抗生素的临床合理应用1

抗生素的临床合理应用

                            中国医学科学院 北京协和医院
王爱霞
一、抗生素的作用机制：
   1、阻断细胞壁的合成，如青霉素类、头孢菌素类、万古霉素和杆菌肽等。
   2、阻止核糖体蛋白的合成，如氨基糖甙类、四环素、氯霉素、红霉素。
   3、损伤细胞浆膜影晌通透性，如多粘菌素、两性霉素B和制霉菌素。
   4、影晌叶酸代谢，如磺胺类、异菸肼、乙胺丁醇等。
   5、阻断DNA、RNA的合成，如奈丁酸、吡哌酸、氟哌酸(喹诺酮类)、利福平、阿糖腺苷、新
　　　生霉素、甲硝唑。
二、临床应用的几类抗生素:
1、B内酰胺类
(一) 为什么称其为B内酰胺类抗生素？因为青霉素类和头孢菌素类均有相同的B内酰胺环，可被B内酰胺酶水解而失效。这类抗生素的作用是抑制细胞壁的合成。为了更清楚的了解B内酰胺类抗生素的作用,有必要知道G+和G-菌细胞壁的结构。   
    G+菌在细胞膜外面有一肽糖层(Peptidoglycan)分子量小于100,000 daltons物质可以通过肽糖层,进入细菌的细胞壁层。一般B内酰胺类抗生素分子量在300-700 32daltons,因此均可通过肽糖层。但能否杀死G+菌取决于:
(1) β内酰胺类抗生素是否被G+菌所产生的B内酰胺酶(分布在细菌肽糖层外和肽糖层间的)水解;
(2) β内酰胺类抗生素是否和青霉素结合蛋白(Penicillin binding proteinsPBPs)相结合,PBPs是一种酶,系细菌合成肽糖层所必需的酶,一旦B内酰胺类抗生素未被B内酰胺酶水解而和结合PBPs达50%,则肽糖层的合成受影响,同时还激活细菌的自溶系统,细菌就死亡。
G-菌的结构比G+复杂,外层为细胞壁系脂质和多糖组成,壁上有小通道(Porinchannel)可使G-菌所需物质通过。G-菌产生的B内酰胺酶在细胞壁和细胞膜的间隙中。细胞膜外面有一薄的肽糖层,抗生素能否杀死G-菌或G+菌,同样必需不被B内酰胺酶水解,能通过Porin channel进入细菌体内和其细胞膜上的PBPs结合继而影响了肽糖层的合成,肽糖层受损细菌易死亡。

(二)影响β内酰胺类抗生素的作用有以下四个方面:
     (1) 抗生素的浓度和所用剂量相关
     (2) 抗生素渗透细胞膜的能力
     (3) 对B内酰胺酶的抵抗力
     (4) 和靶酶的亲和力

(三)抗生素血浓度和用药方法有关
    常用的方法有三种
                     (1)抗生素由输液小壶加入,峰值高,但曲线下面积小。
                     (2)抗生素加在5%葡萄糖液100毫升静滴30-60分钟，峰值较(1)稍低,但曲线下面积比(1)大。
                     (3)抗生素加在5%葡萄糖液500毫升内静滴(需5小时才滴完),血药浓度低,用抗生素的量和(1)与(2)相同,由于药物进入体内速度慢,其血药的峰值常低于细菌的MIC。
     以上三种方法比较，B内酰胺类抗生素合理的使用法,应该是将1-2G B内酰胺类抗生素加在5%葡萄糖液或生理盐水100毫升中静滴30-60分钟,每4-8小时一次,理由是B内酰胺类抗生素半衰期短(头孢三嗪例外,半衰期长达8小时,可每12小时给药一次)。

(四)B内酰胺类抗生素分五类:
(1)青霉素类
    口服制剂:有青霉素V,羟胺苄青霉素,抗菌谱和青霉素G,氨苄青霉素相似,主要对G+菌和部分G-菌有效,剂量一般1-2g/d(青霉素V 40万U相当于250mg),氮卓脒青霉素主要用于肠道和泌尿道G-杆菌感染,剂量0.6-1.2g/d。
    注射制剂(包括肌肉和静脉注射):
　　　Ⅰ、青霉素G(pinicillin G)  主要针对G+菌,少数G-菌亦有效,对消化链球菌和消化球菌亦有效,剂量160万U-960万U/d,个别化脓性脑膜炎可用量>1000万U/d。由于青霉素剂量大时能透过血脑屏障，引起呼吸中枢被抑制，建议每次应用不超过500万U。
　　　Ⅱ、苯唑西林(oxacillin)  主要对产酶的金黄色葡萄球菌有效,近年来已有对多种抗生素耐药的金葡菌称之谓耐甲氧青霉素的金葡菌,只有万古霉素对之敏感。
　　　Ⅲ、氨苄西林(ampicillin)  对G+和G-菌均有效,目前临床应用较少,原因是国产氨苄制剂工艺过程不够好,容易出现皮疹和药物热。
Ⅳ、哌拉西林(piperacillin)  剂量4-8g/d,现已替代了羧苄和磺苄青霉素对G-杆菌,对
　　绿脓杆菌和厌氧菌有效,但对产酶的葡萄球菌无效。
Ⅴ、甲氧西林（methicillin）因抗菌活性不强，临床疗效不满意，不良反应较多我国
　　已仃止生产。
(2)头孢菌素类
     口服制剂:   
　　　　Ⅰ、头孢羟氨苄霉素(cefadroxil)  剂量1g/d,对G+和1G-菌均有效。
　　　　Ⅱ、头孢氨苄霉素(cefalexin)又称先锋1号,剂量1g/d,对G+菌有效,用于呼吸道感染。
      　Ⅲ、头孢拉丁片(cephradine) 又称先锋6号,剂量1-2g/d,用于泌尿道感染效果较好。　　　　　
　　　　Ⅳ、头孢克洛(cefaclor) 又名希克劳，剂量1-2g/d,可用于呼吸道和泌尿道感染。
        Ⅴ、头孢呋辛酯(cefuroxime axetil) 剂量1-2g/d,对G+和1G-均有效。
　　　　Ⅵ、头孢布烯(ceftibuten)商品名为Cedax剂量200mg 2/d
　　　　Ⅶ、头孢丙烯（cefprozil）可用于成人和小儿上下呼吸道及皮肤软组织感染，绝对生物利用度达89-94%，主要由肾排出（60%），不良反应少见而轻微。剂量0.5g 2/d.
　　　　Ⅷ、头孢克肟（cefixime）为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，抗菌活性强，对多种B
　　　　　　内酰胺酶稳定，消除半衰期长的特点，明显优于头孢克洛等。
      注射制剂:
　　　第一代头孢菌素：主要针对G+球菌,目前有:
      Ⅰ、头孢唑啉(cefazolin) 剂量3-6g/d,分次静脉点滴给药,除用于G+球菌外对有些G-杆
　　　　　菌亦有一定的效果,常在术前预防用药。
　　　Ⅱ、头孢拉丁(cephradine) 80%由肾排出,用于泌尿道感染,剂量3-6g/d,亦可作为术前预
　　　　　防用药。
      第二代头孢菌素：对G+球菌和G-杆菌均有效，剂量3-6g/d，常用有:
      Ⅰ、头孢孟多(cefamandol)
　　　Ⅱ、头孢噻乙胺唑(cefotiam)
　　　Ⅲ、头孢呋肟(cefuroxime) 能透过血脑屏障
      第三代头孢菌素：主要针对G-杆菌,常用有(剂量：2-4g/天)：
　　Ⅰ、头孢哌酮(cefoperazone)又称先锋必素对胆道感染效果好,因为大部分由胆道排出。
　　Ⅱ、头孢噻肟(cefotaxime)它的代谢产物有第二代头孢菌素的作用,因此临床应用较多。
Ⅲ、头孢唑肟(ceftizoxime)杀G-杆菌较强，容易引起肠道菌群失调,特别是老年和婴幼儿。　　　
Ⅳ、头孢曲松(ceftriaxone) 是头孢菌素中半衰期最长的,T1/2=8h,且能通过血脑屏障,剂
　　量1-2g/d,颅内感染可用2g/d,一次静滴,血峰值高,透过血脑屏障亦多。   
Ⅴ、头孢他啶(ceftazidime) 对绿脓杆菌效果明显,其他G-杆菌亦有效。
        以上第三头孢菌素除头孢三嗪外剂量均在3-6g/d。
Ⅵ、头孢地嗪(cefodizime,modivid) 有提高免疫反应，使CD4细胞增多，CD4/CD8的比例增
　　高，促进粒细胞及单核细胞的趋化作用。但临床杀菌作用不够强。
       第四代头孢菌素：对Ｇ+球菌，Ｇ－杆菌均有效
      Ⅰ、头孢吡肟(cefepime) 半衰期为2h,85%由肾排出,系广谱抗菌素,对B内酰胺酶较第三
　　　　　代更稳定,对G+球菌,G-杆菌,包括肠杆菌和绿脓杆菌均有效。80-90%由肾排出。剂量
　　　　　2-4g/d分二次 IV。
　　　Ⅱ、头孢匹罗(cefpirome)对多种B内酰胺酶稳定，临床抗菌活性较第三代强。消除半衰
　　　　　期为1.2-1.7h，剂量2-4g/d,分二次 IV。
      Ⅲ、头孢克定(cefclidin)对细菌细胞壁穿透性强，较第三代头孢对G-杆菌作用强，特别
　　　　　是绿脓杆菌，对B内酰胺酶稳定，半衰期为1.9h,剂量1-2g/d 静滴.
     
(3)头霉素类:是由头霉素(cephamycin C)经半合成而得一类抗生素,其结构上和头孢菌素有区
　　　　　　别,均对厌氧菌有作用,常用有:
      Ⅰ、头孢西丁(cefoxitin)对G+ G-菌、厌氧菌或需氧菌均有较强的活性，对MRSA耐药，
　　　　　血清半衰期为1.4h，剂量1-2g Q6-8h。
　　　Ⅱ、头孢美唑(cefmetazon)对G+菌作用较好，半衰期为1.8h,剂量2-6g/d,分次 IV。
      Ⅲ、头孢米诺(cefminoxime)
　　　Ⅳ、头孢拉他(moxalactam)
(4)B内酰胺酶抑制剂  可抑制细菌产生的B内酰胺酶,使抗生素的作用加强
      Ⅰ、舒巴坦或青霉烷砜(sulbactam) 优立新(Unasyn)是氨苄青霉素和青霉烷砜的合剂,其
　　　　　比例为2:1,750mg优立新中氨苄500mg,青霉烷砜250mg,临床效果优立新比单独用氨苄
　　　　　强。最近又有头孢哌酮和青霉烷砜的合剂（sulperazon）,增强了头孢哌酮的抗菌活
　　　　　性。剂量2g Q8-12h IV。
　　　Ⅱ、棒酸(clavulanaic acid)  安灭菌(augmentin)是羟氨苄青霉素和棒酸的合剂,注射　　　
　　　　　剂每瓶600mg,含羟氨苄青霉素500mg和棒酸100mg,口服制剂每片350mg含羟氨苄250mg
　　　　　和棒酸125mg。剂量1.2g-2.4g Q6-8h IV。
          特美订(timentin)是(ticarcillin)和棒酸的合剂,每瓶含ticarcillin 3g和棒酸
　　　　　0.1-0.2g,用于绿脓杆菌感染。剂量 3.1g Q6-8h IV。
　　　Ⅲ、三唑巴坦（Tazobactam）现有和哌拉西林的合剂（pip:taz=8：1）,Taz 的抑酶作用
　　　　　优于舒巴坦，克拉维酸，且对部分染色体介导的I型酶也有抑菌作用。剂量 pip：taz   
          2：0.25或4 ：0.5g Q6-12h IV。
(5)其他
　　　Ⅰ、亚胺培南(imipenem)是广谱抗生素,对肠杆菌科细菌,绿脓杆菌,厌氧菌包括脆弱拟杆
　　　　　菌均有效,副作用少,亚胺培南必须与西司他丁钠以1:1的比例结合，理由是亚胺培南对肾脏有毒性，与西司他丁钠结合以后可以抑制肾细胞分泌脱氢肽酶，使亚胺培南免受水解，可以减少毒性。剂量1-1.5g/d,量大会有抽风等副作用。
　　　Ⅱ、氨曲南(aztreonan)对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌有效,]但作用不如头孢他啶,对肾无
　　　　　毒性,半衰期为75分钟,常用剂量2-6g/d。
　　　Ⅲ、美罗培南（Meropenem）对人类肾去氢肽酶－1稳定，因此不需与酶抑制剂合用，本品对肠杆菌科抗菌活性较亚胺培南强2-32倍，对绿脓和流感杆菌亦较亚胺培南强。对厌氧菌与亚胺培南相仿。对大多数B内酰胺酶包括ESBL 稳定。体外试验对分支杆菌和军团菌亦敏感。剂量0.5-1g Q6-8h。
　　　Ⅳ、帕尼培南（Panipenem）和倍他米隆(betamipron)按1：1配制的合剂，对G+、G-、需
　　　　　氧菌和厌氧菌均有强大的抗菌活性，本品对多种B内酰酶稳定。倍他米隆无抗菌活性，
　　　　　也无抑酶的作用，但可减少帕尼培南在肾组织中积聚，减少帕尼培南的毒性。剂量
　　　　　0.5-1g 2/d。

2、喹诺酮类(Quinolone)
   第一代:萘丁酸（Nalidixic acid）、吡哌酸(Pipemedic acid)。
   第二代:诺氟沙星(Norfloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、
　　　　　环丙沙星(Ciprofloxacin)、左旋氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)
          及氟罗沙星(Fleroxacin)，剂量0.4-0.6g/天，分次给药。
   新一代:司氟沙星（sparfloxacin）、妥舒沙星(tosufloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、
　　　　　格帕沙星(grepafloxacin) 曲伐沙星（trovafloxacin）莫西沙星(Moxifloxacin)400mg 1/日 口服。 克林沙星（Clinfloxacin）
          区别：一代主要用于泌尿道感染；二代最适合于肠道G-杆菌感染对结核布氏杆菌军团
　　　　　　　　菌亦有效；新一代对肺炎球菌等G+菌和厌氧菌活性加强。
     (一) 作用机制:通过抑制DNA旋转酶来阻断DNA的合成。细菌对喹诺酮类产生耐药主要是渗
                   透入细胞壁的药量减少和对旋转酶的亲和力下降。
     (二) 抗菌谱: 对G+球菌和G-需氧菌均有效,是一广谱抗生素,对绿脓杆菌包括B内酰胺类耐
                  药的对喹诺酮类仍敏感。对G+球菌包括MRSA均有效,以环丙沙星氧氟沙星最
                  好。对肠道细菌最敏感如沙门,志贺,耶尔森,弯曲菌,弧菌,布氏杆菌,嗜血
                  流感杆菌,结核杆菌及分枝杆菌均有效。除第四代外对厌氧菌均无效,对肠
                  球菌,肺炎球菌奴卡菌效差。
     (三) 副作用: 胃肠道皮肤和肝肾功能变化和其他抗生素相同,但对中枢神经系有失眠和欣
                  快感,关节软骨发育受损,氟啶酸或环丙沙星和茶碱合用时可因竞争排泄而
                  使茶碱浓度升高。

3、大环内酯类(Macrolide)
   有红霉素,麦地霉素,螺旋霉素(乙酰螺旋霉素),白霉素和交沙霉素;近年来有新的大环内酯类如罗红霉素(roxithromycin)剂量150mg 2次/天 口服，甲红霉素(clarithromycin)剂量0.25g 3次/天 口服,罗他霉素(rokitamycin),阿奇霉素(azithromycin)剂量0.25g 即刻或1次/日，和Ketolide。以阿奇霉素半衰期最长平均40多小时。

4、磺胺类  有复方新诺明(2片，2-4次/天，口服)和SD(1-2g,4次/天，口服＋等量苏打)
5、甲硝唑及替硝唑　甲硝唑：口服，0.2-0.4g 2-3次/天，静滴0.5g 2次/天
6、氨基糖甙类
   有链霉素(streptomycin)剂量：0.75g IM Qd 、丁胺卡那霉素(amikacin)剂量：0.4g IM Qd或者0.4g IV Qd、立克菌星(nitromycin)剂量150-300mg IV Qd、妥布霉素(tobramycin) 剂量：6-8mg/kg/days IV或IM,分次给药)、庆大霉素和卡那霉素因毒性关系现已少用。
7、四环素类  目前常用是强力霉素口服片剂，剂量0.1即刻和0.1 QD,四环素和土霉素已少用。
8、氯霉素
   虽然有再生障碍性贫血和颗粒性白血球减少等副作用,但临床仍在应用,因为氯霉素能透过血脑屏障并对厌氧菌有效。注射剂比较纯相对不良反应较少。剂量0.5g＋5%葡萄糖500ml IV. 2/日-3/日。
9、多肽类
   多粘菌素和杆菌肽现已少用,最普遍的是万古霉素，剂量是0.5g IV. Q12h-Q8h，它对MRSA和一些肠球菌有效,国内已有去甲万古霉素临床应用效果很好，剂量是0.4 IV.Q8h，但由于纯度为86%，因此不良反应稍多。
   替考拉宁是刚上市不久的抗生素，对MRSA 、肠球菌均有效，但对肠球菌的效果较万古强，该药的毒性要较万古小，剂量是400mg 1/日静滴。
10、抗结核药
    异菸肼,异菸腙（剂量是：0.1-0.2 3/日，口服。）
    乙胺丁醇（剂量是：0.25　3/日）
    利福平（剂量是：0.45 1/日，空腹服）,利福定（剂量是：150mg 1/日，口服）
    吡嗪酰胺（剂量是：0.5 3/日，口服）
    卫非特（含利福平120mg+异烟肼80mg+吡嗪酰胺250mg 4片 1/日，口服）
卫非宁（内含利福平150mg+异烟肼100mg/片，3片 1/日，空腹口服；利福平300mg+异烟肼
　　　　150mg/片 2片 1/日，空腹口服）
11、磷霉素
国内于1972年试制成功，1980年应用与临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性，对绿脓杆菌、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但作用较 B内酰胺类差，体内的抗菌活性较体外强，其化学结构不同于其他抗生素，故与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服后30-40%由胃肠道吸收，不与血浆蛋白结合，半衰期为1.5-2.0h。口服后由尿机粪排出，不良反应少。
剂量：成人　4-12g，分2-4次口服。严重患者可以用静滴。
12、抗真菌药
    两性霉素B（Amphotericin B）：开始由1mg/天静滴，逐增加，一周后可增至25mg/天，必须加在500ml液体内，静滴6-8小时，疗程比较长，根据病情决定，一般总量需达2-3g。
    咪唑类- 酮康唑、咪康唑、氟康唑(口服：100-200mg 1/天，严重患者静脉用药200-400mg，1-2次/天)、伊曲康唑(口服0.1g 1/次，严重患者静脉用药200mg 1-2/次，病情稳定改为口服。)
    制霉菌素(50万单位一片，取100万单位研碎加蜂密局部涂用)
    5-氟胞嘧啶(0.5g 3/天 口服)
    灰黄霉素已很少用
13、抗病毒药
    病毒唑
    无环鸟苷(阿昔洛韦，口服0.2 5id，静滴 0.4g Q8h)、丙氧鸟苷(更昔洛韦，治疗CMV的视网膜脉络膜炎，5mg/kg/12小时，静滴1小时，疗程14-21天)
抗艾滋病药：逆转录酶抑制剂有-AZT、DDI、DDC、3TC、D4T；
　　　　　　蛋白酶抑制剂有-saquinovir、indinavir、retonivir
干扰素：300万单位，IM QD或QOD，3个月为一个疗程。

三、抗生素引起的副作用:
1、过敏反应  用药后有皮疹,血清病样反应及过敏性休克。因此用B内酰胺类抗生素前要详细询问过去有无青霉素过敏史,用青霉素前要作皮肤试验,可用青霉素20单位/0.1ml皮内注射,头孢菌素类可用30微克/0.1ml皮内注射,15分钟看结果,如
阳性则避免使用。各种青霉素或头孢菌素只取一种皮试即可,对于用头孢菌素是否作皮试尚有争议。
   2、对神经系统反应  链霉素和庆大对第8颅神经有损害,临床表现为眩晕,恶心,
呕吐,运动性共济失调,大部分患者于仃药后能逐渐恢复,原有肾功能损害者在药量大或用药时间长亦可影响耳蜗功能出现耳鸣与耳聋,因此对肾功能差者和新生而4要慎用。
   3、对造血系统  氯霉素可引起颗粒性白血球减少和再生障碍性贫血,因此用药过程中要追查血相。
   4、对肾功能的影响  主要是氨基糖甙类的庆大,卡那,万古还有多粘菌素等,严重时可引起肾小管变性,坏死和肾功能衰竭。磺胺类可引起血尿和肾功能影响,因此临
床在用这些药时要追查尿常规及肾功能。
   5、对肝功能损害  四环素静脉注射或口服过量可引起肝脂肪性变,严重时有恶心呕吐,发热,黄疸,腹水等。抗结核药物如利血平，异菸肼，吡嗪酰胺联合应用时对肝损害大，可引起严重中毒性肝炎。喹诺酮类如氟哌酸,环丙沙星等能引起直接胆红质升高,常被误认为病毒性肝炎。
   6、对胃肠道反应  口服抗生素如红霉素等可引起恶心呕吐,广谱抗生素还可引起肠道菌群失调和难辩芽孢杆菌性肠炎。
   7、药物热  在用药过程中感染的迹象有好转,但继续发冷发热,除外其他因素后要考虑抗生素引起的药物热,一旦仃药就不发热,半衰期长者听药时间相对长些。

抗生素及合成抗菌药物的滥用与危害
华中科技大学同济医学院　　曾繁典

    抗生素和合成抗菌药物的发明和应用是20世纪医药领域最伟大的成就之一。人类应用抗生素和合成抗菌药物有效地治愈了各类严重的细菌感染性疾病，卓有成效地降低了各种严重细菌感染性传染病的死亡率，进而掀起了抗菌药物的研发和广泛应用的高潮。20世纪中叶，已上市的的抗生素原料药已达500余种，其在临床常用品种亦高达数百余种。人类在抗菌药物开发应用所获巨大成就面前，开始藐视感染性疾病的危险，对抗生素及合成抗菌药物的应用也变得为所欲为。20世纪70年代后期，一个超级大国的医学总署曾声称对“传染病的研究总算告一段落。现在最重要的事就是研究癌症和心血管病”。但这种自信很快就被严酷的事实所打碎，人们发现一些原本容易治疗的细菌感染性疾病现在有了新的变化，原本有效的抗生素或合成抗菌药物已经不再能有效控制感染了。致病细菌对抗生素产生耐药的事实，很快就被证实，而且一些致病菌耐药性发生和传播的势头令人瞠目。据统计，金黄色葡萄球菌对常用抗生素青霉素G的耐药率，在20世纪40年代初仅1%，到上世纪末则飚升超过90%；一种耐药性极高、致病力极强的耐甲氧西林金葡菌（MRSA），1974年的分离率为2%，而到上世纪末则迅速增至39.7%，成为导致医院内严重细菌感染的主要致病菌。与此同时，另一种导致严重社区感染的耐药菌株，耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）亦迅猛发展。上世纪末，我国大城市医院抽样调查其分离率达22.5%，而在美国其分离率高达33.5%，且由该耐药菌感染致死的病例逐年增多。由淋球菌感染所致淋病原本经青霉素G治疗可望迅速痊愈，而现今60%淋球菌对之已产生耐药性，青霉素G已难控制其发展迁延。20世纪80年代，合成喹诺酮类抗菌药物上市时，临床致病菌对这类新型抗菌药物十分敏感、耐药菌株几乎为零、但经过20年的广泛使用，临床致病菌对这类合成抗菌药物的耐药率迅速上升。如大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药性已高达70%，幽门杆菌的耐药率则升至82%，给临床治疗带来新的困难，20世纪，人类曾经历与结核病的长期艰苦斗争。凭籍链霉素、异烟肼和利福平等有效抗结核药的突出疗效，人类一度有效控制了结核病的发展，并曾预期20世纪末可在发达国家消灭结核病。但上世纪80年代末，我们看到了一个严酷的事实，许多结核病患者，用现有抗菌药物治疗，病情得不到控制，不少患者感染的结核杆菌出现了多重耐药性，全球结核病疫情迅速回升，以至WHO不得不在1993年世界卫生大会上宣布结核病全球紧急状态，并呼吁迅速行动与结核病危机进行斗争。事实证明，临床所用有效的抗菌药物都有可能出现耐菌株，而且不少致病菌还会对多种抗菌药物呈现耐药性，即“多重耐药性”。致病菌耐药性的发生和蔓延已构成对人类健康的严重威胁。为此WHO发出警告：“新生的能抵抗所有药物的超级细菌，将把人类带回感染性疾病肆意横行的年代”。
20世纪因抗生素及合成抗菌药物的广泛使用还引发了许多严重的药物不良反应，如氨基苷类抗生素造成儿童听神经受损，成为引发后天性耳聋的主要原因；儿童使用四环素疗程过长，造成牙釉质发育障碍、骨生长受抑，使一代人的健康严重受损；庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素长期应用所致肾损害，甚至导致肾功能衰竭；一些抗生素的长期使用引发血液造血功能障碍；严重疾病应用广谱抗生素及合成抗菌药物的治疗过程中，可能导致人体菌群失调，甚至引发二重感染，一些耐药菌群在体内的迅速繁殖，成为导致许多重病患者死亡的直接原因。
造成抗生素和合成抗菌药物耐药性迅速发展，严重药物不良反应频繁发生的根本原因是抗生素和合成抗菌药物的滥用。
抗生素及合成抗菌药物的滥用，指社会人群对抗生素及合成抗菌药物的非理性使用。在医药界，表现为在无明确目标适应证条件下使用抗生素及合成抗菌药物（如治疗病毒感染性疾病和无明确指征的预防性用药）；在抗生素及合成抗菌药物使用的剂量和疗程把握上，未遵循“最小有效剂量、最短必需疗程”的原则。如无菌手术后长期大剂量使用抗生素，不仅浪费了大量抗菌药物，而且最易诱导耐药致病菌株；药物的选用不按有效、价廉的原则选用基本抗菌药物，而首选价格高昂的新药、进口药；不首选对致病菌有效的窄谱抗生素而青睐各种广谱抗菌药物、甚至多种联用。
对抗生素及合成抗菌药物的非理性用药，使得这类药物成为临床所用药物中使用最为广泛的药物。2000年，武汉地区医院用药情况统计表明，在使用频度最高的前20种药物中，抗生素类药物占15种。使用抗生素及合成抗菌药物的经费占各类药品总金额的40.1%。各级医疗单位抗生素及合成抗菌药物的使用频度高达60%-90%。病毒性上呼吸道感染患者90%以上使用抗菌药物。我们曾对四川巴中地区农村卫生机构处方用药作过调查，在村、乡及县级医疗机构中，80%门诊处方含有抗生素或合成抗菌药物。由此可知，抗生素及合成抗菌药物的滥用现象在我国城乡都十分严重。抗生素及合成抗菌药物的滥用在发达国家亦同样存在。本世纪初有报道指出，2000年美国510万病毒感染所致上呼吸道感染、支气管炎患者中，50%-60%患者的治疗处方中含有抗生素。美国每年花费150亿美元用于抗生素及合成抗菌药物，可见其中有大量不合理用药现象。
抗生素及合成抗菌药物不仅在医药界被广泛滥用，在农业和畜牧业中，这类药物的使用亦十分普遍。据美国统计，所生产的抗生素及合成抗菌药物用于人类疾病治疗和用于农牧业各占50%。在农牧业领域中20%用于兽医治疗用药，80%则为预防用药和促使动物生长用药，估测其滥用率高达40%-80%。因此避免农牧业中抗生素的滥用，特别是严禁滥用人类医用抗生素，有着十分重要的意义。为此，上世纪末欧盟委员会决定螺旋霉素等4种抗生素不得用于家畜、家禽的饲养。
杜绝抗生素及合成抗菌药物的滥用，需从抗生素及合成抗菌药物的临床合理用药做起。医生在临床合理用药中发挥着关键作用。严格掌握各类抗生素及合成抗菌药物的临床适应证，根据感染部位和感染性质选用有效抗菌药物，积极创造条件，尽早获取致病菌病原学诊断信息，依据致病菌种类和药物敏感试验结果制定或修定治疗方案，是合理用药的关键步骤。勿用抗生素等抗菌药物治疗感冒等病毒感染性疾病；严格限制预防性应用抗生素及合成抗菌药物。无明确指证的预防用药，不仅不会取得预期效果，还会引发抗菌药物所致的多种严重不良反应，如二重感染、肾功能受损。
抗生素及合成抗菌药的剂量、疗程都应遵循临床既定原则并结合病人实际情况进行合理调整，以防止剂量过大、疗程过长所致毒性反应，并避免剂量过低、疗程过短，使感染未能彻底消除，留下病情复发的后患。
治疗一般性感染，应从国家基本药物中常用药物入手选药，只要病原菌对所用药物敏感，照样可获肯定疗效。可见抗菌药物疗效并不取决于药品新老、价格贵贱。对于重症感染如耐药性革兰阴性杆菌所致败血症、腹腔感染，则应及时选用头孢曲松、头孢哌酮等新型抗生素，以期有效控制这类耐药菌的严重感染。这类药品药价虽高，但用有所值，当属合理。
抗生素及合成抗菌药物的合理应用还涉及我们平常百姓。当前，我国药品分类管理制度的实施尚处在逐步落实阶段，病人在药店自行购买抗生素及合成抗菌药物口服制剂的现象，还相当普遍。有人统计，我国上海地区80%的家庭小药箱内都有抗生素及合成抗菌药物的储备。民众习惯一有头痛脑热或喉痒咳嗽，就自用抗菌药物。这种不明诊断，任意服用抗生素或合成抗菌药物的做法，正是抗生素广泛滥用的主要原因之一，也是加速致病菌耐药性迅猛发展的重要基础。随着我国药品分类管理制度的进一步落实以及民众对抗生素及合成抗菌药物滥用所致危害的进一步认识，这类家庭滥用抗菌药物的现象才有可能得到纠正。
抗生素及合成抗菌药物的滥用已经发展成为一个影响全体民众健康和用药安全的社会问题，根本杜绝抗生素及合成抗菌药物的滥用，彻底消除由此造成的危害，需要依靠国家政策的力量。上世纪末，WHO曾指出，“从推动合理用药的政治模式来看，药品不仅是防治疾病的物质和具有内在价值的可上市成果，也是国家政策的工具”，并指出有关用药的问题是一个有着高度政治内涵的领域。从这一认识高度出发，有效杜绝社会抗生素及合成抗菌药物的滥用，不仅关系着医药事业的进步和民众的健康安全，而且也关系着社会的发展和稳定。事实上，抗生素及合成抗菌药的滥用，远不只是涉及医患双方的事务，它涉及对药品的研制、生产、流通和使用诸多环节，也涉及对文化、教育、商业、媒体宣传以及农牧业等行业的政策与管理。面对当前抗生素及合成抗菌药物滥用中所存在的严重问题，由国家在统筹全局的基础上，制定相关政策，靠政府各部门的协调运作、保证政令畅通、措施到位，我们才可能从根本上遏制抗生素及合成抗菌药物滥用，彻底消除由此引发的诸多危害。

中国7年耐药监测回顾
卫生部北京医院    张秀珍　胡云建

中国7年耐药监测虽然采用的方法，监测的范围、目的和主持单位不尽相同，但均对中国感染性疾病常见致病菌的分布和耐药趋势勾画出一幅具中国特色的耐药图。本文对我国7年耐药监测中主要的致病菌的耐药机制及体外试验支持的用药方案作一回顾。
一、葡萄球菌
葡萄球菌的主要耐药问题是耐苯唑西林(MRS)，包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌(MRSA、MRScoN)。MRS在住院病人中分离率可达80-92%。MRS对临床常用的喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内脂类常常不敏感，对全部β-内酰胺类药物治疗不佳，可选择治疗的药物甚少，FDA只批准万古霉素（稳可信）可作为MRS的经验用药。
MRS的耐药机制是由于mecA基因编码了对β-内酰胺药低亲和力的蛋白PBP2a取代了固有的青霉素结合蛋白PBPs。有少部分的耐药株可因为产生高水平的β-内酰胺酶而导致耐药，但葡萄球菌这种酶，苯唑西林、头孢菌素类都能耐受。
在中国用于MRSA治疗的药物主要有糖肽类药，万古霉素和替考拉宁，还有链阳霉素和利奈唑烷。美国疾病控制中心（CDC）在2002年7月和10月正式公布2株真正耐万古霉素（MIC>128mg/L）的葡萄球菌，并提示耐药质粒是由VRE的VanA基因型转移获得，这是必须引起重视的新问题。
二、肠球菌
自1984年自成肠球菌属，有18个种，与人类疾病有关的是粪肠球菌和屎肠球菌，粪肠球菌约占80%，屎肠球菌占20%。主要可引起人类泌尿系感染、败血症、心内膜炎、化脓性腹膜炎和外伤感染。
肠球菌的主要耐药问题是耐万古霉素的肠球菌（VRE）和高耐氨基糖苷类的菌株（HLAR）。收集全国26家医院耐药监测结果表明VRE约占全部肠球菌的0-8%，HLAR占耐庆大霉素菌株的60-80%。粪肠球菌与对万古霉素和替考拉宁的耐药率分别为2.95%、0.83%，屎肠球菌则为5%和3%。
NCCLS推荐意见：对HLAR菌株，青霉素或氨苄青霉素与氨基糖苷类联合用药无协同作用。
    肠球菌对青霉素类低水平耐药，对头孢菌素天然耐药。
三、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌
大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是易产超广谱B-内酰胺酶（ESBLs）的主要菌株，在我国各地区和单位由于环境及压力不同，所以产酶率有差异。1994年ESBLs分别为10%和12%；2000年分别为25%和30%；2001年分别为35.3%和32.7%。由于产ESBLs菌常对青霉素类、头孢菌素类和单酰胺类药物治疗不佳，使病死率升高。在7年所收集的1861株大肠埃希菌中，亚胺培南敏感性始终在96%-99.2%之间居首位。头孢他啶的敏感性居第二，为88%-82.4%。哌拉西林/他唑巴坦的敏感性比单哌拉西林明显增效，敏感性由30%升至83%。大肠埃希菌对环丙沙星及其它喹诺酮类的敏感率从54%降至25%。喹诺酮药物不能作为院内大肠埃希菌感染的经验用药。在1448株肺炎克雷伯菌中，对除环丙沙星以外的抗生素敏感性基本与大肠埃希菌一致。随着三代头孢菌素的广泛应用，产ESBLs菌株检出率逐年增高，由于ESBL是质粒介导的，可通过转化、转导、接合转移等方式传递而造成耐药菌流行，因此控制三代头孢菌素的使用可有效抑制ESBLs的产生。

四、阴沟肠杆菌
高产头孢菌素酶是本菌产生多重耐药的主要原因，但阴沟肠杆菌也可产生质粒介导ESBLs酶，因此使阴沟肠杆菌的耐药性更高了。7年耐药监测结果表明：对阴沟肠杆菌敏感性最高的是亚胺培南，敏感率分别波动在98%-96%之间。敏感性占第二位的是头孢吡肟，为76%。其他它抗生素如头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松的敏感率已低至40%-60%。头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的敏感率分别为62%和51%。
五、非发酵革兰阴性杆菌在中国的耐药现状
近年来非发酵革兰阴性杆菌在医院感染中呈上升趋势，由41.2%升至47.9%，绿脓假单胞菌医院感染为致病菌的第一位，也是非发酵革兰阴性杆菌感染的第一位，分别占全部革兰阴性菌的25.1%和非发酵革兰阴性杆菌的46.9%；不动杆菌占31.0%；嗜麦芽窄食单胞菌占9.2%。
1.绿脓假单胞菌：
绿脓假单胞菌对11种抗生素的敏感性均在下降，自1994年至2001年对亚胺培南和头孢他啶的敏感性分别由96%和92%降至75%和79%。按2001年NPRS的监测结果显示：对绿脓假单胞菌敏感的药品的顺序是阿米卡星（83%）、哌拉西林/他唑巴坦（81%）、头孢他啶（79%）、亚胺培南（75%）、头孢哌酮/舒巴坦（73%）、头孢吡肟（71%）。
2.不动杆菌：
不动杆菌对常用抗生素的耐药率居高不下，7年中对其敏感性高于70%的抗生素只有亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦。对头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮的敏感性均在40-55%不等。亚胺培南敏感性始终保持在85%以上，而且自1994-2001的 7年中，敏感性还略有升高，敏感率分别为85%、89%、94%、97%、94%、97%和 96%。头孢哌酮/舒巴坦的敏感率有较大幅度下降，自1996年的88%至2001年为69%。
3.嗜麦芽窄食单胞菌：
嗜麦芽窄食单胞菌由于多种耐药机制使其对大部分常用抗生素耐药率极高，由于产生L1金属β-内酰胺酶亚胺培南对其天然耐药。监测结果提示对嗜麦芽窄食单胞菌敏感性最高的药品是替卡西林/棒酸、头孢哌酮/舒巴坦和头孢他啶，敏感率分别为100%、87%和85.7%。对环丙沙星、庆大霉素、阿米卡星头孢曲松和头孢噻肟的敏感性分别为35.7%、14.3%、21.4、48.2%和42.8%。
六.要重视亚流行菌株的耐药问题
在耐药监测中，不仅要重视引起医院感染的主要致病菌和可引起爆发流行的危险菌，采取措施降低或控制其耐药性的增长，而且对一些亚流行菌株和潜在的耐药问题更应重视，把潜在的流行消灭在爆发之前。目前，应引起注意的一些危险菌株如耐万古霉素的葡萄球菌（VRSA），虽然在中国还未曾报道，但应积极采取有效的预防措施严格控制有诱导糖肽类耐药抗生素的应用，杜绝VRSA在中国出现的机会。伯克霍尔德菌、黄杆菌、产碱杆菌广泛存在于大自然和医院环境中，极易引起免疫力低下患者的感染，这些细菌大多存在多种耐药机制，因此临床治疗难度大，死亡率高。近年耐药监测结果表明：对洋葱伯克霍尔德菌敏感性最高的抗生素顺序是头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林、环丙沙星和复方磺胺的敏感性分别为87%、81%、79%、66%、66%和54%。对黄杆菌敏感性较高的抗生素有头孢哌酮/舒巴坦（85%）。另外，环丙沙星、哌拉西林、亚胺培南、复方磺胺和头孢他啶的敏感性分别为66%、62%、42%、51%和28%。对产碱杆菌的敏感性较高的抗生素是亚胺培南、头孢派酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和头孢他啶，敏感性分别为93%、92%、82%和80%。对复方磺胺和环丙沙星的敏感性分别为52%和34%。
耐药监测可以弥补由于细菌报告不能及时获得的缺陷，在大量、长期耐药监测数据中总结出本地区、本单位主要致病菌的耐药规律，制定出合理的治疗方案，这对降低细菌耐药率、有效控制医院感染具重要意义。

抗生素合理应用知识其实很多医生也知道,但是老强调患者的依从性,如需要一天二至三次静滴给药,往往只用一次,这样药学人员该咋办呢?医院领导又不支持,很茫然!

可以考虑使用序贯疗法啊，这个论坛里就有序贯疗法的详细介绍，很不错的资料噢。

集中归纳了相关知识，很不错哟，谢谢！

B内酰胺类抗生素合理的使用法,应该是将1-2G B内酰胺类抗生素加在5%葡萄糖液或生理盐水100毫升中静滴30-60分钟,每4-8小时一次,理由是B内酰胺类抗生素半衰期短(头孢三嗪例外,半衰期长达8小时,可每12小时给药一次)。

青霉素钠是否可以加在5%葡萄糖液,看到很多版本不一,有专家请讲解一下?

青霉素应当加入0.9%氯化钠中，如实在无法使用0.9%氯化钠，则可加入5%的葡萄糖中，必须在4小时之内滴完。
0.9%的氯化钠的中性环境中青霉素相对稳定。而在5%葡萄糖的酸性溶液中，青霉素很容易分解，但如果能在配制后4小时内滴完，还是可行的，将青霉素加入5%的葡萄糖中应特别注意要现配现用！