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[其他方面] 成人对乙酰氨基酚中毒

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wwj 发表于 2018-5-29 14:59:00 | 显示全部楼层 |阅读模式
成人对乙酰氨基酚中毒
来源:急诊医学资讯  
对乙酰氨基酚 中毒 成人
作者:日渐负二

总结与推荐summary&recommendations

对乙酰氨基酚过量可能致命,但普通大众常常低估该药的潜在危险。治疗剂量为儿童一次10-15mg/kg,成人一次325-1000mg,每日最大推荐剂量为儿童80mg/kg或成人4g。中毒剂量因人而异,但儿童单次剂量不到150mg/kg或成人单次剂量不到7.5-10g不太可能导致中毒。单次摄入超过250mg/kg或24h内摄入超过12g很可能会发生毒性。

对乙酰氨基酚经胃肠道迅速完全吸收。口服治疗剂量后,血清浓度在0.5-2h达到峰值,但存在食物可能使该过程减慢。应用过量速释制剂后,通常在4h内达到血清峰浓度,但如果同时服用了延迟胃排空的药物或过量使用缓释制剂后,达峰时间可能延迟至超过4h。导致毒性的生化途径已在文中介绍。

使患者容易发生摄入对乙酰氨基酚所致损伤的临床因素包括:长期饮酒、使用影响肝脏CYP2E1酶系统的药物、营养不良、基因多态性,以及高龄。

与大多数其他病因所致肝炎不同,对乙酰氨基酚引起的肝炎起病急、进展迅速,特征为血浆氨基转移酶显著升高(通常>3000U/L),且PT/INR升高。酗酒者慢性对乙酰氨基酚中毒的特征也是氨基转移酶显著升高(>3000U/L),且伴有低血容量、黄疸、凝血病、低血糖,还有50%以上的患者出现急性肾衰竭。

对乙酰氨基酚中毒的初始临床表现通常较轻且没有特异性,不能可靠地预测随后的肝毒性。因此,一旦怀疑药物过量,则测定该药血清浓度至关重要。文中已介绍了对乙酰氨基酚过量4个阶段的症状和体征。严重过量可导致肝衰竭。

联合摄入时间与对乙酰氨基酚血清浓度预测中毒风险的效果最好。血清治疗浓度范围为10-20μg/mL(65-130μmol/L)。速释制剂单次急性过量后,应在患者报告摄入后的4h测定对乙酰氨基酚血清浓度。对于摄入后超过4h才就诊的患者,应立即检测血清药物浓度。应根据改良版Rumack-Matthew列线图来评估测定的浓度,以决定是否需要NAC治疗。

对乙酰氨基酚(APAP)中毒的初始治疗,由患者的主诉症状确定。急性摄入后24h内就诊的患者,通常没有症状。较晚就诊的患者可能出现肝脏损伤的症状和体征。没有可预测APAP毒性的早期症状;急性摄入后的中毒严重程度,通过在改良Rumack-Matthew列线图中描绘时间-血清APAP浓度的点来定量。

APAP单次剂量≥7.5g后不久即就诊的成人患者,可能通过胃肠道去污染获益。对于所有在确定或怀疑摄入APAP后4h内就诊的患者,给予口服药用炭1g/kg(最大剂量50g)进行治疗,除非患者存在禁忌证。

对于所有肝毒性风险显著的APAP患者使用乙酰半胱氨酸(NAC)进行治疗。有效治疗的关键,是在ALT升高前开始治疗。在急性摄入后8h内开始治疗,即可实现有效治疗。

NAC给药,可使用20h静脉给药方案或72h口服给药方案。

APAP后有剧烈表现的患者和存在以下任何情况的患者,倾向于选择静脉给予NAC:
呕吐
有口服给药的禁忌证
拒绝口服用药的患者
肝衰竭

我们根据每例患者的具体情况,个体化制定NAC治疗方案,使用临床终点来确定治疗持续时间,而非时间。

在停用NAC前,常规测定ALT,如果ALT异常则继续治疗,因为一些患者在治疗期间会发生肝损伤。在停用乙酰半胱氨酸前再次测定血清APAP浓度,以证实检测不到APAP浓度。

通过静脉途径接受NAC治疗的患者中,有10%-20%发生变态反应或全身性过敏反应。对于反应严重(如呼吸困难)的病例,应停止输注。

在接受口服NAC治疗的受试者中,大约有33%会发生恶心和呕吐。5-羟色胺3受体拮抗剂是有效的止吐药。如果患者在口服一剂乙酰半胱氨酸后60min内发生呕吐,则应再次给予相同剂量的乙酰半胱氨酸。

详细内容details

自1955年临床上开始使用对乙酰氨基酚(N-乙酰-对-氨基苯酚(N-acetyl-p-aminophenol),扑热息痛),该药已成为世界各地使用的数百种非处方药和处方药的主要成分。

966年发现该药过量会导致致命性和非致命性肝坏死,常规治疗剂量(高达4000mg/24h)时该药安全。对于易感个体(如酗酒者),重复给予治疗剂量或剂量轻微过度都可能有肝毒性。对乙酰氨基酚是最常报道引起药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)的药品之一,也是急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)的最常见原因,在肝移植病例中大约占20%。

对乙酰氨基酚应用广泛,多种药品都含有该成分,人们通常低估其毒性。此外,有相当部分患者会误解给药指导或没有发现其使用的多种药物中都含有对乙酰氨基酚,从而摄入过量。如果尽早发现过量,死亡率非常低。然而,一旦发生ALF,死亡率约为28%,1/3的患者需要接受肝移植。

药代动力学

对乙酰氨基酚治疗剂量为儿童一次10-15mg/kg,成人一次325-1000mg,每4-6小时1次,每日最大推荐剂量儿童为80mg/kg,成人为4g。个体间的中毒剂量可能有差异,取决于谷胱甘肽基线水平和其他因素。
儿童单次剂量小于150mg/kg或成人单次剂量小于7.5-10g时,不太可能导致中毒。
单次摄入超过250mg/kg或24小时内摄入超过12g时,可能发生中毒。
事实上,所有摄入剂量超过350mg/kg的患者,如果不进行适当治疗,都会发生严重肝毒性(定义为天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)或丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)峰水平超过1000U/L)。

对乙酰氨基酚经十二指肠迅速完全吸收。口服治疗剂量后,血清浓度在0.5-2小时达到峰值。与食物同服可能使吸收延迟。应用过量速释制剂后,通常在4小时内达到血清峰浓度,但如果同时摄入了延迟胃排空的药物(如阿片类物质和抗胆碱能药物)或使用过量缓释制剂后,达到峰浓度时间可能延迟至超过4小时。血清治疗浓度范围为10-20μg/mL(65-130μmol/L)。

所有对乙酰氨基酚制剂的清除半衰期都为2-4小时,但对于缓释制剂,药片的溶解和吸收时间都延长,清除相的开始时间可能延迟。现已发现,出现肝毒性的患者中半衰期超过4小时。

生化毒性

对乙酰氨基酚在肝微粒体中代谢。使用治疗剂量时,90%的对乙酰氨基酚在肝脏经磺基转移酶(SULT)和UDP葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyl transferases, UGT)的作用,代谢为硫酸盐和葡萄糖醛酸结合物。这些结合代谢物之后随尿液排泄。大约2%的药物以原型随尿液排泄。其余对乙酰氨基酚经肝细胞色素P450(CYP2E1、CYP1A2和 CYP3A4)混合功能氧化酶途径的氧化作用,代谢为有毒的高活性亲电子中间体N-乙酰-对-苯醌亚胺(N-acetyl-p-benzoquinoneimine, NAPQI)。

对乙酰氨基酚的代谢

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在治疗剂量下,90%的对乙酰氨基酚在肝脏代谢成硫酸盐和葡萄糖醛酸结合物,然后在尿液中排出。 剩余的一半对乙酰氨基酚在尿液中不变地排出,一半通过肝细胞色素P450(CYP2E1,CYP1A2,CYP3A4亚家族)混合功能氧化酶途径代谢为N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI),其是肝毒性。 在正常剂量(蓝色箭头)下,NAPQI迅速与肝脏谷胱甘肽结合,形成尿液中排泄的无毒半胱氨酸和巯基化合物。 使用毒性剂量(红色箭头),硫酸盐和葡萄糖醛酸盐途径变得饱和,导致对乙酰氨基酚被细胞色素P450酶代谢的部分增加。 一旦谷胱甘肽储备被耗尽,NAPQI开始积累,并发生肝损伤。

适量对乙酰氨基酚会产生少量NAPQI,这些NAPQI迅速与肝脏的谷胱甘肽结合,形成无毒的半胱氨酸和硫醇化合物,之后随尿液排泄。然而,摄入中毒剂量的对乙酰氨基酚时,其硫酸化和葡萄糖醛酸化途径逐渐饱和,更多的对乙酰氨基酚会通过细胞色素P450酶途径而被代谢为NAPQI。肝脏的谷胱甘肽储备量被消耗70%-80%时,NAPQI开始与细胞蛋白反应,随即发生损伤。血清蛋白加合物为中毒的标志,在对乙酰氨基酚治疗后1小时即可检测到。

NAPQI与肝脏大分子(尤其是线粒体蛋白)中的半胱氨酸基团共价结合并使其芳化,形成NAPQI-蛋白加合物。该过程不可逆。形成这些加合物会导致肝细胞氧化损伤、线粒体ATP合成酶α亚基改变,以及肝细胞小叶中央坏死。毒性自由基(如过氧亚硝酸根)会在线粒体内形成硝基-酪氨酸加合物。线粒体DNA和ATP合成酶受损会导致ATP合成停止。脂质过氧化反应和细胞膜损伤可能在肝细胞损伤的进展中发挥作用。此外,受损线粒体释放的细胞因子、凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor, AIF)、核酸内切酶G(EndoG)以及活性氮和活性氧也在肝损伤扩散中发挥作用。肝细胞释放的细胞因子和细胞成份可能使库普弗细胞和其他炎症细胞激活并引发继发性炎症反应,从而使肝损伤范围扩大。损伤相关的分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMP)产物(如核碎片和线粒体DNA)会通过固有免疫系统募集炎症细胞。该继发性损伤发生于临床毒性的第二阶段。

在阐明对乙酰氨基酚毒性机制方面,现已取得一些进展,包括趋化因子的作用(尤其是CCR2阳性单核细胞)、炎症复合体激活以及肝星状细胞和肝脏修复的促进作用。研究该药毒性的新模型包括类器官和体外灌注人类肝脏。

影响中毒的临床因素

在以下几种情况中,摄入对乙酰氨基酚会引发肝损害:
过量摄入对乙酰氨基酚(最重要)
摄入对乙酰氨基酚后延迟N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)治疗
细胞色素P450活性过强
葡萄糖醛酸化或硫酸化的能力减弱
谷胱甘肽储备出现损耗

很多因素会通过这些机制影响对乙酰氨基酚引起肝毒性的倾向,包括在使用该药时饮酒或使用其他药物、共存疾病、高龄、基因组成以及营养状态。

急性酒精摄入

酒精是CYP2E1酶的底物。一个研究组发现,急性摄入过量该药并摄入酒精的患者中肝毒性的发生率低于急性摄入过量该药但未摄入酒精的患者(5.1% vs 15.2%)。急性酒精摄入似乎并不是肝毒性的危险因素,甚至可能通过与对乙酰氨基酚竞争CYP2E1而减少NAPQI的生成量,因此具有保护作用。

长期摄入酒精

关于长期摄入酒精对该药诱发肝毒性的作用,目前仍有争议。长期摄入酒精(≥18标准杯,250mg/dL)会使CYP2E1的生成和活性增加至2倍,并消耗谷胱甘肽的储备和生成。目前似乎没有证据表明长期酗酒者接受治疗剂量对乙酰氨基酚的肝毒性增加。

单次过量

与非酗酒者相比,长期酗酒者在单次摄入过量对乙酰氨基酚后发生肝毒性的风险似乎并未升高,因此不需要调整该患者组的治疗。

在一项纳入2540例对乙酰氨基酚过量患者的多中心研究中,长期摄入酒精并不会使低风险患者发生肝毒性的几率升高;低风险患者是指在摄入对乙酰氨基酚后8小时内接受NAC或对乙酰氨基酚浓度低于初始Rumack-Mattew列线图中“很可能有肝毒性”线。

对乙酰氨基酚中毒的严重程度
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Rumack-Matthews列线图总结了血浆对乙酰氨基酚浓度(μg/ mL或μmol/ L),摄入药物后的时间和肝毒性风险之间的关系。 可能肝脏毒性的粗对角线代表25%的疾病可能性。 相对较低的水平(例如10μg/ mL)在摄入后是安全的,但与24小时的风险相关,因为它反映了现在分布在组织中的高初始负荷。

另有报告纳入560例对乙酰氨基酚引起的严重肝毒性患者,发现过量饮酒史与预后显著恶化无关。在一项单个病例报告中,尽管改良Rumack-Mattew列线图预测一名长期饮酒者发生肝毒性的风险较低,但其发生了肝毒性。

多次过量

与长期酗酒者单次摄入对乙酰氨基酚不同,长期酗酒者多次摄入超治疗剂量对乙酰氨基酚后发生肝毒性的风险似乎会升高。该患者群中的很多病例极可能都是由中毒识别延迟以及持续使用该药引起的。酒精至少起部分作用,通过诱导CYP2E1导致更多对乙酰氨基酚通过CYP2E1途径代谢,并增加NAPQI的生成量。净效应为对乙酰氨基酚的清除率增加且肝毒性风险升高。

除了CYP2E1途径的活性增强,一些其他因素可能使酗酒者更容易发生严重的对乙酰氨基酚诱导肝毒性。与非酗酒者相比,长期酗酒者更常出现营养不良、更可能有近期禁食期且肝脏谷胱甘肽的储备更可能被耗损,这些因素都会使患者更容易发生肝损伤。长期酗酒者合成线粒体谷胱甘肽转运蛋白的能力也可能降低,因此使线粒体对NAPQI的易感性增加。

关于长期摄入酒精同时反复摄入治疗剂量(最多4g/d)对乙酰氨基酚的作用,目前尚存争议。一篇报告纳入161例经常饮酒者,其在因治疗目的摄入对乙酰氨基酚后发生了肝毒性,该报告提出了此类患者风险升高的问题。虽然患者报告表明54%的患者摄入剂量小于等于6g/d,30%的患者摄入剂量小于4g/d,但总体死亡率达到20%。

尽管有这些相关发现,目前仍然没有前瞻性对照试验的证据表明,治疗剂量的对乙酰氨基酚会引起长期酗酒者发生肝毒性。一项前瞻性双盲随机研究纳入201例酗酒者,持续2日给予最大治疗剂量(总计4g/d)对乙酰氨基酚或安慰剂后,AST和ALT的浓度差异并无统计学意义。与之相似,一项较小型的前瞻性对照研究纳入20例慢性肝病(包括酒精性肝硬化)患者,持续2周给予对乙酰氨基酚(4g/d)并未使患者出现肝毒性。

慢性肝病

未经常饮酒的慢性肝病患者发生对乙酰氨基酚引起的肝损伤的风险似乎并未升高,但肝硬化患者中对乙酰氨基酚的代谢减少。该患者群中,对乙酰氨基酚的消除半衰期平均延长了2-2.5小时(最长者超过4h),但重复给药时并未发生药物蓄积。更重要的是,该患者群的细胞色素P450酶活性较低且不能被诱导,这在药物过量后具有保肝作用。对于肝硬化患者,尤其是失代偿性肝硬化患者,通常推荐对乙酰氨基酚的剂量不超过2000mg/d。

药物和草药制品

即使没有明显的对乙酰氨基酚过量,同时使用可诱导CYP2E1酶的药物或草药制品也会使患者更易出现肝毒性,且可能使故意过量用药的结局恶化。改变CYP2E1活性的药物包括某些抗癫痫药(如卡马西平、苯巴比妥和苯妥英)和抗结核药(如异烟肼和利福平)。

复方磺胺甲噁唑、阿片类物质和齐多夫定等药物可能通过竞争葡萄糖醛酸化途径,导致对乙酰氨基酚依赖CYP2E1的代谢增加,从而增强该药的肝毒性。草药补充剂可能加重该药导致的损伤。可增强CYP450活性的草药制品包括圣约翰草、大蒜和石蚕属植物。鉴于草药补充剂应用广泛,但常规就诊时患者通常不会提及,因此应明确询问患者使用草药补充剂的情况。五味子属(Schisandra)可能具有抗对乙酰氨基酚肝毒性的保护作用。

营养状况

营养不良和一段禁食期会使患者更容易发生对乙酰氨基酚肝毒性。正常情况下,肝脏葡萄糖醛酸化依赖于肝脏的碳水化合物储备。在禁食或营养不良状态下,对乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸化减少,导致微粒体代谢增强以及NAPQI生成增加。谷胱甘肽储备损耗也与禁食和营养不良状态有关,这种损耗会损坏机体对NAPQI的解毒作用且更容易发生肝损伤。在一项研究中,近期禁食似乎可增加对乙酰氨基酚中度过量(24h内摄入4-10g)患者的肝毒性。风险最高的患者似乎为反复过量摄入者,而非单次过量摄入者。

遗传学

细胞色素同工酶存在的多态性可使对乙酰氨基酚的氧化代谢减弱或增强。尚不明确这些多态性的临床意义。继发于Gibert综合征的葡萄糖醛酸化受损似乎可增强毒性。现已确定参与对乙酰氨基酚代谢的一些其他酶会发生变化,包括UGT、SULT、GST、N-去乙酰基酶(N-deacetylase)、NAT2以及脂肪酸酰胺水解酶。

年龄

对乙酰氨基酚代谢似乎具有年龄依赖性,年龄较大患者在急性过量后似乎更可能发生肝毒性,而5岁以下儿童对毒性的易感性似乎较低。40岁以上成人出现以下情况的风险更高:ALF、肝移植以及过量后死亡。幼儿很可能通过体内谷胱甘肽的供应和再生增加以及结合酶活性更高而受到保护。然而,对乙酰氨基酚反复过量后,幼儿发生肝损伤的易感性不再较低。

烟草

烟草烟雾含有CYP1A2诱导剂,会增加氧化代谢。一项回顾性研究发现,吸烟是对乙酰氨基酚过量后死亡的独立危险因素,与吸烟量无关。饮酒且吸烟者中死亡率最高。

用药方式

评估随后出现毒性的风险时,需着重考虑该药的剂量和使用方式。因试图缓解疼痛或治疗发热而反复摄入过量(超过治疗剂量)对乙酰氨基酚使自己意外中毒的患者,其存在已确定的肝毒性危险因素以及较晚就诊的可能性都更高。一项研究纳入71例因对乙酰氨基酚中毒入院的患者,发现与企图自杀而过量摄入的患者相比,意外过量摄入组患者中严重肝毒性、肝昏迷和死亡的发生率更高,即使其摄入量比自杀组少。

磷酸盐水平

磷酸盐水平较低似乎与对乙酰氨基酚过量后临床结局更好有关。据推测,最可能的原因为肝细胞吸收磷酸盐使ATP再生而增加了细胞再生。

鉴别诊断

与大多数其他原因引起的肝炎不同,对乙酰氨基酚引起的肝炎起病急、进展迅速,其特征为血浆氨基转移酶显著升高(通常>3000U/L),且有凝血酶原时间(prothrombin time, PT)/国际标准化比值(international normalized ratio, INR)升高。酗酒者中慢性对乙酰氨基酚中毒的特征也为氨基转移酶显著升高(>3000U/L),伴有低血容量、黄疸、凝血病、低血糖,还有50%以上的患者出现急性肾衰竭。

如果有证据表明患者存在急性肝功能障碍,其他应考虑的诊断包括酒精性肝炎、其他药物或毒物引起的肝炎、病毒性肝炎、肝胆疾病、Reye综合征及缺血性肝炎(“休克肝”),缺血性肝炎通常在较长时间严重低血压后发生。

对乙酰氨基酚过量后很少发生血清总胆红素水平显著升高(>10μg/mL),而急性病毒性肝炎患者会出现这种升高,总胆红素水平显著升高可导致针对该药的血清测定出现假阳性,从而可能延误对基础问题的识别。

与急性对乙酰氨基酚中毒不同,酗酒者发生急性酒精性肝炎和慢性对乙酰氨基酚中毒时,AST/ALT比值大于2。酒精性肝炎患者的氨基转移酶值也显著更低,极少超过500U/L。

临床表现

对乙酰氨基酚中毒的最初临床表现通常较轻且无特异性,并不能可靠地预测随后的肝毒性。然而,临床医生必须迅速识别对乙酰氨基酚中毒,以尽量减少随后的并发症和死亡。中毒的临床病程通常分为4个连续阶段。

阶段Ⅰ(0.5-24h):在过量后24小时内,患者常出现恶心、呕吐、出汗、面色苍白、嗜睡和不适。一些患者持续没有症状。实验室检查结果通常正常。对乙酰氨基酚大量过量后,可能出现中枢神经系统抑制和阴离子间隙增高型代谢性酸中毒,但非常罕见。在对乙酰氨基酚中毒患者中,这些症状通常由同时摄入的其他物质引起,如苯海拉明、阿片类物质或阿司匹林。血清氨基转移酶浓度通常正常,但严重中毒患者中可能早在摄入对乙酰氨基酚后8-12小时就升高。

阶段Ⅱ(24-72h):在摄入后24-72小时,肝毒性以及偶尔发生的肾毒性的实验室证据变得明显。

开始时阶段Ⅰ的症状通常会缓解,患者的临床症状似乎有所改善,而肝脏氨基转移酶(AST和ALT)则发生亚临床性升高。

在发生肝脏损伤的患者中,一半以上会在24h内出现氨基转移酶升高,到36h所有患者的氨基转移酶都会升高。随着阶段Ⅱ进展,患者会出现右上腹疼痛,伴肝脏增大和压痛。PT延长、总胆红素水平升高、少尿和肾功能异常可能变得明显。病例报告显示有患者出现了急性胰腺炎。一些患者中,同时饮酒会促进发生肝毒性和胰腺炎。

阶段Ⅲ(72-96h):肝功能异常在摄入后72-96h达到峰水平。阶段Ⅰ的全身性症状会再次出现,并伴黄疸、意识模糊(肝性脑病)、肝酶水平显著升高、高血氨症和出血素质。严重肝毒性的征象包括血浆ALT和AST水平通常超过10,000U/L、PT/INR增加、低血糖、乳酸酸中毒,以及总胆红素浓度超过4.0mg/dL(主要为间接胆红素)。10%-25%的显著肝毒性患者以及50%以上有明确肝功能衰竭的患者会出现急性肾衰竭[38,118,122,123]。死亡最常发生于该阶段,患者通常死于多器官系统功能衰竭[38]。

急性肝衰竭

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服用过量对乙酰氨基酚的35岁女性的肝脏对比增强CT扫描显示异源性肝功能增强不佳,肝脏区域由于急性脂肪替代导致的衰减较低。 还要注意,走形通过韧带撕裂(箭头)重新通过骶管静脉。

阶段Ⅳ(4日-2周):阶段Ⅲ中存活的患者会进入恢复期,通常从药物过量后4日开始,到7日时结束。重症患者的恢复更慢,症状和实验室检查值可能持续几周才恢复正常。肝脏的组织学变化包括肝细胞溶解到小叶中心坏死。小叶中央区(Ⅲ带)的CYP2E1浓度最高,从而NAPQI的生成量也最大,因此该区域首先受累。组织学恢复滞后于临床恢复,可能需要3个月。如果患者恢复,则会完全恢复,慢性肝功能障碍并不是对乙酰氨基酚中毒的后遗症。

急性肾损伤:肾功能不全的发生率与对乙酰氨基酚摄入的严重程度有关。据估计,肾损害的发生率为:所有患者中不到2%、无肝功能衰竭的肝脏受累患者中5%、重度中毒患者中10%,而在急性肝功能衰竭患者中可达53%。在最后一种情况中,肝肾综合征和药物直接毒性可能促进发生肾衰竭。

急性肾损伤表现为血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)和肌酐水平升高,伴有尿液分析发现蛋白尿、血尿以及颗粒管型和上皮细胞管型。急性肾损伤主要由急性肾小管坏死引起。也可发生血管内皮损伤,因此直接肾毒性和缺血都可能促进肾小管损伤。

肾功能会在1-4周内自行恢复至之前的基线水平,但急性发作期间可能需要透析。给予乙酰半胱氨酸能尽量减轻肾毒性,但没有证据表明其对肾脏有任何保护作用。

诊断

一般方法和对乙酰氨基酚的血清浓度:诊断对乙酰氨基酚中毒时通常需要高度怀疑。因此,由于对乙酰氨基酚的血清浓度是诊断急性对乙酰氨基酚中毒以及确定是否需要治疗的基础,所以对于每名疑似故意或非故意过量的患者,都应测定该药的血清浓度。

任何中毒患者的一般方法都应包括以下要素:

评估应尽可能包括确认涉及药物、评估严重程度以及预测毒性。对于所有怀疑对乙酰氨基酚过量的患者,应询问病史以了解使用剂量、使用目的(即自杀或非自杀)、使用方式(如单次或多次)、摄入时间、是否同时摄入其他物质,以及有无共存状况可能使患者易发生肝损伤,如酗酒、Gilbert病、使用抗癫痫药物和近期禁食。

所有有明确对乙酰氨基酚过量史的患者都应接受对乙酰氨基酚血清浓度检测。如果对摄入时间存在任何疑问,应在就诊时立即测定血清药物浓度。还应在就诊或急性摄入后4h测定血清药物浓度。对已确定中毒或根据病史和初始对乙酰氨基酚血清浓度预测会发生中毒的患者,还应进行其他实验室检查,包括电解质、BUN和肌酐、血清总胆红素水平、PT以及INR、AST、ALT、淀粉酶和尿液分析。对于故意摄入或病史不可靠的患者,应采集血液和尿液进行针对其他摄入药物的毒性筛查。

处理包括支持治疗、防止药物吸收,以及在适当时给予解毒剂和增强药物清除。对乙酰氨基酚中毒的治疗将单独讨论。

急性过量后的评估

摄入速释对乙酰氨基酚:联合摄入时间与对乙酰氨基酚血清浓度来预测中毒风险的效果最好。一些研究已发现,患者报告的对乙酰氨基酚摄入量与所测定的血清浓度无关,因此不应通过剂量史来预测肝毒性。

速释制剂单次急性过量后,应在患者报告摄入后4小时测定对乙酰氨基酚血清浓度。对于就诊时已摄入超过4小时的患者,应立即测定对乙酰氨基酚血清浓度。应根据修订版Rumack-Matthew列线图评估血清浓度,以确定是否需要进行NAC治疗。4h之前测定的血清浓度可能并不是峰浓度,不应使用。

对乙酰氨基酚中毒列线图
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该列线图应该仅在服用单一急性对乙酰氨基酚后使用。 该线表明对乙酰氨基酚过量后可能出现毒性的水平。 摄入后4h或更长时间应获得血清对乙酰氨基酚水平,以确保发生峰值水平。 摄入缓释制剂的患者应该在第一个水平后4h抽取第二个水平,以评估血清浓度的进一步升高。 应根据摄入时间绘制水平,以确定毒性的可能性和治疗需求。 在评估摄入时间的可靠性时应谨慎。 该列线图不能用于发生超过24h之前的摄取,反复超治疗性口服摄取或医源性静脉内过量。

如果不知道或不清楚摄入的时间,则应立即测定对乙酰氨基酚血清浓度并在4h后重复测定。如果最初未能检测出浓度,一定不能将其错误地解读为没有肝毒性。应继续观察患者并在4h时再次测定浓度。

如果最初未能检测出浓度,则应根据是否存在肝毒性的临床和实验室征象来确定是否进行NAC治疗。如果有任何疑问,应开始NAC治疗。如果就诊时不明确患者的摄入时间,则在得到对乙酰氨基酚血清浓度和肝功能测定的结果前,应开始经验性NAC治疗。

虽然普遍认同在对乙酰氨基酚过量后立即应用NAC可有效防止肝损伤,但世界各地开始治疗的确切指南各不相同。修订版Rumack-Matthew治疗列线图(4h浓度为150mg/L)已使用多年且安全有效,是指导治疗的首选工具。采用该方法时,如果患者的对乙酰氨基酚血清浓度超过4h 150μg/mL(990μmol/L)与16h 18.8μg/mL(125μmol/L)这两个点的连接线,则认为其具有发生肝毒性的“可能风险”,标准疗法为NAC。目前也有阈值各不相同的指南发布并被使用。

初始Rumack-Matthew列线图的基础为大量未接受解毒剂的过量患者,结合了对乙酰氨基酚血清浓度和摄入时间来预测肝毒性。对乙酰氨基酚浓度超过4h 200μg/mL(1320μmol/L)与16小时25μg/mL(165μmol/L)这两个点连接线“很可能有肝毒性”的患者,如果不进行解毒剂治疗,严重肝毒性(AST>1000U/L)的发生率为60%,死亡率为5%。血清对乙酰氨基酚浓度超过4h 300μg/mL(1980μmol/L)与16小时37.5μg/mL(250μmol/L)这两个点连接线“高度肝毒性”的患者,如果不进行治疗,严重肝毒性的发生率为90%,死亡率可高达24%。最初报道显示,血清对乙酰氨基酚浓度低于“很可能有肝毒性”线的患者不会发生严重肝毒性,也没有报道死亡病例。

修订版Rumack-Matthew治疗列线图的治疗线比初始版治疗线“很可能有肝毒性”低25%。考虑到不同实验室测定的对乙酰氨基酚浓度存在差异以及估计的摄入时间可能有误,便制定了该安全范围。采用改良线时列线图不准确的发生率极低。25%的安全范围也可能保护发生肝毒性风险更高的易感患者(如酗酒者)。一些机构建议进一步降低此类患者的治疗线,但目前尚无相关支持证据。

血清对乙酰氨基酚浓度低于“可能有肝毒性”线的患者,即使接受了NAC治疗,偶尔也可能发生严重肝毒性(AST>1000U)。一项研究纳入2023例口服NAC治疗急性对乙酰氨基酚过量的患者,发现血清对乙酰氨基酚浓度低于“可能有肝毒性”线的患者发生严重肝毒性的比例为0-3%。该治疗组没有患者死亡。

摄入缓释对乙酰氨基酚:关于Rumack-Mattew列线图能否准确评估对乙酰氨基酚缓释制剂急性过量后的风险,现有经验并不充足。一些机构推荐在4h和8h测定对乙酰氨基酚的血清浓度,如果任一浓度高于列线图中的“可能有肝毒性”线,则应开始NAC治疗。如果在列线图上描出的对乙酰氨基酚单个浓度在治疗线之下,则很可能不需要NAC治疗。

反复(慢性)过量后的评估:通常难以诊断慢性对乙酰氨基酚中毒(超治疗剂量),需要机敏地采集病史并识别典型的临床和实验室异常。起病时的症状和体征较隐匿,通常为非特异性,很容易与其他诊断相混淆(如病毒性综合征)。在询问可能的毒性药物时,临床医生应问及对乙酰氨基酚,包括关于剂量和使用方式的具体问题。慢性过量人群的血清对乙酰氨基酚浓度通常为治疗浓度,且浓度与毒性无关,与急性过量不一样。这种情况下,Rumack-Matthew列线图并不适用。

如果怀疑为慢性对乙酰氨基酚中毒的诊断,则评估目的为基于病史、临床和实验室数据识别出需要NAC的患者。如果患者有以下任何发现,则其发生对乙酰氨基酚所致肝毒性的风险升高:

24h内摄入的对乙酰氨基酚超过7.5-10g,或24小时摄入量超过4g且对肝毒性的易感性增加(如长期饮酒、禁食以及使用诱导细胞色素P450的药物)。
肝脏压痛、黄疸或一般状况差。
对乙酰氨基酚血清浓度超过治疗水平(>20μg/mL或130μmol/L)伴或不伴ALT升高。对于有长期过量对乙酰氨基酚摄入史的患者,如果氨基转移酶升高,无论测得的该药血清浓度为多少,都应考虑其发生了该药引起的肝毒性。

对于所有存在肝脏压痛、氨基转移酶升高和对乙酰氨基酚血清浓度超过治疗水平(>20μg/mL或130μmol/L)的患者,以及有过量摄入史、中毒的危险因素且对乙酰氨基酚浓度大于10μg/mL(65μmol/L)的患者,均推荐进行NAC治疗。此外,对于尚未确定病因的ALF患者,推荐早期进行NAC经验治疗,因为在工业化国家中对乙酰氨基酚毒性为ALF的首要原因。如果可检测到患者的对乙酰氨基酚浓度,但其没有中毒的症状、体征或危险因素且氨基转移酶未升高,则极可能不需要治疗。如果检测不到对乙酰氨基酚血清浓度且氨基转移酶水平正常,则不需要进行NAC治疗。根据最后一次摄入的时间用列线图进行评估,如果对乙酰氨基酚血清浓度可能为中毒性,则明确推荐进行治疗。

延迟就诊后的评估

对于在摄入后超过24小时到数日才就诊的患者,确定对乙酰氨基酚中毒的诊断较为困难。延迟就诊的显著对乙酰氨基酚中毒患者总是会出现显著血清肝毒性,但可能不会再检测到对乙酰氨基酚血清浓度。对于这些患者,难以区分对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤(acute liver injury, ALI)与其他原因引起的ALI,其可能没有对乙酰氨基酚暴露史或暴露史并不可靠。

目前正在研究在这种情况下做出诊断的分析方法。一项观察性队列研究报告,测定血清对乙酰氨基酚-蛋白加合物的免疫测定可快速准确识别出该药诱导的肝损伤患者。在该研究中,与高效液相色谱的结果相比,即时免疫分析检测识别对乙酰氨基酚诱导ALI患者的敏感性和阴性预测值都为100%。如果未来的临床试验能验证这些结果,该分析也许能够快速区分对乙酰氨基酚诱导的ALI与其他原因引起的ALI,并可开始适当治疗。

治疗

对乙酰氨基酚(acetaminophen, APAP)中毒,是药物相关性中毒和死亡的最常见原因之一。APAP中毒患者的治疗可能包括:稳定病情、去污染及应用乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)。乙酰半胱氨酸治疗的持续时间,取决于摄入的类型及是否出现 ALT升高。

一般处理:APAP中毒的初始处理,由患者的主诉症状确定。在急性摄入APAP后早期(24h内)就诊的患者大都没有症状,而其他患者可能需要对共摄入物的相关症状进行治疗。

较晚就诊的患者可能出现肝脏损伤或肝衰竭的症状和体征。这些患者可能需要紧急复苏,包括气道管理、静脉补液、血管加压药、血液透析或治疗脑水肿。

胃肠道去污染:摄入可能引起毒性的APAP(单次剂量≥7.5g)后立即就诊的成人患者,可能通过胃肠道去污染获益。我们建议,所有在确定或怀疑摄入APAP后4h内就诊的患者,口服药用炭1g/kg(最大剂量50g)进行治疗,除非患者存在禁忌证。

对于进行了镇静和可能不能保护其气道的患者,不应予以药用炭,除非先进行了气管插管。然而,不应该仅为了给予药用炭而进行气管插管。在报告的摄入APAP后超过4h才就诊的无症状患者,不太可能通过应用药用炭获益,因此我们不推荐对这些患者常规进行药用炭治疗。

一些使用模拟过量模型的研究已表明,药用炭能够减少APAP的暴露。数项临床试验已证实以下结果:

一项随机试验评估了APAP过量用药后进行去污染的作用,发现与接受洗胃或催吐药物的患者相比,接受药用炭治疗患者的血清APAP浓度下降更多。
一项前瞻性观察性研究发现,使用乙酰半胱氨酸前接受药用炭的患者,发生肝脏损伤的可能性比未接受药用炭的患者低。
一项回顾性研究纳入了981例急性APAP过量用药的连续患者,发现在摄入APAP后2h内接受药用炭的患者,需要乙酰半胱氨酸治疗的可能性较低。
一项前瞻性观察性研究发现,对于摄入APAP后超过4h才就诊的患者,给予药用炭与ALT峰值浓度较低有关,这些作用与乙酰半胱氨酸的给药时间无关。虽然有方法学上的限制,但该研究表明,APAP摄入后超过4h应用活性炭可能仍然有益。

研究表明,在模拟过量使用后模型及临床试验中,诱导呕吐、和洗胃都能限制APAP的吸收。然而,这些方法似乎不如药用炭有效,因此不被常规推荐。

解毒药

乙酰半胱氨酸
乙酰半胱氨酸的有效性:乙酰半胱氨酸是公认的APAP中毒的解毒药,用于所有肝毒性风险显著的患者。如果在APAP用药过量后8h内应用乙酰半胱氨酸,不常见严重肝毒性,死亡则极为罕见。有效治疗的关键,是在发生肝脏损伤前开始治疗;通过ALT升高即可从生化方面确定发生肝脏损伤。在急性摄入后8h内开始治疗,即可实现有效治疗。虽然关于该药的机制目前尚存在一些争议,但大多数毒理学家认为,该药是通过恢复肝脏的谷胱甘肽储备量来阻止APAP诱导的肝脏损伤。

目前尚未进行随机安慰剂对照试验来评估乙酰半胱氨酸预防APAP中毒引起肝脏损伤的有效性,因为认为此类试验不符合伦理。然而,已有几项研究报道,早期应用乙酰半胱氨酸后肝毒性的发生率极低。此外,如果在摄入对乙酰氨基酚后较晚、有证据表明肝衰竭时才给予患者乙酰半胱氨酸,其仍可降低死亡率并改善肝脏功能和脑功能。

关于急性摄入APAP后早期乙酰半胱氨酸治疗的合适途径和持续时间,目前仍存在一些争议。两种最常用的方案,是20h静脉给药方案、和72h口服方案。

有报告称,一些摄入大量APAP(摄入>30g或血清浓度>500mg/L(3300μmol/L))的成年患者,尽管在早期应用乙酰半胱氨酸,仍然发生了肝脏损伤。部分此类病例同时摄入了苯海拉明,并且患者在完成20h乙酰半胱氨酸静脉给药方案时APAP浓度仍然较高。药物代谢动力学模型提示,在这种情况下,给予更高剂量的乙酰半胱氨酸并持续应用更长时间可能有益。对于存在这些临床特点的患者,应该与中毒控制中心或熟悉处理APAP过量的毒理学家进行讨论。

乙酰半胱氨酸治疗的指征包括:
急性摄入即释制剂后4h或以上时描绘的血清APAP浓度点,在用于APAP中毒的治疗列线图的“治疗”线之上。
对于摄入药物后8h内不能获得血清APAP浓度的患者,怀疑其单次摄入量超过150mg/kg(或无论体重多少,总剂量>7.5g)。
患者摄入时间不详,但血清APAP浓度大于10μg/mL(66μmol/L)。
有APAP摄入史且存在任何肝脏损伤证据的患者。
有肝脏损伤的实验室证据(范围从氨基转移酶轻微升高至暴发性肝功能衰竭)和APAP过度摄入史、且就诊延迟(摄入后>24h)的患者。

20h静脉给药方案:
初始负荷剂量为150mg/kg,静脉给药,给药时间持续15-60分钟(推荐60分钟)。
随后以12.5mg/(kg•h)的速率静脉输注4h(即4h的总剂量为50mg/kg)。
最后,以6.25mg/(kg•h)的速率静脉输注16h(即16h的总剂量为100mg/kg)。
该治疗方案在20-21h期间提供的总剂量为300mg/kg。如果患者摄入了大量APAP或血清氨基转移酶活性升高,通常会延长治疗的持续时间。

简化的20h静脉给药方案:

一项大型回顾性研究和一些医院经验的结果提示,可通过使用2袋方案替代传统的3袋方案来减少乙酰半胱氨酸静脉给药治疗期间的非变态反应性全身性过敏反应(non-allergic anaphylactic reaction, NAAR),传统的3袋方案在生产商药品说明书和大部分给药参考中都有介绍。在研究中,接受标准方案治疗的389例患者中有10%的患者发生了NAAR,而在接受改良的2袋方案治疗的210例患者中这一比例为4.3%(OR 2.5;95%CI 1.1-5.)。

另一项随机试验采用的方案略有不同,但也减慢了初始输注速率,该试验报告这种方案在不良事件率方面也有相似的下降。虽然需要进一步的试验来确定2袋方案有安全性改善,不过我们认为其对于成人和年龄较大的青少年而言是合理的治疗方法。

2袋方案可以下列方式实施:
首先以50mg/(kg•h)的速率静脉输注4h(即4h的总剂量为200mg/kg)
随后以6.25mg/(kg•h)的速率静脉输注16h(即16h的总剂量为100mg/kg)

72h口服方案:
负荷剂量为140mg/kg,口服,在此之后
口服,一次70mg/kg,q4h,共17次
即使患者已接受了药用炭治疗,也并不需要调整上述剂量。

对于摄入APAP后8h内接受治疗的患者,肝毒性的发生率不到10%,但如果治疗延迟超过16h,肝毒性的发生率增加至大约40%。在针对口服乙酰半胱氨酸的最大型研究中,在氨基转移酶升高前接受治疗的患者中,无1例死亡。

其他方案

现已报道了针对APAP过量的乙酰半胱氨酸治疗的12h方案。该方案包括给予100mg/kg的乙酰半胱氨酸、持续2h作为负荷剂量,随后给予200mg/kg的乙酰半胱氨酸、持续10h。在一项随机试验中,与20h标准方案相比,该方案导致的不良反应更少。然而,该研究的样本量太小,因而不能得出关于其有效性的结论。虽然该方案最终可能使低风险患者的治疗时间更短,但在更明确地证实其有效性之前,我们不能推荐采用该方案。

静脉给药 vs 口服给药

尚未在摄入后早期接受治疗的患者中,进行20h静脉给药方案和72h口服治疗方案的头对头比较试验。目前的最佳数据提示,两种方案都有效且差异极小。对于大多数患者,口服或静脉途径给药都是可以接受的。对于存在以下任何情况的患者,倾向于选择静脉给药途径:
呕吐
有口服给药的禁忌证
肝衰竭
拒绝口服用药的患者
有证据显示肝衰竭的患者,需要静脉给药治疗。

患者体重对剂量的影响

当前应用的乙酰半胱氨酸给药方案,是根据患者的体重计算得出。然而,静脉治疗的最大剂量是根据体重为100kg计算,而口服治疗是根据110kg。尚不明确这些推荐意见的依据,但没有证据表明通过超过上述最大值的体重计算的乙酰半胱氨酸剂量能够提供额外获益。在一项大型观察性研究中,临床医生通常根据实际体重确定剂量,且不良事件的发生率较低。根据患者的实际体重确定剂量,或根据本文介绍的最大推荐体重确定剂量,都是可接受的。

来源:急诊医学资讯(icloudedit)


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cry
还木有人打赏~

  • 21 分钟前
  • 制剂 发表于 2018-5-30 07:54:46 | 显示全部楼层
    谢谢分享
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    dxl1220 发表于 2018-5-30 11:02:32 | 显示全部楼层
    谢谢分享,
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  • 半小时前
  • 新宇心语 发表于 2018-6-4 13:47:21 | 显示全部楼层
    看了半天,记不住
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  • 2018-12-1 08:59
  • 药问药师 发表于 2018-6-5 09:29:43 | 显示全部楼层
    为什么我记得对乙酰氨基酚的日中毒剂量是2g···
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