿移植界面临的最大挑战。本文将对肝移植治疗术治疗胆道闭锁的相关问题作一阐述并分析我国当前状况。

1 肝移植术治疗的效果及其影响因素

在小儿(<18岁)肝移植中，胆道闭锁所占比例接近一半，其中1岁以内中，所占比例约90％。手术后约67％的儿童在成人之前仍需要肝移植救治，由此，Kasai手术成为了病人在接受肝移植以前的一种过渡性治疗。肝移植术治疗胆道闭锁总体远期生存率极佳，新近报道1年生存率98％，5年生存率95％以上，高于成人肝移植。单一对胆道闭锁的移植文献较少，多为小儿肝移植。由于小儿肝移植绝大多数为良性疾病且胆道闭锁占一半以上，在此，引用小儿肝移植的文献来阐明远期生存率(见表1)。

相对于成人和其他疾病小儿肝移植，胆道闭锁病人有其特点，并决定了移植术预后的影响因素。这些特点包括，(1)是否接受Kasai手术以及Kasai手术的时间如60d前或后，前次手术可造成上腹部粘连；(2)终末期的表现形式多样如早期肝功能衰竭，消化道出血，末期肝功能衰竭，复发性胆管炎，每种形式都可决定需要接受移植术；(3)移植手术时的年龄跨度大，若未接受Kasai手术通常在1岁内移植，接受Kasai术后则为1~10岁以上，亦因而病人移植时体重不一致；(4)移植物形式多样，包括全肝移植，减体积肝移植，劈离式肝移植以及活体肝移植；(5)胆管炎引起门静脉炎并可能继发门静脉闭塞，或者门静脉发育不良。此外，抗排斥药物的改进和医生外科技术进步亦影响术后效果。



单变量分析(n=328)结果提示，移植物类型、外科技术和免疫方案为预测因素。活体肝移植1年和5年生存率明显高于减体积肝移植(96.6％和94.7％高于81.1％和74.6％)，这是因为活体供肝质量好并可评估，受体可选择最佳手术时机，降低了围手术期并发症和病死率。1993年后(n=132)明显好于1993年前(n=196)，2002年的1年生存率达98.0％。这得益于外科技术、团队合作和药物改进等因素。FK506免疫抑制方案好于环孢素方案。多变量分析结果提示，影响病人生存的因素有术前的体重、移植时的指征和移植时年龄。影响移植物生存的因素为移植时年龄和免疫移植方案。Kasai手术形成的粘连和门静脉发育不良可增加了手术难度，但不影响病人的预后。

2 移植术后的近期和远期并发症

部分供肝和婴幼儿受体的管道结构口径小，重建技术难度高。早期术后近期并发症多与外科相关，Fouquet等报道280例胆道闭锁肝移植，门静脉血栓形成发生率1l％，肝动脉栓塞或狭窄发生率17％，胆道狭窄发生率20％(55)，消化道穿孔发生率13％，原发性移植物无功能发生率6％，腹腔内出血发生率7％。近几年采用显微外科技术和经验累积，并发症已大为降低甚至接近于0。移植物发生排斥反应与成人肝移植类似，亦有作者认为过高的GRWR可能容易引发排斥反应。感染发生的比例明显比成人高，Avitzur等报道32例存活10年以上的小儿肝移植，81％发生过感染并发症，其中术后6个月内70％病人出现病毒感染。病毒种类包括CMV、HSV、paramyxovirus、adenovirus和herpes zoster。

远期并发症多与药物副反应相关，如肾功能不全，高血压，高血脂、糖尿病、贫血等，这与成人相似。并发的恶性疾病移植后淋巴增生病在小儿群体中较高，这可能与EBV病毒感染有关。

3 移植术后远期生存状况

小儿肝移植术后病人(胆道闭锁病人占最大比例)的身体发育、智力发育、生存质量、从小儿长至成人期间青春期生理心理变化以及成人后婚育等问题，是儿童肝移植中面临的最大挑战，也是目前该领域关注的重点。总体上，一半以上远期生存的儿童移植术后健康状态受到不同程度影响。

术后身体生长状况报道不一，生长落后的发生率为0-91％，多数报道认为33％-50％的病人身体生长正常，20％—25％生长明显落后。研究结果不一致的原因可能有研究的群体、认定生长迟缓的标准、原发疾病以及随访时间长短不一有关。通常认为，移植前的营养不良、术后糖皮质激素的应用、移植物功能异常以及原发疾病是导致生长落后的主要因素。但是，移植时生长落后的病人与移植时生长正常的病人相比，移植后可出现“补长”并最终达到相同的身高。

许多研究结果表明，移植术前患儿的多项智力评估结果弱于正常小儿，包括视觉空间感、运动控制、智商和语言能力。但最终结果亦可能并非悲观，Fouquet等随访280例胆道闭锁移植术后儿童，72例学龄儿童中，63例正常上学，5例接受非全日制教育，4例上特别学校；8例参加工作，其中1位科学家，2位工人，1位画家，l位美发师，1位技工，1位种花工人，1位不祥。

生活质量受身体智力发育状况以及术后出现的疾病二方面影响。CantfilgSelf-anchoring Scale对生活质量全面评估的常用方法，10年生存的病人(n=28)进行评估，大部分病人评分很高，对当前生活满意，儿童和青春期少年的生活质量高于年轻的成年人。Midsley等对采用HUI2(Health Utilities lndex Mark H)和LTDS(Liver Transplant DisabilityScale)的方法对51例中位年龄1岁时接受肝移植，3.7年后接受评估。评估内容更加细化，HUl2包括感官、运动、情感、认知、自理和疼痛，LTDS为由于移植后的发病情况包括感染、肝脏合成功能、淤胆、生长、门脉高压和住院治疗。结果提示，与正常儿童相比，HUl2的健康状况轻微不足，以情感和疼痛为主；LTDS评分中7l％病人出现轻度的移植相关的身体异常，其中以生长评分偏低为主。

4 我国大陆地区治疗现况

在我国大陆地区，据中国肝移植注册网(CLTR)资料显示(http://www.cltr.org)，目前已完成肝移植7443例(1993--2006年)，尸体全肝移植占97.7％(6948/7111)，减体积、劈离式和活体肝移植占2.3％(163/7111)；1995年4月至2007年5月活体肝移植共164例，其中儿童(年龄小于18岁)占39.6％(n=65)。1993~2005年报告显示共完成儿嵌肝移植52例，其中活体肝移植35例；1年生存率小儿低于成人，活体移植低于尸肝移植。然而，据UNOS资料显示(http://www.optn.org)，全美(1989--2006年)施行75789例，其中小儿肝移植8926例(11.7％)，<5岁儿童肝移植5509例(7.3％)；同期活体肝移植3146例，儿童活体肝移植895例(28.5％)。活体肝移植总体受体1年，3年，5年生存率分别为90.3％，82.7％和77.8％；婴儿(<1岁)肝移植总体受体1年，3年，5年生存率分别为89.2％，82.0％和76.6％。可见，尽管大陆地区近10年肝移植快速发展，但存在小儿和成人肝移植的发展不平衡，尸体肝移植和活体肝移植不平衡的现象；小儿活体肝移植的数量和质量与发达网家相比有很大差距。

胆道闭锁是小儿肝移植的最常见适应证。按我国每年新生人口1500万以及1:10000发病率推算，每年新发病例1500例左右。Kasai手术是治疗胆道闭锁的一线选择，但在肝移植治疗时代，患儿理应获得更好的远期治疗效果。而实际数据令人忧虑。我们在“中国知网”(www.cnki.net)中国期刊数据库(1978--2008)搜索，关键词输入“肝移植”，再在结果中关键词输入“胆道闭锁”或“小儿”，结果文献分别为57篇和84篇。进一步查找并统计肝移植治疗胆道闭锁的病例报道数量仅10例，并缺乏远期随访结果，，当然，还有一些未报道的病例。

出现这种局面的可能因素包括病人家庭不愿意接受肝移植和儿科医生与移植科医生之间缺乏交流。前者原因可能为：婴幼儿无法表达生存的愿望、病人父母对手术风险和远期效果缺乏认识甚至信心、家庭难以承担高额的医疗费用以及其他心理社会因素。2007年起我院启动小儿肝移植临床课题，已获上海市“市级医院新兴前沿项目”资助，旨在建立包括术前供受体选择、外科技术规范、围手术期管理、免疫抑制方案个体化、远期生活质量评估的一整套完备安全高效的治疗体系。并推动肝移植治疗胆道闭锁在我国的实施。目前已成功完成4例亲体肝移植治疗胆道闭锁(未报道)。

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资料太完备了，收益匪浅，向反老师致敬！谢谢您的无私帮助！

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不错 ~~借鉴一下 谢谢了

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