磷霉素的药动学药效学特性与临床应用

黄祥，王健民，李勇（北京军区总医院，北京）

摘 要」目的：促进对磷霉素特性的了解及在临床的合理应用。方法: 对磷霉素的药动学药效学特性、临床应用、不良反应与注意事项等进行阐述，并结合典型用药病例分析讨论了本品的临床实用价值。结果: 磷霉素结构特异，某些方面具有其他任何抗菌药无法比拟的药动学药效学特性，除有广谱抗菌作用外，还具备了抗菌作用机制以外的抗炎作用以及良好的酶稳定性、无交叉耐药性、体内分布广、不降解以及用药安全性大等优势。结论: 磷霉素临床应用价值好。但从其抗菌活性考虑，本品单独给药适用于轻中度感染者，对严重感染则应采取联合用药，以发挥其显著的协同作用。

「关键词」磷霉素；特性；临床应用；不良反应（ADR）；注意事项

「中图分类号」「文献标识码」「文章编号」

Clinical pharmacology and use of fosfomycin

HUANG Xiang， WANG Jian min， LI Yong


ABSTRACT：OBJECTIVE Understand the pharmacokinetics and pharmacodynamics of fosfomycin， improve rational clinical use. METHODS: Introduce pharmacokinetics， pharmacodynamics， clinical use， adverse drug reaction and precaution of fosfmycin， discuss on typical cases treated with fosfomycin， to ensure clinical value of fosfomycin. RESULTS: Chemical structure of fosfomycim is special， its pharmacokinetics and pharmacodynamics are different from other antibiotics. Fosfomycin is a broad-spectrum antibiotic， its other superiority include: anti-inflammatory action， sound enzymatic stability， little cross resistance， broad distribution， little vivo metabolism and favorable safety. CONCLUSION: Fosfomycin has good value of clinical use. It can be used to treat mild and moderate infections alone， but it should be combined with other antibiotics to treat severe infections in order to achieve remarkable synergism.

KEY WORDS: fosfomycin， property， clinical use， adverse drug reaction， precaution

磷霉素现已由人工合成方法获取，本品不同于任何其他抗菌药，是一个具有独特化学结构的品种〔1.2〕，本品在国外应用广泛，受到医药界高度重视，被给予很高的评价，在某些方面磷霉素具有其他抗菌药物无法比拟的优势。在国内本品现已被作为国家基本药物目录收入的品种，市售品有磷霉素钙盐口服片剂，氯丁三醇盐口服颗粒剂及二钠盐注射剂三个规格剂型。近年来临床应用有所增加，但国内有关临床用药的报道则很少。本文依据国内外相关文献，并结合临床用药实践，对磷霉素的药动学药效学特性、临床应用、不良反应及注意事项等进行分析讨论，供临床用药时参考。

药动学与药效学特性

1.1 药动学〔1~5〕磷霉素分子中含有一个环氧丙基，化学结构简单独特，磷霉素钠盐分子量为182.02，这就使其具有了不同于其他抗菌药的药动学特征。正常人口服磷霉素钙后由胃肠吸收30%～40%，口服0.5 g，1 g和2 g磷霉素钙后，血药浓度2～4 h达峰（Cmax），分别为3.5，5.3和7.0mg时间差攻击疗法 由于磷霉素是干扰细菌细胞壁合成的第一步，使细菌细胞壁完整性被破坏，有利于其他抗菌药物随之进入菌体内，通过不同的作用机制而杀灭细菌，故联合用药时应恪守时间差攻击疗法，先给磷霉素，1 h后再给其他抗菌药物，此时杀菌效果最强，抗生素后效应也最长。

2.7 对组织有一定刺激性，注射时应防止药液漏出静脉外。

2.8 较大剂量或长疗程应监测患者肝功能。

2.9 本品体外对二磷酸腺苷介导的血小板凝聚有抑制作用，并与剂量相关，但临床应用中尚未见有引起出血的报道。

2.10 婴儿、孕期及哺乳期患者慎用。

3 临床应用

磷霉素作为化学合成的广谱杀菌性抗菌药和药动药效学特性而具有良好的临床实用价值。本品对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革兰阳性球菌具有抗菌活性。对腐生葡萄球菌、肺炎球菌作用较差，对肠球菌作用差。对革兰阴性菌如大肠杆菌、沙雷菌属、志贺菌属、耶尔森菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯母菌、产气肠杆菌、弧菌属和气单胞菌属等敏感。口服制剂适用于敏感菌引起的单纯性下尿路感染和肠道感染，注射剂适用于敏感菌所致的呼吸系、泌尿系、皮肤软组织感染等。与其他抗菌药联用可用于敏感菌所致的重症感染如败血症、腹膜炎、骨髓炎等〔3.11〕。FDA推荐磷霉素氨丁三醇单剂量口服治疗女性急性膀胱炎以及多剂量用于妊娠期均是安全的〔12〕。由于本品在组织器官、体液及感染病灶中渗透性强，分布广泛，故可用于软组织感染如蜂窝组织炎和糖尿病足的感染及白内障术后的预防感染，还可采用喷雾法治疗慢性窦性炎，不仅显示出疗效高，且可减轻患者的变态免疫反应〔4.8.13〕。因磷霉素具抗菌作用加上免疫调节以及可减轻肾毒性等，故本品是器官移植术预防感染的理想抗菌药物。另外在用于难治性疾病中的临床效果提示磷霉素有抗菌效果以外的作用，如抗炎抗过敏作用，但关于磷霉素抗菌作用以外的药理作用机制未完全明确。从以上药理作用分析，磷霉素新的临床适应证可能包括炎症性肠疾患、干燥综合征等自我免疫疾病和特异性疾病等〔7〕。

以下介绍的病例是本院组织相关医药人员进行会诊治疗的简要情况

病例1 女，54 a。 主要病情 患者因上唇部肿胀于1999年6月30日入院，诊断为上唇痈并发感染。入院后查体温37.6℃，血常规WBC 9.3109L-1，N 67%，M 5.1%，L 27.9%。血生化ALT 253UL-1，（正常值40）BUN 2.1 mmolL-1，Cr 54 molL-1。脓液分泌物培养 金黄色葡萄球菌，药敏试验 S 苯唑西啉、头孢唑啉、去甲万古霉素，R 青霉素、红霉素、SMZ CO。症状表现全身轻局部重，原已先后用青霉素、头孢噻肟、林可霉素及甲硝唑治疗，疗效不佳，唇部脓肿扩展快，院内组织有关医药人员进行会诊治疗。

1） 治疗方案与依据 用药方案：氯唑西林3g，1次/12 h静滴，联用磷霉素钠3.96 g ，1次/12 h静滴。依据 ①患者虽属局部痈并发感染，全身症状轻，但感染病灶处于危险区内且为金黄色葡萄球菌感染，感染发展迅速必须尽快控制。②原用药针对性差，头孢噻肟偏于抗G-菌，而痈应是以G+菌为主的感染和混合感染，已用治疗方案临床证实感染未能有效控制。③会诊方案氯唑西林有药敏依据，联用磷霉素协同增加疗效。

2） 临床效果 本方案用药第d3，体温36.9℃，上唇局部肿胀减轻，患者张口较易，病灶局限化，但皮肤颜色仍较深。一周后肿胀明显消退，无分泌物外溢，局部皮肤颜色提示血供好转，炎症吸收良好，血常规 WBC 3.9109L-1， N 63.2%， M 7.7%， L 29.1%。血生化ALT 63 UL-1，BUN 1.3 mmol.L-1，Cr 53 mmolL-1。10天后感染病灶基本癒合。

病例2 女，64 a。 主要病情 患者为双侧髋臼发育不良继发骨性关节炎，泌尿系感染，高血压病Ⅱ期。本次拟行骨外科手术于2001年8月15日入院。查体神志清，体温36.4℃，间歇性陂行。血常规WBC 3.2109L-1，N 48.9%，M 1.5%，L 48.6% 。血生化ALT 10 ? L-1，BUN 3.3mmolL-1，Cr 65molL-1。尿常规Leu 500uL-1，WBC满视野（HP）。于2001年9月18日行双侧髋人工关节置换术，手术时间4 h。患者有青霉素、喹诺酮、麻醉药等过敏史，本次入院后曾因用头孢曲松，静滴入药5～6滴时患者出现快速过敏反应，喉头麻木，呼吸紧迫，即刻停用并对症处理后缓解，抗感染用药有困难。组织院内有关医药人员会诊治疗。

1） 治疗方案与依据 用药方案 克林霉素0.45，1次/12 h静滴，联用磷霉素钠5.28 g，1次/12 h静滴。依据 ①患者为老年人又系高变态反应者，入院后出现了严重的ADR，用药应十分慎重并应避免使用椖邗０防嗉耙滓?⒀现谹DR的药物。 ②预防术后感染，用药是必要的，因系骨科关节置换大手术，时间长，一旦感染后果严重。 ③本联用方案抗菌谱较广，并有良好抗厌氧菌效果，克林霉素剂量也可适当减量。 ④两药在骨组织关节腔内分布良好，有较高药物浓度。 ⑤磷霉素对泌尿系统感染疗效较好，用药安全性大。具有免疫调节作用，除抗菌作用外还可降低过敏性等不良反应，安全性加大。

2） 临床效果 按计划手术及预防感染用药，术后3 d，病人神志清，主诉无不适感，体温偏高，37.6℃～37.9℃，术后4 d精神好，体温36.7℃，无其他异常情况，术后查血常规WBC 6.8109L-1，N 70%，M 3%，L 27%。停药后第5d查血生化，ALT 45uL-1，BUN 2.7mmolL-1，Cr 60molL-1。手术切口1级癒合，住院24d出院。

病例3 男，74 a。 主要病情：本例系多发性脑梗塞，反复肺部感染，长年卧床，已住院多年处于植物状态的高龄患者，对青霉素、部分头孢菌素等多种药物过敏。近日体温38℃，肺部及泌尿系均有感染。查血常规 WBC 11.7109L-1，N 81.7%，M 5.7%，L 12.6%。尿常规 Leu 500?L-1，WBC 18～20（HP），ERY 4～6（HP），肝肾功能正常。原用药头孢噻肟，泌尿系感染疗效差。调整用药方案有一定难度。2002年7月3日院内组织有关医药人员会诊治疗。

1）治疗方案与依据 用药方案暂保留原用头孢噻肟1 g，1次/12 h静脉，联用磷霉素钠5.28 g，1次/24 h静滴。依据1)目前患者肺部感染基本被控制，吸出痰量不多，而肉眼观尿液浑浊，尿量近日减少，700mL/24 h，主要问题是控制急性尿路感染。2)磷霉素尿药浓度远高于血药浓度且药效维持时间长，故给药法为4 g，1次/24 h即可，对高龄又有药物过敏史者不但疗效确切且用药安全性较大。3)暂保留头孢噻肟是因患者肺部和尿路均存有感染问题且已全身受累，联合用药增加协同抗菌作用。

2） 临床效果 会诊方案采用后，疗效显著，次日患者尿液增加且转清亮， 2000 mL/24 h，随后查血尿常规，血WBC 6.6109L-1，N 66.4%，M 4.3%，L 29.3%；尿常规LEU ERY，体温降至37℃以下，急性尿路感染治癒，肺部感染控制。


参考文献：

Patel-s-s，Balfour-J-A，Bryson-H-M. Fosfomycin tromethamine. Areview of its antibacterial activity， Pharmacokinetic ProPerties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment-for acute uncomplicated lower urinary tract infections [J]. Drugs， 1997， 53:

637.

戴自英，刘裕昆，汪复. 实用抗菌药物学[M]. 第2版.上海：上海科学技术出版社，1998. 296.

国家药典委员会编. 临床用药须知[M] . 第3版. 北京：化学工业出版社，2001.689.

Forestier-F， salvanet-Bouccara-A，Leveques-D， et al. Ocular Penetration Kinetics of fospomycin administered as a one-hour infusion〔J〕.Eur-J-Ophthalmol，1996， 6：137.

Scaglione-F，cicchetti-F， Demartini-G， et al. Fosfomycin distribution in the lower urinary tract after administration of fosfomycin trometamol salt[J]. Int-J-clin-Pharmacol-Res，1994，14：107.

连家建， 唐青云. 磷霉素钠与其他抗菌药联用的协同作用及其临床应用[J]. 国外医药抗生素分册，2003，24（1）：44.

于宏伟 唐青云. 磷霉素的免疫调节作用及对难治性疾病的治疗作用[J]. 国外医药抗生素分册，2001，22（5）：228.

Legat-F-J， Maier-A， Dittrich-P，et al. Penetration of fosfomycin into inflammatory Lesions in Patients with Cellulitis or diabetic foot syndrome[J]. Antimicrob-Agents-Chemother，2003，47：371.

Kitamura-K， Hirai-H， Hosoya-N，et al. Clinical efficacy of fosfomycin in combination with Sulbactam/cefoperazone in the treatment of Severe infections Complicated to blood dyscrasia. Working Group of Kanto Combination Therapy for FOM+ SBV/cpz[J]. Kansens hogaku-Zasshi， 1998， 72:761.

Morikawa-K，OseKO-F，Morikawa-S. Immunomodulatory effect of fosfomycin on human B-lymphocyte function[J]. Antimicrob-Agents-Chemother，1993，37：270.

[11] Corti-N，Sennha user-F-H，Stauffer-U-G，et al. Fosfomycin for the initial treatment of acute haematogenous Osteomyelitis[J]. Arch-Dis-Child，2003，88：512.

[12] Stein-G-E. Single-dose treatment of acute cystitis with fosfomycin tromethamine[J]. Ann-Pharmacother，1998，32：215.

[13] Kamijyo-A，MatsuzaKi-Z，Kikushima-K，et al. Fosfomycin nebulizer therapy to chronic sinustitis[J]. Auris-Nasus-Larynx，2001，28：227.

[14] DuruPt-S，Josserand-R-N，Sibille-M，et al. Acute recurrent fosfomycin-induced liver toxicity in an adult Patient with Cystic fibrosis[J].Scand-J-Infect-Dis，2001，33：391.

[15] 连家建， 唐青云. 磷霉素可减轻其他药物引起的不良反

应[J]. 国外医药抗生素分册，2002，23（1）：38.

磷霉素的临床应用
　

吴笑春 广州军区武汉总医院临床药理科 （430070）

磷霉素（Phosphonomycin, fosfomycin，FOM）1967年自放线菌（Streptomyces fradiae）的培养滤液中分离得到，1970年人工合成，我国于1972年试制成功，1980年应用于临床，1993年列为国家基本药物。

磷霉素虽然是一介老药，但却有一些独特的长处：

1. 化学结构独特，与其它抗菌药物没有交叉耐药性；

2. 组织分布良好，不与血清蛋白结合；

3. 毒性低，无抗原性。

近年来，磷霉素的基础与应用研究都取得了一些进展：

1. 阐明了磷霉素的生物合成机制；

2. 对其抗菌活性有进一步认识；

3. 具有其它生物活性；

4. 提出新的使用方法。

因而使磷霉素在危重感染的治疗中，发挥了重要的作用。我们在此仅就临床医生关心的问题作一简单的综述。

1. 独特的化学结构



磷霉素二钠盐的结构 磷霉素氨丁三醇的结构



磷霉素的化学结构非常简单，分子量很小，因而无抗原性，而且至今未发现与其它抗菌药物交叉耐药。磷霉素的制剂有磷霉素钙胶囊、注射用磷霉素钠、磷霉素氨丁三醇。

2. 抗菌作用机制

细胞壁是革兰氏阳性菌、阴性菌都必需的结构成分，肽聚糖是细胞壁的主要成分，在其合成初期，需磷酸烯醇丙酮酸参与合成二磷酸尿嘧啶-N-乙酰葡糖胺丙酮酸盐。磷霉素的作用机制与其同细胞壁粘肽合成初期的烯醇式丙酮酸转移酶（EP转移酶）的底物PEP相似有关，可与丙酮酸-二磷酸尿嘧啶-N-乙酰葡糖胺转移酶不可逆结合，导致后续步骤障碍而发挥杀菌作用。近年阐明：在磷霉素C2位上与EP转移酶的氨基酸序列中第115位的半胱氨酸（C预示）发生不可逆地结合形成C-S键，使该转移酶的活性受到抑制，从而发挥抗菌作用。

磷霉素作用于细菌细胞壁合成的早期阶段，可因破坏细菌外层结构或改变并用药物进入菌体途径，使药物在菌体内易于富集，从而出现良好的协同作用。磷霉素与其它抗菌药物之间具有协同作用，协同程度以协同指数（FIC index）表示，指数越小表示协同程度越高，磷霉素与下列抗菌药物的协同作用依次减弱。对多药耐药性铜绿假单胞菌（MDRP）：洛美沙星（0.01），米诺环素（0.02），头孢他啶、氧氟沙星、庆大霉素（0.03），头孢哌酮、头孢甲肟（0.04），头孢噻肟、依诺沙星（0.05），诺氟沙星、阿米卡星（0.06）；对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）：氧氟沙星、头孢他啶（0.02），诺氟沙星（0.04），头孢哌酮、庆大霉素（0.05），头孢噻吩、头孢替安（0.06），妥布霉素（0.07）。

3. 药物动力学特点

口服磷霉素后胃肠道吸收30%～40%， Tmax 2～4h，吸收受食物影响不大，但有可能使Tmax滞后，也可能延长t1/2β。静注0.5g和1g磷霉素钠的血浓度分别为28mg/L和46mg/L，下降迅速，1h后约为峰浓度的1/2。以4g磷霉素溶于125ml液体中0.5h滴完，最高血浓度可达195mg/L，而尿浓度比血浓度高数十倍。

磷霉素组织分布广泛，以肾组织、膀胱壁、尿浓度最高，其次为心、肺、肝、等，在胎儿循环、胆汁、乳汁、骨髓及脓液中也有相当浓度，并可透过血脑屏障，也可进入胸水、腹水、淋巴液、支气管分泌物和眼房水中。

磷霉素进入人体后以原形经肾小球滤过排泄，几乎没有肾小管排泄和重吸收。非肾排泄量很小，仅有0.5%经胆汁排泄，约32～43%药物在口服后48h经肾排泄，其中85%～95%在服用后24h排出。

老年人的药动学数据与年轻人相仿，故老年人用药无须调整剂量。

《实用抗菌药物学》记载：肾功能减退患者应用时不需调整剂量，但有文献指出，肾功能损害会明显影响药动学结果，23例尿毒症病人（19～75岁），平均肌酐清除率0～43ml/min，服2g磷霉素氨丁三醇后，Cmax明显高于健康青年人，Tmax延长，AUC明显增加，t1/2β明显延长，24h尿清除率明显下降。血液透析后有70%～80%的药物被清除，故血透后应加一全量。

4. 临床应用

磷霉素临床应用已有二三十年，但疗效与应用初期基本相似。欧洲有以磷霉素治疗各科感染959例的报告，对严重患者采用大剂量疗法，成人静注12～15g/d，获得了良好效果，有效率达87%，其中败血症、骨髓炎和脑膜炎的有效率分别为85%、80%和94%，患者均能很好耐受，并无肝、肾等脏器毒性反应发生。

磷霉素与其它抗菌药物的联合疗法在治疗难治性感染如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和多药耐药性铜绿假单胞菌（MDRP）的感染方面取得了很大成绩。联合疗法分两类，即同时联合疗法与时间差攻击疗法，这里着重谈一下时间差攻击疗法。试验揭示：联合用药的给药顺序和间隔对抗菌作用有重要影响，如对MRSA联合应用磷霉素与氟氧头孢时，先给磷霉素1～2g，2/日，1h后再静注或静滴氟氧头孢（1～2g，2/日），杀菌效果最强，抗生素后效应持续时间也最长。多家单位进行了复试，都获得了良好结果：将磷霉素2g溶解于5%葡萄糖注射液40ml中，一次静注，60min后再给予氟氧头孢2g的试验组的疗效明显优于将磷霉素2g溶解于生理盐水100ml，点滴60min，再继续给予氟氧头孢组。因为一次静注磷霉素可形成较高的血浓度。广州军区广州总医院老干部内科应用磷霉素与哌拉西林时间差疗法治疗老年难治性下呼吸道感染74例，亦取得了良好的效果。时间差疗法组（4～6g磷霉素加入生理盐水100ml中，静滴约30分钟，间隔60分钟，哌拉西林3g加入生理盐水100ml中，静滴30分钟，Bid）与连续疗法组（磷霉素与哌拉西林剂量相同，连续静滴）的有效率分别为91%和76%，细菌清除率分别为83.3%和75%，认为磷霉素与哌拉西林时间差疗法治疗难治性下呼吸道感染不失为一种经济、有效的方法。

磷霉素能破坏大肠杆菌与铜绿假单胞菌等细菌生物被膜或抑制其形成，可与喹诺酮类药物联合应用治疗生物被膜疾病。

5. 不良反应

总的说，磷霉素不良反应较轻微，主要是胃肠道反应如恶心、纳差、腹泻等。偶可发生皮疹、嗜酸性粒细胞增多和转氨酶升高。磷霉素氨丁三醇的严重不良反应有炎性水肿、再障、喉头水肿、淤积性黄疸、肝坏死、中毒性巨结肠症、单侧视神经炎，但发生率很低。美国FDA已将其列为妊娠期B类药物，有明确适应症时可推荐使用。

学习了，谢谢

尘封多年的药品才能够摆脱耐药的命运，偶尔亮剑也能发出惊人的光芒

学习学习，顶。顶，顶顶，顶

看来抗菌药物的应用又有了新的武器，尽管新武器发明时间久了些。
老药不一定老，关键是后续研究，我一直觉得多粘菌素B与其它抗菌药作用机制不同，在无药可治的情况下使用应当效果不错，只可惜副作用大了些，为什么不研究一些脂质体呢？

谢谢版主，正需要这些资料呢

回复 7# 四月天

多谢版主，解了我的燃眉之急

多谢楼主分享1·····

谢谢分享！！