【首发】抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识（二）

（文末有福利）本文刊于：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(6) : 409-446作者：中国医药教育协会感染疾病专业委员会2018年版抗菌药物药代动力学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会(IDSA/ATS)联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎(hospital－acquired pneumonia/ventilator－associated pneumonia，HAP/VAP)指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的PK/PD用药。这种说法我们并不完全赞同，但却足以提示了抗菌药物PK/PD对于指导临床治疗的重要性。在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南做出了相应修改。感染性疾病的诊治需要多学科的协作，临床医师需要掌握足够的临床药理学知识指导临床治疗，但目前我国尚缺少完整统一的关于抗菌药物PK/PD的专家共识。中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)是国内聚集了众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广本共识责无旁贷。我们在大量循证医学信息的基础上，广泛征求多学科专家的建议，制定了本共识。殷切希望通过本共识的发布与推广，进一步提高我国临床医生抗菌药物的应用水平。 第一部分　抗菌药物PK/PD理论相关概念四各类抗菌药物的PK/PD特点根据各类抗菌药物的PK/PD特点指导抗菌药物的临床用药，可优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理应用。不同抗菌药物应用时所需要达到的靶值见表4[11]。 下面介绍主要类别抗菌药物的PK/PD特点。1．β－内酰胺类：是化学结构式中含有典型或非典型β－内酰胺环的一大类抗菌药物，包括青霉素类、头孢菌素类、酶抑制剂复方制剂及碳青霉烯类等。这类药物主要通过作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁合成，发挥抗菌作用。此类药物抗菌谱广、活性强、毒性低且品种多，是临床上常用的重要抗菌药物。从PK/PD角度看，这类药物多属于典型的时间依赖性抗菌药物，多数无或具有短的PAE，但碳青霉烯类例外。β－内酰胺类药物疗效的相关参数为游离抗菌药物的%T>MIC，即%fT>MIC。不同类别药物的%T>MIC靶值不同，头孢菌素类为60%～70%，青霉素类为40%～50%，碳青霉烯类为40%～50%；同一药物对不同病原菌的%T>MIC靶值也有差异，如治疗葡萄球菌感染所需的靶值通常低于革兰阴性杆菌感染，这是由于β－内酰胺类药物对葡萄球菌有一定的PAE。多重耐药(multi－drug resistance，MDR)菌或重症感染时，这类药物可通过增加给药次数、延长滴注时间提高%T>MIC，达到优化治疗的目的。有关重症感染的研究结果均显示，%T>MIC越高，甚至%T>4～5×MIC越高，疗效越好[12]，故需适当提高给药剂量才能达到靶值(表5)。临床常用的碳青霉烯类抗菌药物可通过增加给药剂量与频次提高疗效；美罗培南的常规剂量为1 g/次，2～3次/d，静脉滴注，广泛耐药的革兰阴性菌感染或中枢神经系统(central nervous system，CNS)感染，美罗培南的剂量可增至2.0 g/次，1次/8 h，静脉滴注。鉴于美罗培南的稳定性较好，对于重症感染患者可采用2 g负荷剂量静脉滴注，延长滴注时间(3～4 h)；或3～4 g，24 h连续滴注来提高临床与细菌学疗效[13,14]。 2．氨基糖苷类：临床上主要品种有庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、异帕米星等半合成氨基糖苷类。氨基糖苷类抗菌药物PK/PD的特点属于浓度依赖性。氨基糖苷类的PAE较长，约为0.5～7.5 h。预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC，比值应≥8～10或AUC0～24/MIC≥100(有报道阿米卡星AUC/MIC>75)[15]。考虑到这类药物的PK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有"饱和性"，氨基糖苷类药物推荐的给药方式多为每日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高Cmax，同时又可减少毒性。3．大环内酯类：是指分子结构中具有14～16碳内酯环的抗菌药物的总称。第一代是红霉素及其酯类衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素等，第三代包括泰利霉素和喹红霉素。大环内酯类药物的PK/PD特点属于时间依赖性。因药物不同，PAE不同。以红霉素为代表的部分大环内酯类药物属于短PAE，且T1/2β短的时间依赖性，%T>MIC为预测疗效的PK/PD指数。这类药物通常需要每日多次给药；而克拉霉素及阿奇霉素具有长PAE和长T1/2β，克拉霉素对葡萄球菌和链球菌的PAE为4～6 h，预测疗效的PK/PD指数为fAUC0～24/MIC，靶值为25。4．喹诺酮类：是合成抗菌药物，通过阻断细菌DNA复制发挥抗菌作用。这类药物的抗菌谱较广，其中环丙沙星和左氧氟沙星对铜绿假单胞菌有很强的活性，莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、奈诺沙星对呼吸道感染常见致病菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有很好的抗菌作用。喹诺酮类属于有一定PAE的浓度依赖性抗菌药物，PK/PD评价指标为AUC0～24/MIC和Cmax/MIC，其比值大小与这类药物治疗感染的疗效、细菌清除和防耐药突变密切相关。一般对于革兰阴性菌，AUC0～24/MIC≥125或Cmax/MIC≥8时，可获得良好的临床疗效和杀菌效果，并可有效减少细菌产生耐药性。治疗革兰阳性菌感染所需的AUC0～24/MIC靶值为30～40。近年来，在优化喹诺酮类药物疗效的研究中，常需评价抗菌药物在耐药突变选择窗中存在的时间百分比(TMSW)和MPC。与传统PK/PD指数相比，TMSW和MPC在兼顾感染控制的同时，可显示更有效地限制耐药突变体选择的能力。研究结果表明，TMSW<20%是预测防止出现耐药的有效参数。左氧氟沙星和莫西沙星采用每日剂量一次给药的方式，而环丙沙星由于半衰期短，不良反应有一定浓度依赖性，仍然采用每日剂量分2～3次给药的方式。5．四环素类：是快速抑菌的广谱抗菌药物，通过抑制肽链延长和蛋白质合成发挥抗菌作用。主要品种有四环素、多西环素和米诺环素。米诺环素对包括产超广谱β－内酰胺酶(extended－spectrum β－Lactamases，ESBL)肠杆菌科细菌和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌在内的MDR革兰阴性菌具一定的抗菌活性，对铜绿假单胞菌无抗菌作用。多西环素与米诺环素的抗菌特点类似。四环素类属长PAE的时间依赖性药物，PK/PD参数是药时曲线下面积(area under the curve，AUC)0～24/MIC。米诺环素100 mg，1次/12 h给药时抑制甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(methicillin－resistantStaphylococcus aureus，MRSA)的AUC0～24/MIC值约为200。对于鲍曼不动杆菌，米诺环素治疗需要的fAUC0～24/MIC靶值为15～20[16]，目前推荐的米诺环素给药方式是100 mg，1次/12 h。治疗多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug－resistantAcinetobacter baumannii，MDR－AB)、全耐药鲍曼不动杆菌(pan－drug resistantAcinetobacter baumannii，PDR－AB)感染时推荐米诺环素口服首剂200 mg，随后50 mg/6 h。口服米诺环素或静脉滴注多西环素可与其他药物联用治疗MRSA和MDR菌，特别是鲍曼不动杆菌引起的呼吸道感染。治疗泛耐药(extensively drug－resistant，XDR)和PDR－AB引起的呼吸道感染可给予大剂量舒巴坦或含舒巴坦制剂(如头孢哌酮/舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦)＋多西环素(100 mg，1次/12 h或3次/d，静脉滴注)；治疗XDR－AB和PDR－AB引起的中枢神经系统感染及血流感染时可大剂量给予头孢哌酮/舒巴坦＋多西环素＋美罗培南(参照MIC)。治疗嗜麦芽窄食单胞菌时米诺环素或多西环素100 mg，1次/12 h，静脉滴注或口服。6．甘氨酰环素类(替加环素)：替加环素是首个甘氨酰环类抗菌药物，是米诺环素的衍生物，为抑菌剂。该药对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌和非典型病原体均具有抗菌活性，尤其对多耐药革兰阴性菌包括产ESBL的肠杆菌科细菌和碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌具有良好的抗菌活性。对铜绿假单胞菌和变形菌属细菌无抗菌活性。说明书用法推荐首剂100 mg，之后50 mg/12 h。替加环素属于时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAE，对大肠埃希菌体外和体内PAE分别为1.8～2.9 h和4.9 h，对肺炎链球菌为8.9 h。AUC0～24/MIC为预测替加环素临床和微生物疗效的最佳PK/PD指数，靶值为17.9；对于社区获得性肺炎(community－acquired pneumonia，CAP)患者，当游离药物浓度计算的AUC(fAUC)0～24/MIC ≥12.8时可取得较好疗效。目前说明书推荐的剂量对于复杂性成人腹腔感染中大多数MIC≤0.5 mg/L的革兰阴性杆菌可达到其PD的靶值，但该剂量对某些MIC>1 mg/L的多药耐药革兰阴性菌，如鲍曼不动杆菌引起的严重感染较难达标。替加环素的PB为71%～89%，患者白蛋白水平的变化可影响其疗效，当白蛋白水平<2.6 g/L时，fAUC0～24/MIC>0.9，临床抗菌疗效为57%；当白蛋白水平>2.6 g/L时，临床抗菌疗效增至93%。对于严重全身感染和MDR或XDR革兰阴性菌感染的患者，常规剂量难以获得临床疗效[16]。近期的随机对照研究结果显示，提高替加环素给药剂量，即首剂给药200 mg，之后100 mg，1次/12 h，可提高重症感染的临床和微生物疗效。因此，对于低蛋白血症患者、严重感染、MDR或XDR革兰阴性菌感染的患者，建议替加环素的给药方案的负荷剂量为200 mg，维持剂量为100 mg，1次/24 h[17]，但应注意剂量增高带来的不良反应。7． 唑烷酮类：主要有利奈唑胺和特地唑胺，对包括MRSA、万古霉素耐药肠球菌(vancomycin resistantenterococcus，VRE)和青霉素耐药肺炎链球菌(penicillin resistantStreptococcus pneumoniae，PRSP)在内的革兰阳性菌有强大的抗菌活性。其抗菌作用机制的独特之处是与50S亚基结合阻断70S起始复合物形成。唑烷酮类为时间依赖性且具有长PAE特点的药物，其PK/PD指数为AUC0～24/MIC。利奈唑胺：是第1个用于临床的唑烷酮类药物，说明书推荐剂量为600 mg，1次/12 h。利奈唑胺为长PAE的时间依赖性抗菌药物，对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的PAE为3.6～3.9 h。预测疗效的PK/PD靶值为AUC0～24/MIC>100。有研究者认为，对于MRSA，当MIC值为2 mg/L时，600 mg，1次/12 h给药的达标率>90%；当MIC值分别为4 mg/L和≥8 mg/L时，达标率分别只有40%和0。特地唑胺(Tedizolid)：是继利奈唑胺之后开发的第2个唑烷酮类抗菌药物，抗菌谱同利奈唑胺，主要用于治疗某些敏感细菌，如金黄色葡萄球菌(包括MRSA)、各种链球菌属和球菌属引起的急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染。特地唑胺对利奈唑胺耐药菌株仍可能具有抗菌活性，消化系统的不良反应和血小板减少症较利奈唑胺少。特地唑胺的常规推荐剂量为200 mg，1次/d，静脉注射和口服给药，与利奈唑胺类似，口服生物利用度高达91.7%。特地唑胺与利奈唑胺相同，对肺上皮细胞衬液和肺泡巨噬细胞具有良好的渗透性，可有效用于肺炎的治疗。在金黄色葡萄球菌肺炎感染模型中，抑制及降低1－log10CFU/1ung的葡萄球菌的fAUC0～24/MIC靶值分别为20.0和34.6。8．达托霉素：是一种新型环脂肽类抗菌药物，对包括MRSA和VRE在内的绝大多数革兰阳性菌具有快速杀菌活性。达托霉素为浓度依赖性抗菌药物，AUC0～24/MIC为最佳PK/PD评价指数，预测治疗的靶值目标为666[18]。评价杀菌作用的fAUC0～24/MIC值为788～1 460。达托霉素主要经肾脏排泄。在12 mg/kg的剂量范围内呈线性药物代谢动力学特征。达托霉素的PB为92.0%～96.4%。危重症患者的毛细血管通透性增加，血浆蛋白减少，Vd增加可达23%，血浆和组织液中的药物浓度下降，Cmax显著降低，此时应增加给药剂量。MRSA菌血症，专家推荐8 mg·kg－1·d－1(或750 mg/d)或10 mg·kg－1·d－1(1 000 mg/d)。烧伤患者Vd增加64%，总清除率增加77%，血清Cmax降低44%，AUC0～24降低47%，推荐剂量为10～12 mg·kg－1·d－1。达托霉素可被肺表面活性物质灭活，不适用于肺部感染。9．糖肽类：通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。我国应用的产品有万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。主要用于革兰阳性菌，尤其是MRSA引起的各种感染。本类药物为具有长PAE的时间依赖性杀菌剂，其PK/PD评价指数为AUC0～24/MIC。万古霉素：常规推荐剂量为每500 mg/6 h，或1 g，1次/12 h，每次静脉滴注在60 min以上，可按年龄、体重、病情严重程度适量增减。单次剂量不超过2 g，一般不超过4 g/d。对于重症感染患者(如血流感染、脑膜炎、重症肺炎及感染性心内膜炎等)，可用负荷剂量25～30 mg/kg。万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的最关键与常用的方法。对MRSA引起的复杂或重症感染则建议将其血药谷浓度维持在15～20 mg/L。当万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)时易诱发耐药。万古霉素是具有一定PAE的时间依赖性抗菌药物，临床和细菌学疗效的PK/PD参数为AUC0～24/MIC，对于MRSA所致的下呼吸道感染应达到AUC0～24/MIC≥400。万古霉素的PB为30%～60%，低蛋白血症的重症感染患者应用万古霉素时建议给负荷剂量20～30 mg/kg，或增加维持剂量(1.5 g，1次/12 h)或持续滴注(3 g，1次/24 h)，以确保达到适宜的谷浓度。替考拉宁：负荷剂量应为400 mg(6 mg/kg)，1次/12 h，连续3次；然后400 mg(6 mg/kg)，1次/d维持剂量，以确保谷浓度>15 mg/L；骨关节感染应为800 mg(12 mg/kg)，1次/12 h，连续3～5次；然后800 mg(12 mg/kg)，1次/d维持剂量，维持谷浓度>20 mg/L；感染性心内膜炎时800 mg(12 mg/kg)，1次/12 h，连续3～5次；然后800 mg(12 mg/kg)，1次/d维持剂量，维持谷浓度>30 mg/L。替考拉宁的PB为90%～95%，主要以原形从肾脏排除。替考拉宁的PAE为0.2～4.5 h，当治疗一般感染时AUC0～24/MIC≥125可达到较好的治疗效果；治疗重症感染时则需要AUC0～24/MIC≥345。10．多黏菌素：属多肽类抗生素，目前用于临床的主要为多黏菌素B硫酸盐(Polymixin B)、多黏菌素E(又称黏菌素，Colistin)硫酸盐和甲磺酸盐。多黏菌素B及E具有相似的抗菌谱，对各类临床高度耐药革兰阴性菌均具有良好的体外抗菌活性，MDR、XDR铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌等对多黏菌素类的耐药率低，但存在异质性耐药现象，可影响体内疗效。本类药物与碳青霉烯类、利福平、替加环素或舒巴坦等联合对MDR、XDR鲍曼不动杆菌具有良好的协同杀菌作用，并可降低耐药菌产生。多黏菌素B：多黏菌素B对铜绿假单胞菌的杀菌效果与fAUC0～24/MIC相关。小鼠肺部感染模型中雾化吸入多黏菌素B对铜绿假单胞菌的PK/PD指数的测定结果显示，针对3株铜绿假单胞菌抑菌相关的AUC0～24/MIC在上皮细胞衬液中为1 326～1 506，在血浆中为3.14～4.03。多黏菌素E：快速静脉滴注多黏菌素E 1.25～2.5 mg/kg后，再静脉缓滴相同剂量20 h或更长时间，血药浓度可维持在5～6 mg/L。药物不易渗透到胸腔、关节腔，也难以进入脑脊液。PB约为50%。多黏菌素E的PK/PD指数为fAUC0～24/MIC[19,20]。多黏菌素E在重症感染患者的PK/PD显示，给予负荷剂量有助于该药在体内快速达到稳态浓度。五不同抗真菌药物的PK/PD特点抗真菌药可分为4大类：多烯类、吡咯类、棘白菌素类和氟胞嘧啶类。临床常用的抗真菌药物按照PK/PD特点分为3类，即浓度依赖性、时间依赖性、时间依赖性并有较长PAFE。各类抗真菌药物的PK特征及PK/PD指数见表6。 1．多烯类抗真菌药物：两性霉素B为浓度依赖性并具有较长PAFE的药物，免疫抑制小鼠感染模型中，两性霉素B的PAE长达20 h。尽管其毒性大，但在危重真菌感染时仍是最重要的治疗选择，在抗真菌治疗指南中常被推荐作为一线药物使用，其主要PK/PD指数为Cmax/MIC。两性霉素B脂质体的临床推荐剂量是两性霉素B的5倍左右，其相应的Cmax/MIC靶值也是两性霉素B的4～6倍[21]。因两性霉素B有严重的静脉输液反应，虽然是浓度依赖性药物，也应严格按照说明书，先用灭菌注射用水稀释成5 mg/ml，再用5%葡萄糖注射液进一步稀释至10 mg/100 ml, pH值应>4.2，慢速滴注，具体滴注速度应根据患者的病情和药物药效具体调节。2．吡咯类抗真菌药：吡咯类又可分为咪唑类和三唑类。咪唑类以酮康唑、咪康唑、克霉唑等为代表。三唑类有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑及新上市的艾沙康唑。吡咯类抗真菌药主要通过抑制细胞色素P450酶介导的14α－甾醇去甲基化，抑制真菌细胞膜上麦角固醇生物合成，从而破坏真菌细胞膜的完整性，达到抑制真菌生长的目的，但对人体细胞膜胆固醇合成无影响。吡咯类属于时间依赖性且PAFE较长的药物，fAUC0～24/MIC是其主要的PK/PD指数。念珠菌感染动物模型中，不论是敏感或耐药的白色念珠菌、热带假丝酵母菌或克柔念珠菌，三唑类抗真菌药的fAUC0～24/MIC为25～50时，可达到50%的最大杀菌效果。曲霉感染动物模型中，泊沙康唑、伏立康唑及艾莎康唑的药效较好，fAUC0～24/MIC靶值更低，达到半数有效量(median effective dose，ED50)或抑菌效果所需的fAUC0～24/MIC仅为1.7～11，且敏感菌和耐药菌的靶值相近。在新型隐球菌性脑膜炎小鼠模型中，氟康唑达到最大杀菌效果所需的AUC0～24/MIC为389。氟康唑口服吸收完全(生物利用度>90%)，故其口服和静脉给药剂量相同(6～12 mg/kg)，均为1次/d。临床应用研究中，氟康唑治疗口咽念珠菌感染的fAUC0～24/MIC>25时，临床治愈率为91%～100%；当fAUC0～24/MIC<25时，治愈率仅为27%～35%。其他的侵袭性念珠菌感染的研究结果也证实氟康唑的fAUC0～24/MIC为25～50时与临床疗效密切相关。由于伏立康唑的代谢具有可饱和性，所以其PK呈非线性。伏立康唑治疗念珠菌病的临床研究结果同样显示，fAUC0～24/MIC＝20为预测临床疗效的PK/PD靶值，当fAUC0～24/MIC>20时，临床治愈率可达72%～92%。伏立康唑口服200～300 mg或静脉给药4 mg/kg, 1次/12 h给药可达到fAUC0～24/MIC值为20的靶值。而对于侵袭性曲霉感染，伏立康唑的药效则与谷浓度密切相关，当谷浓度约为2 mg/L时，临床疗效最佳[23]。临床治疗药物浓度监测可采用血药谷浓度作为参考指标。伊曲康唑是一种亲脂性三氮唑类广谱抗真菌药，餐后立即服用的生物利用度增高。伊曲康唑的血浆PB>99%，皮肤和脂肪中的浓度比血浆浓度高19和17倍。泊沙康唑为伊曲康唑的衍生物，难溶于水，有口服悬液剂和注射剂，后者需经中央静脉导管或经外周静脉穿刺中央静脉导管给药。其抗真菌活性优于其他三唑类药物，尤其对毛霉有特殊的活性。血浆PB高达98%～99%。高脂食品能增加泊沙康唑的吸收。在侵袭性曲霉感染动物模型中，达到静态抑菌和1－log10CFU抑菌效果所需的fAUC0～24/MIC值分别为1.1和2.1。艾沙康唑是一种三氮唑类广谱抗真菌药，以前药艾沙康唑硫酸酯的形式给药，该前药易溶于水。在侵袭性曲霉感染动物模型中[24]，达到静态和1－log10CFU/ml杀菌效果所需的fAUC0～24/MIC值分别为5和11[24]。3．棘白菌素类：棘白菌素类通过抑制丝状真菌和酵母细胞壁的(1，3)－β－D－葡聚糖的合成而杀灭真菌，因人体细胞无细胞壁，因此该类药物毒性较小，已成为临床治疗深部真菌感染的重要药物。主要有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等，该类药物口服不能吸收，只能静脉给药，呈线性动力学特征，体内血清PB高，脑脊液浓度低，体内分布容积小。棘白菌素类对假丝酵母为杀菌剂，对曲霉为抑菌剂。该类药物为浓度依赖性且具有较长PAFE效应的药物，其主要PK/PD指数为游离药物峰浓度(fCmax)/MIC或fAUC0～24/MIC[25]。在白色念珠菌感染动物模型中，当fCmax/MIC>1或fAUC0～24/MIC为10～20时，可达到1－log10CFU/ml单位的杀菌效果，但对近平滑念珠菌和平滑念珠菌的靶值较白色念珠菌高2～3倍。侵袭性曲霉体内感染模型中的靶值较念珠菌属高很多，达到静态抑菌效果所需的fCmax/MIC为10～20。侵袭性念珠菌感染的临床研究中，当米卡芬净的AUC0～24/MIC>25(游离药物)时，临床治愈率为98%；AUC0～24/MIC<25时，治愈率为84%。4．氟胞嘧啶类：以5－氟胞嘧啶为代表，该药为化学合成的抗真菌药，主要抗真菌谱为念珠菌属和隐球菌属，低浓度抑菌，高浓度杀菌。该类药物为时间依赖性，PAFE非常短，%T>MIC为其PK/PD指数。在侵袭性念珠菌感染动物模型中，当%T/MIC>40%可达到静态杀菌效果。此外，氟胞嘧啶药物高浓度(>100 mg/L)时易引起毒性反应，因此临床用药时应降低给药剂量，增加给药次数(1次/8 h或1次/6 h)。5－氟胞嘧啶一般应与其他抗真菌药物联合应用。六抗真菌药物浓度监测(therapeutic drug monitoring，TDM)及给药方案的优化目前推荐的抗真菌药物进行TDM的原则见表7[26]。 后续待更新！