非典型病原体感染对社区获得性肺炎经验治疗的挑战

非典型病原体感染对社区获得性肺炎经验治疗的挑战

复旦大学华山医院抗生素研究所     刘杨  王明贵

来源：中国医学论坛报 http://www.cmt.com.cn/article/090924/a090924a1801.htm

    非典型病原体主要是指能引起呼吸道感染的一组病原体，包括肺炎支原体（MP）、肺炎衣原体（CP）、嗜肺军团菌（LP）、脲原体属（主要引起泌尿生殖道感染）和沙眼衣原体（多引起沙眼及泌尿生殖道感染）等。由于检测方法的改进和检出率的不断增高，非典型病原体已成为引起社区获得性肺炎（CAP）的主要病原体，在下呼吸道感染中的地位日益受到人们的重视。临床治疗非典型病原体感染常用的抗菌药物包括大环内酯类、四环素类和氟喹诺酮类。近年来全球范围内出现红霉素耐药肺炎支原体，给临床治疗带来困难。

    非典型病原体的微生物特性

     肺炎支原体
1944 年，伊顿（Eaton）自原发性非典型肺炎患者呼吸道分泌物中分离出一种致病因子，给健康志愿者接种后可产生非典型肺炎症状。此后，该致病因子被称为 Eaton 因子。
     1962年，通过用无细胞的人工培养基， 沙诺克（Chanock）等从非典型肺炎患者痰液中成功分离出Eaton 因子，从而证实其并非病毒，并将其命名为肺炎支原体。
     肺炎支原体大小约为 125~300 nm，外层为细胞膜，含胆固醇。无细胞壁，呈球形、分支状或颗粒状等多种形态。主要以分裂方式繁殖，1~ 6 h 分裂一代。肺炎支原体为绝对需氧微生物，对干扰蛋白质合成及作用于胆固醇的抗菌药物敏感（大环内酯类、四环素类及氟喹诺酮类），对干扰细胞壁合成的抗菌药物（β-内酰胺类、糖肽类及磺胺类）耐药。
     肺炎衣原体 1965 和1983 年，菌株 TW-183T 和AR-39 分别从结膜和咽部被分离出，并被命名为TWAR。
     1989 年，衣原体TWAR 株被正式命名为肺炎衣原体。目前，肺炎衣原体是已被分离出的第三类衣原体，与沙眼衣原体和鹦鹉热衣原体相似，不能自我合成三磷酸腺苷（ATP），需由宿主细胞提供，为专性胞内寄生。
     肺炎衣原体的平均直径为0.38 μm，典型者在电镜下呈梨形，可在巨噬细胞内繁殖；其繁殖周期有两个阶段，分别为在细胞外期具有感染性的原体和进入宿主细胞后可进行复制的网状体。
     嗜肺军团菌
     1976年，美国费城退伍军人集会期间发生暴发性呼吸道感染，后经美国疾病控制和预防中心（CDC）鉴定为一种新的病原菌感染。1978年，美国 CDC 和WHO 将这种病原菌命名为嗜肺军团菌。
     嗜肺军团菌大小约为 0.5~1.0 μm×2.0~5.0μm，有端生或侧生鞭毛和菌毛，无芽孢，有微荚膜。为专性需氧菌，可产生包括磷酸酶、核酸酶和细胞毒素等的吞噬细胞活化抑制因子，能抑制吞噬体与溶酶体融合。嗜肺军团菌为兼性胞内菌，可在细胞内生长繁殖导致细胞死亡。

    降低骨折风险，提高骨密度每年1 次应用唑来膦酸的临床结果和发病率降低试验（HORIZON）的关键部位骨折风险试验（PFT），对7765 例绝经后骨质疏松症患者随机给予每年1 次静脉输注唑来膦酸5 mg 或安慰剂，以观察唑来膦酸在降低骨折风险方面的疗效。与安慰剂相比，唑来膦酸治疗3 年使新发椎体形态骨折风险降低70%（10.9%对3.3%），新发髋部骨折风险降低41%（2.5% 对1.4%），非椎体骨折风险降低 25%（10.7%对8%）。并且唑来膦酸治疗后第1 年患者椎体形态骨折风险显著降低60%，第2 年与第3 年分别降低71% 和 70%，疗效在三年中有逐渐增加的趋势。唑来膦酸使全髋、腰椎及股骨颈的骨密度分别增加 6.02%、6.71%和5.06%，使骨转换标志物水平降低至绝经前正常范围下限，并持续维持。降低再发骨折风险及死亡率髋部骨折后患者死亡率增高，原因之一是新发骨质疏松骨折。HORIZON的预防再发骨折研究（RFT）纳入50 岁以上的髋部骨折术后患者2127 例，在 90天内分别随机给予静脉输注唑来膦酸或安慰剂，并补充维生素D 和钙剂。主要终点为新发临床骨折。与安慰剂相比，唑来膦酸组3 年新发临床骨折风险降低 35%（13.9%对8.6%），唑来膦酸使新发临床椎体骨折风险降低 46%（3.8%对1.7%），新发临床非椎体骨折风险降低27% （10.7%对7.6%）。与安慰剂组相比，唑来膦酸组3年全因死亡率降低28%，全髋和股骨颈的骨密度明显提高。该研究证实，髋部骨折术后90天内开始静脉输注唑来膦酸可有效降低再发骨折风险及死亡率，同时提高骨密度，而对骨折愈合无负面影响。唑来膦酸是目前唯一经研究证实可降低髋部骨折后再发骨折风险及死亡率的双膦酸盐药物。

   

    非典型病原体在呼吸道感染中的地位

    由于非典型病原体培养困难、技术要求高、孵育时间长，早期临床诊断非常困难。但随着血清学检查和分子检测方法的发展应用，非典型病原体在CAP 患者中的检出率显著升高。
     1997 年的荟萃分析显示，在CAP 中，非典型致病体占 12%；2007年的研究显示，非典型病原体在全球CAP 中所占比例均＞20%。近期，在由12 个亚洲中心进行的一项成人 CAP 流行病学调查中，共纳入 1756 例患者并获患者双份血清1374 份，结果显示，非典型病原体占CAP 病原的23.5%，其中肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌分别占12.2%、 4.7%和6.6%。我国2 项CAP 病原学调查结果显示，非典型病原体单独及与细菌的混合感染占CAP 病原的30％ 以上。由上可知，在全球、亚洲及我国，非典型病原体占CAP 病原的比例约为20％～30％。
     非典型病原体在慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD）中也占重要地位，占所有引起 AECOPD 原因的5%～10%，主要为肺炎支原体和肺炎衣原体，其次为军团菌。有报道显示，在AECOPD 患者中，与支原体感染相关的多达14%，与肺炎衣原体感染相关的为 5.0%～8.9%。我国报告显示， AECOPD的肺炎衣原体急性感染率为37.8%，显著高于稳定期及国外报告的急性感染率。
     2007 年，一项全球前瞻性研究收集了2个国际综合数据库CAP 患者数据[ 包括 1996-2004 年间路易斯维尔（Louisville）大学感染性疾病数据库中的4337 例患者和 2001-2006 年间社区获得性肺炎组织（CAPO）数据库中的 2878例患者]，对非典型病原体的检出率和初始治疗是否覆盖非典型病原体对疗效的影响进行了分析，结果显示，对于CAP的初始治疗，不覆盖非典型病原体将显著增加患者住院时间、获得临床稳定所需时间以及死亡率。2003-2004 年，在610 例中国城市CAP 患者中进行的非典型病原体感染患者的治疗效果分析也显示，覆盖非典型病原体治疗可提高临床疗效。

        

     患者依从性可保证用药
      既往认为，肺炎支原体对红霉素等大环内酯类、四环素类及喹诺酮类敏感性高，无耐药现象。近期日本、法国、美国及中国地区纷纷报告临床分离出对红霉素等大环内酯类耐药的肺炎支原体。松冈（Matsuoka） 等报告， 2000-2003 年，在日本的76 株临床分离株中，13株为红霉素耐药株，耐药率17.1%。师崎（Morozumi） 等报告， 2002-2004 年，日本共分离肺炎支原体195株，其中12株为红霉素耐药株，耐药率6.6%。另一日本学者近期报告，红霉素耐药肺炎支原体发生率自 2002 年的0%（0/47）上升到 2006年的30.6%（37/121）。
      本课题组研究显示，近年上海所分离的肺炎支原体对红霉素的耐药率为81％（83/ 102），各年度的耐药率分别为，2005 年16.7% (1/6)，2006 年76.5% (13/17)， 2007 年 100% (24/24)，2008 年81.8% (45/55)。不同结构大环内酯类抗生素对肺炎支原体的抗菌活性不同，在上海分离的 102 株肺炎支原体中，十四元环大环内酯类红霉素对其中 83 株的最低抑菌浓度（MIC）＞128 mg/L，而十五元环阿奇霉素对此83 株肺支的 MIC为16～64 mg/L，十六元环交沙霉素对此83 株肺支的最高MIC 值为8 mg/L。肺炎支原体对大环内酯类药物耐药主要与靶位改变有关，其耐药机制主要为核糖体23S rRNA V 区中心环核苷酸序列改变（2063 位A→G，2064 位A→ G），导致抗生素与核糖体亲和力下降而引起耐药。
      有关肺炎支原体对大环内酯类的耐药性对临床疗效的影响尚缺乏临床资料，仅有一份日本的临床资料分析显示，大环内酯类治疗耐药肺炎支原体引起感染的退热时间显著长于较敏感株（分别为3 天与1 天）。本课题组临床资料显示，与敏感株相比，阿奇霉素治疗红霉素耐药肺炎支原体感染患儿的总住院时间、治疗后退热时间及高热持续时间均延长，提示红霉素耐药肺炎支原体感染可导致病程迁延。
      虽然在临床工作中可遇到以大环内酯类治疗肺炎支原体肺炎或疑似病例的失败情况，但其发生率显著低于体外肺炎支原体对大环内酯类的耐药率。这一体内疗效与体外药敏结果的差异可能与下述因素有关：① 临床多以阿奇霉素治疗，而阿奇霉素对肺炎支原体的作用优于红霉素，无MIC>128mg/L的菌株；② 体内免疫因素作用。但具体机制有待进一步研究。
      目前，对四环素和氟喹诺酮类药物耐药的肺炎支原体临床株尚无文献报告。所有四环素类及氟喹诺酮类对肺炎支原体均具有良好的抗菌活性。氟喹诺酮类中的莫西沙星对肺炎支原体的作用显著优于环丙沙星和左氧氟沙星，但后两者也均被推荐作为肺炎支原体感染的治疗药物。      综上所述，非典型病原体包括肺炎支原体、肺炎衣原体及嗜肺军团菌，是CAP 的主要病原体。近年来，耐大环内酯类的肺炎支原体临床分离株逐渐增多，对临床经验治疗带来了挑战。

支原体肺炎不多见啊。碰到比较难治。

以社区为多见。。。

学习。