《药物警戒快讯》 2009年第6期（总第68期）

药物警戒快讯

  2009年6月1日第6期（总第68期）
内容提要

英国黄卡计划建立患者报告系统一周年公众提交报告增长50%

瑞士警告吗替麦考酚酯的单纯红细胞再生障碍性贫血风险

美国FDA警告唑尼沙胺的代谢性酸中毒风险

美国FDA警告甲氧氯普胺的迟发性运动障碍风险

口服双膦酸盐与食道癌风险

噻唑烷二酮类药物对女性糖尿病患者骨骼的影响

SFDA修订盐酸吡格列酮制剂说明书

英国黄卡计划建立患者报告系统一周年

公众提交报告增长50%

黄卡计划（Yellow Card scheme）即英国的不良事件报告系统是英国药物警戒的重要组成部分。一直以来，英国黄卡都是由专业人员填报的，自2005年1月起，英国启动了由患者和公众报告黄卡的试点计划（患者报告系统），并取得成功。2008年2月18日，英国药品和健康产品监管局（MHRA）宣布将患者报告系统正式纳入黄卡计划中，并同时开通了新的在线报告系统。

2009年2月，MHRA发布信息，庆祝患者报告系统建立一周年。在这一年里，患者和医护人员提交了2500多份黄卡报告，患者提交的报告总量累计达到近9000份，在线提交的报告数量也翻了一番。黄卡计划在2008年呈现的主要趋势是：总体报告数量增加了17%，达到25000份，其中公众提交的报告增加了50%。

黄卡计划所收集的信息帮助MHRA对相关药品的安全性提出建议，例如伐仑克林（Varenicline，Champix）、利莫那班（Rimonabant，Acomplia）导致的精神科不良反应，以及利莫那班因其存在精神方面的风险而被撤市。

MHRA称：“收到的药品疑似不良反应报告越多，我们便可以更加迅速地向公众和医护人员发布重要安全信息，每个人都能从中获益。如果你怀疑你所使用的药品存在不良反应，请通过黄卡计划告诉我们。

（MHRA网站）





瑞士警告吗替麦考酚酯的单纯红细胞

再生障碍性贫血风险

2009年3月11日，瑞士医药管理局和豪夫迈·罗氏公司共同发布了致医生的信，警示与骁悉（吗替麦考酚酯）相关的单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）风险。

骁悉是一种免疫抑制剂，已上市十余年，可与环孢素和皮质类固醇联合，用于预防接受同种异体肾移植、心脏或肝脏移植的急性器官排斥反应。在文献报道吗替麦考酚酯引起PRCA后，罗氏公司回顾总结了所有PRCA相关病例，并决定更新骁悉的说明书。

信中称，在联合使用骁悉和其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生PRCA。吗替麦考酚酯导致PRCA的机理尚不清楚；其他免疫抑制剂的作用和免疫抑制联合用药对PRCA的作用也不清楚。在一些病例中，随着骁悉剂量的减少或中止， PRCA发生可逆性改变。然而，对于器官移植患者，减少免疫抑制剂的使用可能使移植器官遭受排斥风险。

PRCA是一种再生障碍性贫血症，红细胞是由骨髓中不成熟的前体物质生成。PRCA描述的状态是骨髓中红细胞的前体物质几乎不存在，而巨嗜细胞和白细胞前体物质的表达处于正常水平。PRCA是一种罕见疾病，到1990年为止，文献中只有约600例报道。PRCA可能是自发产生，也可能是一种潜在疾病的表征。大约5%的PRCA是由药物引起。PRCA患者可能出现疲劳、嗜睡和/或皮肤异常苍白。贫血是PRCA最主要的临床症状，贫血的程度可从临床表现不明显到严重贫血。急性自限性PRCA发生的贫血几乎不能观察到，然而，慢性获得性或者先天性PRCA会发生严重贫血。严重贫血的患者有失代偿性贫血的症状，表现为虚弱无力、心动过速和呼吸困难。PRCA通常的治疗方法是治疗其潜在疾病或者停止服用导致PRCA的药物。

罗氏公司已提出骁悉说明书修订申请，在注意事项和不良反应部分增加对单纯红细胞再生障碍性贫血风险的警示信息。

（罗氏公司）





美国FDA警告唑尼沙胺的代谢性酸中毒风险

2009年2月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，警告使用唑尼沙胺可能发生代谢性酸中毒的风险。

唑尼沙胺（zonisamide，商品名：Zonegran）为治疗成年患者癫痫部分性发作的辅助药物。代谢性酸中毒是因机体内的酸碱度平衡失常而导致血液中的酸度过高，通过测定血清碳酸氢盐水平可诊断出代谢性酸中毒及其严重性。代谢性酸中毒会引起换气过度和非特定症状，如疲劳、厌食，或引起心律失常或昏迷等严重不良反应。慢性代谢性酸中毒对肾和骨骼都会有影响，并会阻碍儿童生长发育。

根据对最新的临床数据的回顾，FDA确定唑尼沙胺会导致一些患者出现代谢性酸中毒。代谢性酸中毒的发生通常取决于用药剂量，但在每日25mg的小剂量时也会发生。成年患者使用不同剂量的唑尼沙胺，往往会使血清碳酸氢盐浓度呈中度或轻度降低，平均降低约2mEq/L。但也有一些患者的血清碳酸氢盐浓度会出现大幅度降低，达到10mEq/L，从而低于正常标准。患有肾病、严重呼吸系统疾病、腹泻，或接受手术、生酮膳食或其他药物治疗的患者使用唑尼沙胺会增加发生代谢性酸中毒的风险。

在支持唑尼沙胺获准为癫痫治疗的辅助药物的关键性安慰剂对照试验中，没有收集血清碳酸氢盐的相关数据。

唑尼沙胺未被批准用于儿童癫痫患者的治疗，也未被批准用于成年癫痫患者的单药治疗或预防偏头痛发作。但针对这些超适应症使用的各项临床研究搜集了关于血清碳酸氢盐的数据。

在唑尼沙胺的儿科研究中纳入了对3-16岁部分性癫痫发作的患者的大型、开放式、非对照辅助治疗试验。在该项试验中，血清碳酸氢盐浓度出现持续降低（<20mEq/L）的发生率高达90%，一般都服用了大剂量的药物。血清碳酸氢盐浓度持续异常降低（≤17mEq/L且≥5mEq/L，治疗前至少为20 mEq/L）的患者高达18%，并随着服用剂量的增大而增加。

在使用唑尼沙胺单药治疗成年癫痫患者或预防成年人偏头痛发作的安慰剂对照研究中，因治疗引起的血清碳酸氢盐浓度持续降低（<20 mEq/L）的发生率范围从21%（患者每日服用25mg唑尼沙胺）至43%（每日服用300mg）。在所有剂量的患者中，血清碳酸氢盐浓度持续异常降低的发生率≤2%。

与成年患者相比，在儿童患者中观察到不同程度的代谢性酸中毒发生率增加，这表明儿童患者发生代谢性酸中毒的风险比成年患者高。

FDA建议医护人员在给予唑尼沙胺治疗前应测量患者的血清碳酸氢盐浓度，并在治疗过程中定期监测。如果代谢性酸中毒出现并持续，应考虑减少使用剂量，或通过递减用量直至停止用药，并适当调整患者的抗癫痫治疗方案。如果患者伴有代谢性酸中毒，并决定继续使用唑尼沙胺，应考虑给予碱性治疗。

（FDA网站）

美国FDA警告甲氧氯普胺的迟发性运动障碍风险

2009年2月26日，美国食品药品管理局（FDA）发布声明，要求所有甲氧氯普胺（metoclopramide）生产商在药品说明书中添加黑框警告，警示长期或大剂量使用该药品可导致迟发性运动障碍，包括机体不自主的重复性运动，并表示即使用药时间不长也会出现相关不良反应。FDA还要求制药商制定风险评估和最小化计划（REMS），以确保患者能够获得用药指南并了解这一风险。

甲氧氯普胺是一种治疗胃肠功能失调的药物，通过加快胃部肌肉的运动，从而促进胃排空而发挥治疗作用。剂型包括片剂、糖浆和注射剂。该药可用于接受其他治疗无效的胃食管返流性疾病患者的短期治疗以及糖尿病胃轻瘫（胃动力障碍，排空延迟）患者。建议治疗时间不要超过3个月。

现有的药品说明书中含有长期使用甲氧氯普胺会导致迟发性运动障碍的风险警告。迟发性运动障碍的特征为四肢不自主的重复性运动、口-舌-颊三联症、眼肌异常运动或眨眼、手指扭曲性运动等。这些症状几乎是不可逆的，并且尚无有效的治疗方法。但有些患者的症状在停药后有所缓解或恢复。这一不良反应与患者用药时间的长短和服用剂量有直接关系。高风险人群包括老年人（尤其是老年妇女）和长期使用该药品的患者。

近期发布的分析结果表明，甲氧氯普胺是导致药源性运动障碍的最常见原因。FDA对另一份数据的分析显示，研究中大约有20%的患者服药时间超过3个月。FDA还注意到，在不断收到的自发报告中，大部分使用甲氧氯普胺并出现迟发性运动障碍的患者其用药时间都超过了3个月。

（FDA网站）



口服双膦酸盐与食道癌风险

在发送给《新英格兰医学杂志》编辑的信函中，美国食品药品监督管理局（FDA）的Diane Wysowski博士建议研究口服双膦酸盐是否是食道癌的潜在风险因素。

Wysowski博士表示，自1995年10月阿仑膦酸（alendronic acid，Fosamax）上市以来至2008年5月中旬，FDA收到报告：美国有 23例患者被诊断出食道癌，21例将阿仑膦酸作为怀疑药，2例将其作为并用药，其中包括8例死亡病例。FDA不良事件报告系统没有收到与其他口服双膦酸盐药物相关的类似报告。

在上述23例患者中，19例中位年龄为74岁（平均年龄为71.8岁），78%为女性。阿仑膦酸的使用剂量为10mg/天（8例）、70mg/周（5例）或每周一次（1例），其他患者用量不详。16例患者从开始用药到发现肿瘤的中位时间为2.1年（平均时间为3年）。有1例患者尽管患有巴雷特氏食管（Barrett’s esophagus），但也服用了阿仑膦酸。在6例患者中，主要病变部位发生在食管末端，也有一些病例累及到胃部。分别在7例患者和1例患者中发现了腺癌和鳞癌。

据Wysowski介绍，在欧洲和日本已接到了31例患者在服用了阿仑膦酸后被诊断出食道癌的报告，其中21例怀疑与阿仑膦酸有关。在这些病例中，有6例怀疑与使用利塞膦酸（risedronate，Actonel）、依班膦酸（ibandronate，Boniva）、依替膦酸（etidronate，Didronel）或并用这些药物有关。在4例患者中双膦酸盐作为并用药使用。报告中包括6例死亡病例。在这31例患者中，71%为女性，25例患者的中位年龄和平均年龄都是68.5岁。已知的20例患者用药剂量如下：阿仑膦酸10mg/天（9例）或70mg/周（8例）；利塞膦酸5mg/天（1例）或35mg/周（1例）；以及在使用依替膦酸数年后，服用依班膦酸150mg/月（1名）。21例患者从用药到发现肿瘤的中位时间为1.3年（平均时间为2.2年）。其中有3例患者在服用阿仑膦酸后被诊断出巴雷特氏食管，与发现食道癌的时间相似。8例患者的食道末端受到影响，4例累及胃部。分别在6例患者和5例患者中发现了腺癌和鳞癌。

Wysowski博士建议避免给巴雷特氏食管的患者开具口服双膦酸盐处方。

参考信息：Wysowski DK.Reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. New England Journal of Medicine 360: 89-90, No. 1, 1 Jan 2009

（Reaction Weekly No.1235）





噻唑烷二酮类药物对女性糖尿病患者骨骼的影响

根据一项meta分析结果，长期使用噻唑烷二酮类药物治疗Ⅱ型糖尿病会使女性患者骨折的风险加倍。

为确定噻唑烷二酮类（如罗格列酮、吡格列酮）和骨折的相关性，研究人员进行了系统评估，对10项随机对照性试验（持续一年或一年以上，n=13715）和两项观察性研究结果进行了分析。这些试验和研究比较了使用噻唑烷二酮类药物的Ⅱ型糖尿病患者和未使用该药物的患者出现骨折的风险。

从随机试验中得出的汇总数据显示，与对照组相比，噻唑烷二酮组出现骨折的风险明显增大（OR=1.45; 95% CI 1.18, 1.79）。其中5项按照性别评估骨折风险的数据显示，与对照组相比，女性患者的骨折风险明显升高(OR=2.23; 95% CI 1.65, 3.01)。两项观察性研究也得出了类似的结果，即服用噻唑烷二酮类药物的患者存在着更高的骨折风险，尤其是女性。通过对骨矿物质密度的分析表明，服用了噻唑烷二酮类药物的女性和对照组相比，其腰脊柱和臀部的骨矿物质密度明显降低。

参考信息：Loke YK, Singh S, Furberg CD.Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ: Canadian Medical Association Journal 180: 32-39, No. 1, 6 Jan 2009

（Reactions Weekly No.1237）







SFDA修订盐酸吡格列酮制剂说明书

2009年4月2日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布《关于修订国内盐酸吡格列酮制剂说明书的通知》。通知称，为控制盐酸吡格列酮制剂的使用风险，保护患者用药安全，国家食品药品监督管理局决定对盐酸吡格列酮制剂的说明书进行修订。

1．在说明书的顶端增加有关充血性心力衰竭的黑框警告内容：

噻唑烷二酮类药物，包括吡格列酮，在某些患者中有导致或加重充血性心衰的危险（参见［注意事项］）。开始使用本品和用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征（包括体重异常快速增加、呼吸困难和／或水肿）。如果出现上述症状和体征，应按照标准心衰治疗方案进行处理，而且必须停止本品的应用或减少剂量。心衰患者禁止使用本品。　

2．在不良反应项下增加以下内容：

黄斑水肿：有国外上市后的报道，服用噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮，发生或加重（糖尿病）黄斑水肿并伴有视力下降，但发生频率非常罕见。尚未明确黄斑水肿是否与服用吡格列酮有直接关系。如患者出现视力下降，医生应考虑是黄斑水肿可能性。糖尿病患者应定期接受眼科医师进行的常规眼科检查。除此之外，无论糖尿病患者正在接受治疗或存在其它体格检查异常，只要出现任何一种视物症状就应迅速接受眼科医生检查。

骨折：在国外的一项关于2型糖尿病患者（平均病程9.5年）的随机临床试验中，研究人员注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的发生率增加。在平均为期34.5个月的随访过程中，吡格列酮组的女性患者骨折发生率为5.1%（44/870），而安慰剂组仅为2.5%（23/905）。这个差异在治疗开始一年后就出现了，并在整个研究过程中持续存在。女性患者所发生的骨折为非椎骨骨折，包括下肢和远端上肢。男性患者使用吡格列酮治疗的骨折发生率为1.7%（30/1735），与安慰剂组的2.1%（37/1728）没有明显增加。在照顾使用吡格列酮治疗的患者时，尤其是女性患者，要考虑到骨折的风险，并依据目前的护理标准注意评估和维持骨骼健康。

（SFDA网站）