抗菌药合理应用主要环节与药学服务

Rational drug use：

　　　　“要求患者接受的药物适合其临床的需要，药物剂量应符合患者的个体化要求，疗程适当，药物对患者及其社区内为最低廉”

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　—1985. WHO. Nairobi
合理用药的主要环节
一、尽早确定致病原，增强用药的针对性
　　临床滥用抗菌药物最重要的原因在于用药缺乏针对性，未明确致病菌而盲日用药。而合理用药的关键正是基于尽早确定致病原。为此，对于细菌感染，特别是中度、重度感染在使用抗菌药之前应及时规范地收集相应的临床标本，培养、分离、鉴定致病原，并测定其药敏，有针对性地选用抗菌药物。但是少数医疗机构尚未建立必要的病原学诊断常规，遇到严重的细菌感染只求选用广谱、新型、昂贵的抗菌药物，而忽视病原诊断，致使细菌检出率低，且缺乏可信性，难免盲目用药。例如，肺炎患者作痰培养前并未清洁漱口，未能收集深部痰，将含上皮细胞为主的痰液或久置的标本作培养和药物敏感试验，以致得出错误的结果，误导临床导致不合理用药。


　　药学工作者应提醒临床医生别忘了明确致病原。要学会分析培养的结果。没有任何感染临床表现的细菌阳性结果多无意义，常为污染菌、正常菌群或寄殖菌，这种情况不必应用抗菌药物。提高病原学诊断水平是积累抗感染化疗经验的基础。故应不断提高依据感染部位和临床表现的特点，正确判断致病菌性质的本领。例如，严重感染患者出现迁移性脓肿，多考虑由金黄色葡萄球菌、消化链球菌、类杆菌等引起，因为金黄色葡萄球菌产生的透明质酸，消化链球菌、类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血；如果感染的部位有气体产生，感染多由厌氧菌所致；剧烈的腹泻患者，若大便镜检未见脓细胞、白细胞，这常提示为弧菌属、致病性大肠杆菌，产肠毒素型大肠杆菌等产肠毒素细菌所致的非入侵性腹泻。

　　对于致病菌不明的感染，可按经验疗法确定首选药与替代药。经典参考书中介绍的抗感染经验疗法正是根据患者感染的部位、年龄、病史与临床表现，结合本地区病原菌的流行病学特点，针对最可能的致病菌种类，从而选择用药方案的。在注意送检细菌的同时，经常参考经验疗法选用抗菌药物是合理用药最实用的途径。

二、注重将抗菌药物最突出的药理特点用于临床

　　为获得最理想的用药疗效，应采用最佳的抗感染治疗方案。因此，必须选用针对致病菌抗菌作用强，药物到达感染部位浓度高，而不良反应少，价格适宜的抗菌药物品种。对每一种抗菌药物来说，应将其最突出的特点用于临床。这些特点主要从抗菌特点、药动学特点和安全性考虑。例如万古霉素和去甲万古霉素对革兰阳性菌特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌和肠球菌具独特的抗菌活性，故临床上主要用于这些细菌所致的严重感染；亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类虽然抗菌谱极广，若病原菌不明的感染都选用，则易造成滥用。碳青霉烯类的独特之处在于它们所产生的各种钝化酶包括对于ESBL稳定，故主要用于革兰阴性产酶菌、多重耐药菌为主所致的严重感染、混合感染、院内感染和免疫缺陷者感染。对于不同部位，特别是药物难以透入的部位的细菌感染，更应考虑抗菌药的吸收、分布、代谢和排泄的特点。例如，治疗结核性脑膜炎必须选择易透过血脑屏障的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等抗结核药；骨组织感染宜根据致病菌选用林可霉素、克林霉素、磷霉素、环丙沙星、氧氟沙旱。药师应熟练掌握主要的抗菌药的突出的药理特点。

　　抗菌药物的次要特点一般不应单独用于临床，原因是疗效不如其它更合适的品种。如第三、第四代头孢菌素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类的抗菌谱虽广，但多对革兰阴性菌的作用更为突出，临床上一般不用于单一的阳性菌感染，因为第一代头孢菌素、林可霉素类、万古霉素类等品种的疗效更优。某些医生以为掌握几种广谱抗菌药便可对付许多致病菌所致的感染，这对大多数病例只会获得较差的疗效，如遇到危重病可能会丧失抢救的时机。

三、按患者的生理和病理状况选用抗菌药

　　不同的人群主要脏器的生理或病理状况不一样，抗菌药物的药动学过程不同，在选用抗菌药时应预先考虑。

老年人的细菌感染宜用杀菌剂，常用β—内酰胺类，避免应用毒性明显的药物。剂量比其他成人为低，可按肾功能减退程度调整。抗菌治疗的同时，应重视综合治疗，纠正水、电解质紊乱，注意药物不良反应。
儿童应用抗菌药需按体重计算剂量，而新生儿需按日龄调整。不宜选用毒性大的药物，最安全的品种也是β—内酰胺类。
孕妇宜选用β—内酰胺类、大环内酯类(除酯化物)、磷霉素等抗生素，剂量略高于成人常规量。慎用林可霉类。避免应用对胎儿有影响的品种，如四环素类、红霉素酯化物、磺胺、呋响类、氟喹诺酮类、万古霉素类、氯霉素类、氨基糖苷类等。在乳汁中药物浓度高，且对乳儿有影响的品种有磺胺、THΒ、氨基糖苷类、四环素类等，乳妇在应用时应暂停授乳。青霉素类与头孢菌素类在乳汁中浓度低，对乳儿安全，故可授乳。
肾功能不全者宜选用主要经肝胆系统排泄、或虽经肾排泄却无明显毒性的抗菌药，如大环内酯类、利福平、β—内酰胺类、四环素类、磷霉素等。主要经肾排泄，又有明显肾毒性的品种必须减量，包括氨基糖苷类、万占霉素类、多粘菌素类等。
肝功能不全者选用大多数β—内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素类、多粘菌素、磷霉素等较安全。
免疫缺陷患者感染用药前应尽力作相应病原检查，且尽早进行经验疗法。宜选用杀菌剂，以静脉给药。较重感染应联合用药，同时给予免疫疗法。
为临床提供良好的药学服务

　　药学工作者不仅应熟悉抗感染化学疗法的原则和抗菌药的特点，并应该深入临床第一线了解临床，贴近临床，寻找为临床服务的载体。

组织学术活动，出版药物介绍刊物，普及抗菌药物知识，提供咨询服务。
主动深入病房，针对使用抗菌药的病例，协助临床医生正确选用抗菌药，合理制定用药方案，及时发现不良反应。
建立抗菌药不良反应报告制度，建立必要的血药浓度监测手段，提供药物剂量测算查阅网络服务。
通过药事委员会严格管好抗菌药进药品种、质量与数量，杜绝药品回扣。弘扬“一切为病人”的医风和实事求是的学风，客观评价每种抗菌药，避免药厂干扰。

抗菌药为各种感染特别是细菌感染提供了疗效确切的武器，明显降低了死亡率，有效地延长了人类的寿命。然而，随着抗菌药适应证的扩大，滥用抗菌药的现象十分普遍，不仅浪费了巨大的卫生资源，而且增加了不良反应，导致细菌耐药性加重。故合理、高效、经济地选用抗菌药，讲究成本效益已成为全球医药界共同关注的热点。
抗菌药是我国耗量最大的药物

　　根据1996～2000年我国长江流域医院用药信息网的资料分析，虽然抗菌药在所有药物费用中的比例似见下降，但其金额一直列为所有药物之首。从近年全世界抗感染药物的市场发展看，抗病毒药的销量以两位数增长率猛增，抗耐药细菌的抗生素市场前景看好，抗真菌药稳步增长。1998年全球抗感染药总销售额已达400亿美元，其中抗生素份额最大(250亿～260亿美元)，抗病毒药55亿～56亿美元，抗真菌药占40亿～42亿美元，估计该趋势还会维持相当长的时期。难怪全球各大制药公司纷纷登陆我国，国内生产抗菌药的药厂及销售公司始终处于增长发展与激烈的竞争之中。

　　我国是一个发展中国家，随着国民经济的蓬勃发展和人民生活水平的提高，医药费用随之增长完全可以理解，但抗菌药使用的增长与我国国情极不相称，使国家难以承担：(1)大多数城市抗菌药费用以两位数的速率增长，明显超过国民经济GDP增长的速度。(2)在大多数城市，抗菌药物在所有药物中占的比例为28％～40％，远比全世界平均10％的比例为高。一般城市的文明程度与合理用药水平越高，抗菌药在所有药物费用的比例越低。(3)所有药物用药金额前20位中，抗菌药占最多。其中主要为第二、三代头孢，β-内酰胺酶抑制剂复合剂等较新、较贵的品种，可见无指征地应用抗菌药，过多过滥地应用广谱药、新品种和昂贵品种占相当高的比例。

滥用抗菌药的主要误区


　　临床上所以滥用抗菌药，主要原因在于医务人员在选用药物时存在误区。

一、将抗菌药当作消炎退热药

　　患者一有发热，不是努力寻找原因，而是急于应用抗菌药，即无指征地用药。最常见于伤风感冒，既然属病毒感染则完全不必投用抗菌药，除非有合并细菌感染征象时。又如淋巴瘤、白血病患者出现发热，首先应鉴别是原发病活动恶化还是合并感染。轻率投用抗菌药特别是广谱品种，易导致菌群紊乱、耐药菌或深部真菌感染，甚至威胁患者的生命。

二、抗菌药可以预防所有感染

　　抗菌药预防性滥用比治疗性滥用更普遍。临床上证实确有预防细菌感染疗效的适应证很有限，主要指在某些特定情况下，发生细菌感染可能性大，而一旦发生其后果较重，针对最可能的一、二种致病菌能达到降低感染发生率，利大于弊时才列为用药指征。这些适应证除了各种手术预防术后感染外，主要为预防霍乱、旅游者腹泻、慢性尿路感染反复发作、感染性心内膜炎、风湿热复发、流行性脑膜炎、结核病等。预防用药适应证严格，且限定抗菌药品种、剂量及用药时限。而随意扩大指征，用于昏迷、无菌小手术，一般导尿、穿刺、造影等医疗操作往往预防不了感染，反而使感染率增高，耐药菌感染比例增加。

三、掌握几种广谱抗菌药对付常见感染

　　不少临床医生的病原学观念淡漠，忽视病原诊断，不求针对性用药，而对品种繁多的抗菌药又缺乏应有的认识，故寄托广谱抗菌药治疗多种细菌感染。这确实可获得一定疗效，但大多数属于用药剂量大、疗程长、疗效不理想、不良反应多，易诱导细菌耐药的水准。

四、新品种、昂贵品种的疗效优于老品种、价廉品种

　　显而易见，抗菌药的疗效主要取决于药物对致病菌的活性强弱，与品种新老、价格贵廉无直接关系。如第三、四代头孢菌素比第一、二代新、价格贵，对革兰阴性杆菌的作用强大，但对除了耐青霉素肺炎球菌以外的大多数革兰阳性菌的作用倒次于第一、二代，因此不应以第三、四代头孢治疗单纯的萆兰阳性菌感染。

树立正确的药物经济学理念

　　药物经济学通过对药物成本和相应效益进行测定和比较，选择成本低、疗效好的最佳治疗方案，乃是合理应用抗菌药的重要理念。

一、尽力确定致病原以获得最佳疗效

　　明确致病原虽然耗时，增加费用，但保证了用药针对性，可明显提高疗效，因此在治疗中度以上细菌感染时应规范地留取临床标本作细菌培养、涂片染色、鉴定菌种和测定药敏，其得大于失。相反，致病菌不明，难以选择疗效确切的抗菌药，一旦治疗遇到曲折，不仅浪费了药物，而且往往丧失了宝贵的治疗与抢救时机。

二、顾及病员个体又着眼群体

　　不考虑致病菌的种类滥用广谱药、新药，危重感染一律采用“顶级”抗菌药，虽然大多数奏效，但易诱导细菌耐药，缩短药物的有效寿命。同样，无确切适应证，滥用抗菌药预防一般常规操作后的感染等均限于考虑眼前的病例，未着眼于长期保持抗菌药的有效性，保持整个人群的健康与生命。

三、相似的疗效尽量选择价廉的常规药

　　在保证相似疗效的前提下选择价廉物美的常规药，不仅节约了开支与资源，也利于减缓细菌耐药性的产生，避免发生新药尚未发现的特殊不良反面。根据医院的等级及功能、医师的职称及分工，按抗菌药常规用药、限制性用药与特殊用药的分级管理，有利于规范合理用药，讲究成本/效益比。

细菌耐药性的发生是细菌适应环境改变的一种生存方式，虽然抗生素并不引起耐药性，但是抗生素的不合理使用会加剧这一过程。细菌所处的环境中存在抗生素时，将对细菌产生一种选择性的压力，只有那些产生耐药性基因的细菌能够生存。抗菌药物使用得越多，这种压力也就越大。因此监测了解常见细菌，特别是医院感染常见细菌的耐药情况，制定合理使用抗生素的原则，规范临床抗感染治疗，延缓细菌耐药性的发生以延长抗生素的使用寿命，已成为保护人类健康资源的当务之急。
　　20世纪40年代中期青霉素的应用，在开创抗感染治疗新纪元的同时，也出现了细菌对抗生素的耐药。其后随着新型抗菌药物的不断问世以及在全球范围内的大量广泛应用，细菌对抗生素的耐药性日益突出，至80年代末已发展为严重的公共卫生问题。院外感染中细菌的耐药突变发生率一直呈上升趋势，而院内感染几乎均由耐药菌导致，且常为多重耐药株感染。细菌对一种新抗菌药物产生耐药性需要的时间越来越短，人类发现和生产一个新抗生素的速度远远落后于细菌对其产生耐药性的速度，目前几乎用于临床的所有抗生素都有其相应的耐药菌谱，尤其是耐甲氧西林金葡菌、耐万古霉素金葡菌、肠球菌和多重耐药结核菌的出现，给临床治疗带来了极大的困难。

一、常见的医院细菌感染及其病原体
　　医院感染的定义：根据2001年1月3日颁布的《医院感染诊断标准（试行）》，医院感染是指住院病人在医院内获得的感染，包括在住院期间发生的感染和在医院内获得出院后发生的感染；但不包括入院前已开始或入院时已存在的感染。医院工作人员在医院内获得的感染也属医院感染。医院感染主要的病原体是细菌，在不同的地区和医院里，医院内感染的常见致病菌差异很大。不同的感染部位，常见的致病菌也有差异。1997～1998年欧洲14国家24个教学医院从血液、院内肺炎、皮肤软组织和泌尿道感染中共分离得到15,704株细菌，发现超过95%的感染是由15个种属的细菌导致，其中葡萄球菌和大肠杆菌属的比例超过50% 。院内感染肺炎中，由这两种菌属导致的比例超过30% ；血液和泌尿道感染中，大肠杆菌所占比例分别达20.8% 和49.3% ，占第一位；而在院内肺部和皮肤感染中，葡萄球菌属占第一位，所占比例分别达21.5% 和37.4% （表1）。


　　国内1999年北京协和医院从ICU分离到的细菌中，革兰氏阴性杆菌占58%，革兰氏阳性球菌占32%，念珠菌占10%（表2），阴性杆菌中不动杆菌的检出率增高；革兰氏阳性球菌中金黄色葡萄球菌占28% ，表皮葡萄球菌占34% ，粪肠球菌占23% ，屎肠球菌6%（表3） 。因此，引起医院内感染的致病菌主要是革兰阴性杆菌，以铜绿假单胞菌、克雷伯菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌和沙雷氏菌常见，部分感染由金黄色葡萄球菌和肠球菌等某些革兰阳性球菌导致。近年来嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌等革兰阴性细菌和厌氧菌如难辩梭状芽胞杆菌的分离率显著增加，这些细菌常常对多种抗生素耐药，耐药株的分离率按高低顺序依次为ICU→普通临床科室→门诊。
　　细菌所致的医院感染中，以肺部感染、尿路感染、术后伤口感染最为常见。其中肺部感染在我国最多见，国外仅次于尿路感染，约占23.3% ～ 42% ，50% 以上病原菌为革兰阴性菌，病死率达35% ，常见致病菌有克雷伯菌、金葡萄、铜绿假单孢菌和大肠杆菌。尿路感染的发生率仅次于肺部感染，致病菌以大肠杆菌为主，其次为铜绿假单孢菌、克雷伯菌、金葡、变形杆菌，病死率13% ～ 30% 。术后伤口感染的主要致病菌是肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单孢菌和肠杆菌，发生率13% ～ 18% （表4）。

二、医院感染病原体耐药性与抗生素的应用

　　无可否认，正是抗生素的使用使许多感染性疾病得到有效的预防、控制和治疗，但抗生素的使用也给院内感染带来突出的问题，即细菌的耐药性和感染细菌谱的变迁。在美国，医院获得性感染的年死亡病例就达40，000，几乎全部由耐药细菌所致。研究证明，抗生素在医院内的大量应用或滥用是导致细菌耐药株上升的主要诱因，一些重要的院内感染病原体VRE、MRSA和耐药的肺炎克雷伯菌、嗜麦芽寡养单胞菌和黄杆菌的流行就与头孢类抗生素的大量使用密切相关，尤其与近年来三代头孢菌素与万古霉素的滥用有关；而耐药绿脓杆菌感染的急剧增多则是亚胺培南大量应用的结果，临床常用于治疗绿脓杆菌感染的几种抗生素包括亚胺培南、哌拉西林、环丙沙星和头孢他定，其中亚胺培南是最易引起绿脓杆菌发生耐药的危险因素。
　　对目前临床用量最大的抗菌药物——β-内酰胺类抗生素而言，革兰阴性杆菌耐药性要是其产生β–内酰胺酶的结果。早期单纯的β-内酰胺酶仅能水解青霉素类抗生素，但自三代头孢菌素广泛应用于临床以来，细菌产生的β-内酰胺酶已发生了变异。超广谱β-内酰胺酶（ESBL）既可水解青霉素类药物，也能破坏头孢菌素类药物，特别是三代头孢菌素，革兰阴性杆菌中的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌是主要的产ESBL菌。资料显示大肠杆菌中产ESBL菌株约占25% ，肺炎克雷伯菌中约为57% ，对三代头孢菌素和氨曲南大多耐药。产生AmpC酶的革兰阴性菌主要是肠杆菌科细菌，特别是阴沟肠杆菌，一旦产生AmpC酶，对几乎所有三代头孢菌素均耐药。而产金属β-内酰胺酶的细菌，如嗜麦芽寡养单胞菌对碳青霉烯类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦均不敏感。


　　临床实践显示，限制抗生素的应用可以恢复细菌的敏感性。Louis等报道在美国克里夫兰退伍军人医院，耐头孢他啶的肺炎克雷伯杆菌的比率在最常使用头孢他啶的病房最高，从1993年第一季度的8% 上升到1994年第一季度的28% ，在改用哌拉西林、他唑巴坦后，耐头孢他啶的肺炎克雷伯杆菌于1994年第四季度降至10.2%； Seppala H等报道，1988-1993年间在芬兰当大环内酯类抗生素的用量增加3倍以上时，A族链球菌对红霉素的耐药率从5%升至19% ，而在接下来的几年中用量减少50%时，GAS耐药发生率也降至8.6% 。

　　在美国的一家教学医院中，当严格控制头孢类抗生素尤其是哌拉西林、他唑巴坦的使用三年后，VRE的感染从16%降至5% ，MRSA也从35%降至23% ；产超广谱β-内酰胺酶克雷伯菌在严格控制头孢类抗生素使用后，耐药菌株分离率和由其导致的院内感染均显著降低。因此加强对抗生素使用与细菌耐药性关系的认识，避免不必要的抗生素应用，尤其是避免针对呼吸道病毒性感染的抗生素使用，合理地选择所使用的抗生素种类对于控制细菌发生抗生素耐药性具有极其重要的意义，是值得每一个临床医生在医疗实践中重视并加以解决的问题。

三、合理应用抗生素治疗医院细菌感染

　　抗菌药物的选择及其合理使用是控制和治疗院内感染的关键和重要措施。在使用抗生素时，要考虑到患者的全身情况、疾病的程度、住院时间的长短、已用过的抗生素、细菌培养和药物敏感结果、目前本地区和本医院内细菌的耐药性和流行趋势。严格遵守合理使用抗生素的原则：即病毒性感染者不用，发热原因不明者若无明显感染的征象不用，尽量避免皮肤粘膜局部使用抗生素，联合使用必须有严格指征、细菌室定期通报细菌的耐药及流行情况、严格控制抗生素的预防使用。由于不同的地区和医院里，医院内感染的常见致病菌差异很大，只有定期监测本医院内感染细菌谱的情况，才能指导临床经验性选择抗生素。对任何一种感染要尽量找到病原菌，开始经验治疗前必须留取标本进行病原学检查或培养。根据不同的感染部位推测可能的致病菌，结合病情严重程度，选择不同的抗菌药物和给药途径进行初始治疗，待病原结果回报后再根据药敏结果来调整治疗方案。如对败血症，可采用β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷类抗生素联合并经静脉给药。而中性粒细胞缺乏、免疫功能低下伴感染者要使用广谱、强效的抗菌药物，同时要给予支持治疗。

　　产生ESBL的细菌感染宜首选碳青霉烯类抗生素，也可选用头霉素（如头孢美唑，头孢西丁）治疗。值得注意的是，NCCLS制定了仅限于肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠杆菌产ESBL株的判断标准，用此标准判定为产ESBL菌时，即便药敏试验显示敏感，也应认为这些细菌对广谱头孢菌素和单环类抗生素耐药。产生AmpC酶的革兰阴性菌感染可以选择第四代头孢菌素或碳青霉烯类抗生素。院内获得性肺炎常用的经验性治疗方案有：①半合成青霉素+氨基糖苷类；②克林霉素+氨基糖苷类；③头孢菌素+氨基糖苷类。医院内泌尿道感染的经验治疗可选择较新的氟喹诺酮类药物，或根据常见的病原菌和尿沉渣革兰染色结果选用抗菌药物，剂量宜大并注射用药。铜绿假单孢菌的医院内感染常对现用于临床的多种抗生素耐药，快速、准确的药敏试验对治疗具有明显的意义，但要注意其粘液样菌落的体外结果不能反映临床治疗结果，如为呼吸道感染尚需首先确定是否为感染真正的病原体，经验治疗可选择碳青霉烯类抗生素或马斯平。

　　对葡萄球菌导致的感染，可选择较新的氟喹诺酮类如左氧氟沙星等药物，但如为耐药株仍应首选万古霉素。美国疾病控制中心发布的万古代霉素应用指南推荐在下列情况使用万古霉素：①治疗耐β-内酰胺类抗生素耐药的革兰阳性菌的严重感染；②治疗对β-内酰胺类抗生素过敏患者的革兰阳性菌感染；③当发生抗生素相关性腹泻，灭滴灵治疗无效，或者病情危重，可能危及生命时；④心内膜炎高危患者进行某些操作后预防应用；⑤在MRSA和MRSE感染高发医院进行假体或装置植入手术时，万古霉素应在手术前即刻给予，如果手术超过6小时重复给药一次。对院内VRE感染的治疗，由于目前尚无理想的治疗药物，普遍采用联合用药，如半合成青霉素、氟喹诺酮类或喹奴普丁与大剂量的氨基糖苷类抗生素合用。

　　总之，应充分认识到抗菌药物治疗的两面性，在抗生素使用时必须把细菌耐药性产生的机会减至最小。广泛和合理地使用抗菌药物意味着对其使用既不能太少也不能太多，更不能不恰当地使用，包括药品的错误选择、不正确的剂量或治疗期限、不良的治疗顺应性以及使用劣质药（有时是假冒药）等，这些因素都能助长耐药微生物的产生，使将来的治疗变得更加困难。

在感染性疾病的治疗过程中，合理应用抗菌药是个复杂问题。它涉及到被感染的个体、抗菌药和病原体三者间的相互关系，在开展抗菌药临床药学工作中必须注意同临床医学和微生物学等多学科密切的合作。

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