肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌与头孢类

第一代、第二代、第三代头孢菌素对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的杀菌作用有什么不同？哪位老师能详细的给予说明吗？谢谢

1# hejian981

请搜索本栏目下内容，可以参考！
http://www.clinphar.cn/thread-22048-1-6.htm

很多参考资料上写到头孢类抗革兰氏阳性菌是第一代大于第于代大于第三代，可肺炎链球菌却不是这样。

3# hejian981


一、青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)耐药定义

     肺炎链球菌常寄生于人体鼻咽部,是社区获得性肺炎(CAP)的主要致病原之一,而且它还可引起脑膜炎、心内膜炎、中耳炎、鼻窦炎、败血症等疾病。

     美国临床和实验室标准协会(CLSI)规定,最小抑菌浓度(MIC)≥2 μg/ml为青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP),MIC为0.12~1.0 μg/ml为青霉素中度耐药(PISP)或称低度耐药肺炎链球菌,MIC≤0.06 μg/ml为青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP), PNSP包括PRSP和PISP。1965年,美国波士顿首先报道了PISP的出现;1967年澳大利亚悉尼医院首先从1例低丙种球蛋白血症患者痰液中分离出PRSP,1977年南非亦报道了PRSP,此后许多国家和地区都分离出PRSP,而且其发生率逐年增加。PRSP除对青霉素耐药外,还对其他多种抗菌药耐药,因此增加了治疗难度和患者的死亡率。

   

     二、肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素耐药情况不容忽视

     肺炎链球菌是CAP的主要致病原之一,其耐药性备受关注,许多国家和地区都对此进行了监测。1974年至1987年美国疾病控制中心调查结果表明, PRSP发生率<1%,而1994年至1996年的调查结果显示PRSP发生率已升至10%,目前已超过30%,其中半数对阿莫西林耐药。PRSP 发生率增长迅速已成为全球趋势。SENTRY全球细菌耐药性监测数据表明,1997年至1999年分离菌中PRSP比例在亚太地区最高为17.8%,美国 14%,拉丁美洲11.7%,欧洲10.4%,加拿大6.8%。亚洲耐药病原学监测网(ANSORP)2000年至2001年的数据表明,29.4%的肺炎链球菌为PRSP,23%为PISP, 52.4%为PSSP,其中越南耐药率高达71.4%,韩国54.8%,香港地区43.2%,台湾地区38.6%,中国大陆23.4%。1997年至 2000年,我国文献报道PNSP发生率在8.8%~22.5%之间。而2005年至2006年我国9家教学医院分离的417株肺炎链球菌的耐药性分析表明,PNSP的发生率为47.5%(PRSP为24.5%,PISP为23%),其中儿童患者的PNSP发生率高达69.4%,成人也达到35.5%。

     由于存在交叉耐药,肺炎链球菌对其他β-内酰胺类抗生素的耐药率也呈上升趋势。1998年至2000年,Alexander监测资料显示肺炎链球菌对β- 内酰胺类抗生素的耐药率为:阿莫西林2.1%,阿莫西林/克拉维酸2.1%,头孢克洛26.5%,头孢呋辛19.7%,头孢曲松0.6%。肺炎链球菌对青霉素耐药率增加给其他β-内酰胺类抗生素的应用带来了挑战。2005年至2006年的最新研究表明,PRSP对头孢克洛和头孢丙烯的耐药率分别高达 97.1%和94.2%,对头孢曲松的耐药也达到了23.6%,PISP对上述β-内酰胺类药物的耐药率同样很高(表1)。

     β-内酰胺类抗生素与肺炎链球菌细胞内膜上的靶点结合,干扰细胞壁肽聚糖合成而导致细菌死亡,这些靶点称为青霉素结合蛋白(PBP)。肺炎链球菌有6种 PBP,其中高分子量PBPla、lb、2a、2x和2b是β-内酰胺类抗生素作用的主要靶点。PBP的改变降低了β-内酰胺类抗生素的亲和力,从而导致耐药。PBPla和PBP2x突变可引起青霉素耐药性轻度增加BP2b突变菌株对青霉素有较高的耐药性。PBPla和PBP2x突变也可导致头孢菌素类抗生素耐药。虽然青霉素和头孢菌素类的耐药机制不完全相同,但其作用位点基本相同,因此二者极易产生交叉耐药。

   

     三、PNSP感染对临床治疗带来的挑战

     有多篇文献认为,PRSP引起CAP出现并发症和菌血症的比例较PSSP高。Feikin等的研究结果显示,在PRSP组,即MIC≥2 μg/ml患者的死亡率显著升高。Turett等的研究表明,PRSP与CAP死亡率增加有关。最近的荟萃分析回顾了2005年1月至今的1152篇文献, 涉及3430例肺炎链球菌菌血症患者(大部分为住院患者),结果显示PSSP菌血症的病死率为15.7%,而PNSP的病死率为19.4%,二者有显著差异。与PSSP菌血症相比,PNSP、PISP和PRSP感染所致死亡相关危险度分别为1.31(95%CI,1.09~1.59)、1.34(95% CI,1.13~1.60)和1.29(95%CI,1.01~1.66),也就是说与PSSP菌血症相比,PNSP、PISP和PRSP菌血症的死亡危险分别增加了31%、34%和29%(P值分别为0.06、0.001、0.04)(图1)。校正了年龄、基础疾病、病情程度的分析表明,PNSP与 PSSP相比,其死亡相对危险度为1.29(95%CI,1.04~1.59)。综上所述,不同青霉素敏感性肺炎链球菌所致CAP的短期死亡率不同,但 PNSP感染明显增加短期死亡率,比PSSP感染的死亡率高了近30%,因此其对临床治疗和预后带来的影响不容忽视。PNSP感染导致死亡率增加的具体机制还需进一步研究,但在临床选择抗菌药时,要充分考虑药物的抗菌活性和防止耐药菌株的进展。

   

     四、如何应对PNSP感染

     由于PNSP影响临床预后,因此在临床治疗上应选用何种抗菌药就变得尤为重要。许多学者认为,即使肺炎链球菌对青霉素不敏感,但只要β-内酰胺类抗菌药物的%T>MIC(24小时内超过MIC的时间百分比)在40%~50%以上,多数β-内酰胺类抗菌药包括青霉素、阿莫西林、头孢噻肟和头孢曲松仍然可用来治疗PNSP感染。最新的耐药监测结果表明,PRSP与β-内酰胺类存在明显的交叉耐药,我国2001年至2005年口服抗菌药使用情况显示,头孢菌素类的使用量呈逐年上升趋势,而肺炎链球菌的耐药率也逐年增加, PNSP的增加可能与β-内酰胺类抗生素的使用量增加有关。此外,PRSP对大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类亦有不同程度的耐药,选择何种抗菌药已成为我们所面临的难题。

     2007年美国感染病学会/胸科学会(IDSA/ATS)建议:①应用可作用于呼吸系统的氟喹诺酮类药物(如莫西沙星),②或联合应用对肺炎链球菌有效的 1种β-内酰胺类药物和大环内酯类药物(多西环素可做备选)进行治疗。2006年我国CAP诊断和治疗指南建议:高水平耐药PRSP或存在耐药高危因素时应选择呼吸喹诺酮类、头孢曲松、头孢噻肟、厄他培南或万古霉素。由于我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率普遍在60%以上,且多呈高水平耐药,因此在疑为肺炎链球菌所致CAP时不宜单用大环内酯类抗生素。

     从目前的监测数据来看,氟喹诺酮类抗菌药的耐药率还不高。1998年至2000年Alexander监测资料显示,肺炎链球菌对氟喹诺酮类抗菌药物的耐药率为1.1%,但近年来对氟喹诺酮类耐药的菌株也有增加趋势。由于不同氟喹诺酮类药物的耐药机制不同,因此它们之间的耐药率存在很大差异。莫西沙星等第四代喹诺酮类具有双重作用靶位,可抑制两种拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ,且与青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类及四环素类抗菌药物的耐药机制不同,因此莫西沙星对部分老喹诺酮类耐药的肺炎链球菌菌株仍然有效,且对耐药性有一定的控制作用。加拿大肺炎链球菌喹诺酮类耐药20年监测结果也证明了这一点,随着莫西沙星用药剂量的增加,肺炎链球菌耐药率呈现了下降趋势。体外实验也表明,新喹诺酮类(如莫西沙星)对肺炎链球菌包括青霉素耐药菌株均保持较好的抗菌活性,且具有抗菌谱广,可同时覆盖革兰阳性菌、阴性菌和非典型病原体的特点,是治疗呼吸道感染的较好选择。

   

     五、总结

     肺炎链球菌作为CAP最常见的致病原之一,其对青霉素耐药性的增加是一个全球性趋势,同时它对其他β-内酰胺类抗生素也有不同程度的耐药,并且PNSP感染可导致CAP病死率增加,因此临床上对PNSP感染要予以高度重视,并进一步监测PNSP的发展趋势,以更好地指导临床治疗,同时根据流行病学、药敏试验、药代学等合理选择有效的抗感染药物,从而提高临床疗效,延缓耐药发展。

作者:俞云松

青霉素不敏感肺炎链球菌研究进展

南京军区南京总医院 南京大学医学院临床学院呼吸科     施毅
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    肺炎链球菌是人体鼻咽部的正常菌群,当机体免疫力下降或获得新血清型时可引起侵袭性疾病,是社区获得性肺炎(CAP)的最重要病原菌,同时也是中耳炎、鼻窦炎、脑膜炎的主要病原菌。青霉素一直是治疗肺炎链球菌感染的首选抗生素,但自20世纪80年代以来,耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)开始在世界范围内流行。PRSP不仅对青霉素耐药,也对其他β-内酰胺类、大环内酯类等抗生素耐药,这给临床治疗和患者预后带来不良影响。

    青霉素不敏感肺炎链球菌的流行病学

    　　美国疾病控制中心早在1974-1987年的调查结果显示PRSP检出率<1%,到1994-1996年,该比率升至10%,而目前已超过30%,其中半数对阿莫西林耐药。全球细菌耐药性监测(SENTRY)显示,1997-1999年PRSP的检出率在亚太地区、美国、拉丁美洲和欧洲分别为17.8%、14%、11.7%和10.4%。亚洲耐药病原学监测网(ANSORP)2000-2001年的数据表明,29.4%的肺炎链球菌为PRSP,23%为青霉素中介肺炎链球菌(PISP),只有52.4%为青霉素敏感的肺炎链球菌(PSSP),其中越南耐药率最高,达71.4%,韩国、中国台湾、中国香港、中国大陆分别为54.8%、43.2%、38.6%和23.4%。1997-2000年,我国文献报道青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)检出率为8.8%~22.5%。而2005-2006年我国9家教学医院对分离的417株肺炎链球菌的耐药性分析显示,PNSP的检出率为47.5%(PRSP:24.5%,PISP:23%),其中儿童患者的PNSP检出率高达69.4%,成人为35.5%。

    　　由于耐药机制相似,青霉素与头孢菌素存在交叉耐药,肺炎链球菌在对青霉素耐药增加的同时,对头孢菌素的耐药也呈上升趋势,并具有明显的地域差异。2001-2003年亚洲多国耐药监测提示,肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素耐药形势严峻(表1)。2005 -2006年我国一项研究显示,PRSP对头孢克洛、头孢丙烯和头孢曲松的耐药率分别为97.1%、94.2%和23.6%ISP对头孢克洛、头孢丙烯等的耐药率同样很高(表2)。

    肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制及传播方式

    　　1.耐药机制

    　　青霉素结合蛋白(PBP)是β-内酰胺类抗生素的作用靶点。肺炎链球菌对青霉素耐药的机制主要是细菌细胞壁上的PBP基因发生变异,随即高分子量PBP的结构发生改变,使其对抗生素分子的亲和力降低而产生耐药。通常单独的PBP基因变异只会造成低耐药菌株,而高水平耐药通常是多个PBP联合变异的结果。因为PRSP由PBP变异所致,所以或多或少涉及到头孢菌素,这就是PRSP对头孢菌素耐药的根本原因。

    　　2.耐药的传播方式

    　　要控制肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药,重要措施之一就是控制耐药基因的传播。肺炎链球菌青霉素等耐药基因的传播方式主要有3种:①同源重组,肺炎链球菌的重组突变是一个逐步完成的过程,每一次重组突变,均使耐药水平有一定程度的提高,通过多次基因重组,抗生素对该克隆的最小抑菌浓度(MIC)超过了一定的折点值,最终形成了耐药菌株;②自然转化,也是肺炎链球菌在不同菌株间通过耐药基因水平转移引起耐药性播散的分子机制;③克隆传播,许多国家通过耐药谱、血清型、DNA同源性和PBP1a、2b、2x指纹图等多种描述手段证实有耐药克隆在全球流行。来自亚洲11个国家14所研究中心的数据显示,西班牙23F和中国台湾19F耐药克隆株存在于亚洲地区的多个国家,说明全球流行的耐药克隆株也在亚洲地区广泛传播和繁殖。

    PRSP感染带给临床的挑战

    　　多篇报道认为,PRSP引起CAP出现并发症和菌血症的比例高于PSSP。费金(Feikin)等对5837例肺炎链球菌肺炎患者的危险因素分析结果表明,排除年龄、基础疾病、人种和地域等因素的影响,青霉素MIC为 4.0 μg/ml 或头孢噻肟MIC为2.0 μg/ml的菌株感染显著增加住院4天后患者的病死率。另一项研究结果显示,耐药肺炎链球菌感染更易引起化脓症。一项回顾研究表明, 由PSSP、PNSP导致的菌血症病死率分别为15.7%和19.4%;与PSSP导致的菌血症相比,PNSP、PISP和PRSP所致死亡的相关危险度分别为1.31、1.34和1.29;校正后结果显示,与PSSP相比,PNSP死亡相对危险度为1.29。以上研究结果表明,PNSP感染更易导致化脓性病变和增加短期死亡率,还可能严重影响CAP患者的临床疗效和预后。

    PNSP感染的防治策略

    　　通常认为,首先应合理应用抗生素,包括适当的用药指征、充足的剂量、足够的疗程以及抗生素种类的正确选择(联合用药可能降低耐药的发生率)。其次,可加强疫苗的研究和应用,以降低病死率。

    　　1.合理选用抗生素

    　　抗生素的选择通常以达到有效治疗并尽可能少地诱导耐药产生为原则。2007年美国感染病学会/美国胸科学会(IDSA/ATS)在CAP指南中建议:高水平耐药PRSP感染或存在耐药高危因素的CAP患者,可选用呼吸氟喹诺酮类或β-内酰胺类联合大环内酯类治疗。我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率普遍在60%以上,且多呈高水平耐药,因此在疑似肺炎链球菌所致CAP时不宜单用大环内酯类治疗。

    　　目前的监测结果表明,肺炎链球菌虽在其他β-内酰胺类抗生素间存在交叉耐药,但由于新喹诺酮类药物如莫西沙星等与β-内酰胺类、大环内酯类等抗生素的耐药机制不同,所以新喹诺酮类药物对PNSP菌株仍然有效,而且对老喹诺酮耐药的肺炎链球菌也能保持良好的活性。 6项前瞻性、多中心研究汇总分析结果显示,莫西沙星的总临床治愈率为95.4%,对PRSP感染、耐大环内酯类肺炎链球菌(MRSP)感染和多耐药肺炎链球菌(MDRSP)感染患者的临床治愈率分别为100%、95.7%和96.4%;莫西沙星对所有分离菌株及PRSP、MRSP、MDRSP的细菌学清除率分别为93.6%、100%、96.2%及96.8%,提示莫西沙星对耐药肺炎链球菌有良好的临床疗效和细菌学清除效果。另有回顾性分析表明,与大环内酯类抗生素比较,莫西沙星可使美国和法国的一线方案治疗失败率降低达78%和89%。加拿大肺炎链球菌喹诺酮类耐药20年监测结果也证实,随着莫西沙星用药量的增加,肺炎链球菌耐药率呈现下降趋势。

    　　2.疫苗接种

    　　临床疫苗接种可减少易感人群PRSP感染,并降低死亡率。目前投入使用的肺炎链球菌疫苗有2种,一种为多糖疫苗(PPV),如23价疫苗,可有效预防85%~90%的侵袭性肺炎链球菌感染。中国CAP指南建议体弱的儿童和成人,60岁以上老年人,反复发生上呼吸道感染的儿童和成人以及有肺、心脏、肝脏或肾脏慢性基础疾病的患者可接种肺炎链球菌疫苗。另一种肺炎链球菌疫苗为蛋白多糖结合疫苗(PCV),如PCV7、PCV9等,更适用于2岁以下儿童,可有效降低耐药肺炎链球菌感染的概率。

   
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    表1 2001-2003年亚洲7国肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素的交叉耐药率情况

国家/地区      阿莫西林(%)     头孢呋辛(%)      头孢曲松(%)
韩国               9.7                  61.3                    3.2
中国大陆        7.3                  19.8                     1.8
中国台湾        1.8                  40.4                       0
新加坡             0                   12.8                       0
马来西亚        2.3                  29.5                     2.3
越南             22.2                 74.2                     3.2
中国香港        3.6                   50.0                       0


    表2 2005-2006年我国肺炎链球菌对β-内酰胺类的交叉耐药情况

抗生素                     PSSP(n=219株)        PISP(n=96株)        PRSP(n=102株)
                              耐药率(%)               耐药率(%)             耐药率(%)
阿莫西林/克拉维酸       0                           0                           6.9
头孢克洛                   14.6                       88.6                        97.1
头孢丙烯                   0.9                        75.0                         94.2
头孢曲松                   0                             5.2                        23.6
莫西沙星                    0                             0                          0

http://www.cmt.com.cn/article/081009/a081009e0401.htm

我晕啊晕啊看完了，好长的文章，发现耐性没那么好了，不过还是谢谢各位大虾，如果能简单明了点那就更完美了······

其实教科书上说的一代、二代和三代头孢类药物对G+菌和G-菌的作用强弱主要是在相对敏感菌而言，而对于耐药菌，当然应另当别论了

太好了，终于找到PRSP使用三代头孢的证据了

内容确实很多，但值得一看，要记住一些关键词句：由于存在交叉耐药,肺炎链球菌对其他β-内酰胺类抗生素的耐药率也呈上升趋势，虽然青霉素和头孢菌素类的耐药机制不完全相同,但其作用位点基本相同,因此二者极易产生交叉耐药。PNSP感染明显增加短期死亡率,比PSSP感染的死亡率高了近30%,因此其对临床治疗和预后带来的影响不容忽视，新喹诺酮类药物对PNSP菌株仍然有效,而且对老喹诺酮耐药的肺炎链球菌也能保持良好的活性，莫西沙星对耐药肺炎链球菌有良好的临床疗效和细菌学清除效果，高水平耐药PRSP或存在耐药高危因素时应选择呼吸喹诺酮类、头孢曲松、头孢噻肟、厄他培南或万古霉素。

谢谢楼主分享这么好的资料