【分享】规范氟喹诺酮类药物的临床应用

规范氟喹诺酮类药物的临床应用
　　从2004年7月国家食品药品监管局规定对未列入非处方药目录的各种抗菌药在零售药店必须凭医师处方才能销售，到同年10月卫生部等联合发布《抗菌药物临床应用指导原则》，再到去年6月《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》下发，直至今年3月上个通知废止替以《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（以下简称《通知》），可以看出，我国对抗菌药物的临床应用管理在一步步加强。但这也从另一个角度说明，我国抗菌药物的临床应用确实存在很多问题，其中氟喹诺酮类药物的临床不合理应用占据的比例不少。
　　掌握适应证
　　喹诺酮类药物按发明先后及抗菌活性不同，目前已发展至第四代。1978年日本杏林制药合成的诺氟沙星开创了氟喹诺酮类药物的先河。与以往药物相比，它增加了脂溶性，增强了组织细胞穿透性，组织分布浓度高且不易代谢，抗菌谱增加和抗菌活性明显增强。据调查，目前我国有10余种的氟喹诺酮类药物在临床应用，常用的有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。近年来研制的新品种如左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等，对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用增强，对衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用亦有增强，也已用于临床。在这些氟喹诺酮类药物中，同一药物又常常存在多种制剂，包括口服片剂、胶囊、分散片、大输液、小水针、粉针、冻干粉针等多种。
　　海军总医院药剂科孙忠实教授认为，正是由于氟喹诺酮类药物具有服用方便、无须皮试、抗菌谱广等优点，因而在临床使用范围广，涉及科室多，不管大小医院，都将其作为了抗菌治疗的“打门锤”，仿佛医生可以随便从中选择一个用于所有的抗感染治疗。实际上这种做法并不正确，孙忠实教授提醒：“虽然这类药物具有的临床优势为其广泛应用创造了有利条件，但不是意味着它就能随便使用。”

　　孙忠实教授进一步举例阐述：美国食品药品管理局（FDA）目前批准了不到10个氟喹诺酮类药物用于临床，每个药都有其不同的适应证，主要用于呼吸道和泌尿道感染。其中，获批适应证最多的是上市十余年、目前在临床应用最为广泛的环丙沙星，达16个；其次是使用次为广泛的氧氟沙星，适应证为10个；左氧氟沙星的适应证为4个；吉米沙星、莫西沙星的适应证各为3个。从目前对药品监管最为严格的美国的情况来看，这也说明并非所有的氟喹诺酮药物都具有同样的适应证。孙忠实教授强调，对氟喹诺酮类药物的应用没有区别、没有重点肯定不行。正确的做法是应根据具体的适应证，按不同品种的抗菌谱、药代动力学、不良反应等特点有选择地使用每个氟喹诺酮类药物。他感慨道：“我们应该珍惜并用好手中的每一个药品，否则，只能陷入一个恶性循环——不合理应用或滥用导致细菌对氟喹诺酮类药物的耐药率越高，逐渐淘汰的氟喹诺酮类药物也越多，相应又投入更多的人力、物力、财力再去开发新的品种。”作为抗菌药物临床应用的专家，解放军总医院呼吸科刘又宁教授参与了我国抗菌药物管理的一系列通知、原则的起草、编写工作。他也建议，我国与其他多个国家颁布的临床诊治指南对氟喹诺酮类药物的适应证及应用时机都有明确的规定，临床医生应在其指导下应用。

　　《通知》还规定，应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。对此，专家解释，外科围手术期预防感染的主要目的在于预防切口及其深在部位可能发生的感染，所以，外科围手术期预防用药需要选择相对广谱、安全、效果确切、价格适当的药物，并且尽量避免选择出耐药细菌。据此标准，第一代和第二代头孢菌素是最主要药物。在泌尿外科手术中（特别是前列腺手术），由于革兰氏阴性菌感染所占的比例较大，环丙沙星对前列腺的组织穿透性较好，因而可以作为备选药物使用。由于术后感染病原菌大多为葡萄球菌，因此其他手术不宜使用氟喹诺酮类药物作为预防用药。

　　把握治疗策略

　　除严格按适应证用药以外，刘又宁教授还强调，临床应用中还应正确把握经验治疗与目标治疗中氟喹诺酮类药物的选择。他介绍，感染性疾病的治疗策略有两大类，一是目标治疗，针对分离出的致病原与耐药性选用抗感染药物；二是经验治疗，在致病原尚不明确或无法明确时，根据可能的致病原与耐药性选用适当的药物。这两者是统一和有机联系的。目前，包括我国在内的世界各国临床感染性疾病的治疗指南都十分强调与推荐“经验性抗感染治疗”，也就是在致病原尚未确定时及时选用合适的药物以提高治愈率，降低病死率。经验性治疗并不是盲目治疗，而是建立在符合循证医学的临床与微生物调查研究的基础上。强调经验治疗的重要性是因为，对任何种类抗感染药物在治疗社区感染和某些院内感染时一律要求先明确致病原再应用是不科学的，也是无法实施的。举例来说，即使采用包括血清学方法在内的检测方法，也只有50%左右的社区获得性肺炎（CAP）可明确致病原，而从取得第一份标本到获得结果要2~14天，如果等到病原学报告确定后再选择相应的治疗药物，显然为时已晚，贻误了最佳治疗时机。比如重症肺炎预后最重要的因素就是能否在发病后最短时间内（最好是4小时内）应用适当的抗感染药物。“包括左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等在内的新氟喹诺酮类药物，因其同时对常见致病细菌与非典型致病原都有效，是经验性治疗CAP等呼吸道感染不可缺少的重要药物。”刘又宁教授根据自己的临床经验如是谈到。

　　他同时指出，大肠杆菌是尿路感染的最常见致病菌，口服氟喹诺酮类药物本应是一种方便而有效的选择，但是，鉴于我国的现状是——大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率高（已超过60％），因此，与其他部位感染相比，在治疗尿路感染时就更应强调细菌培养与药敏试验，而不应将其作为经验性治疗的首选。
　　此次下发的《通知》中再次重申：氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果，或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物。

　　《通知》中要求，医疗机构要加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作。对此，刘又宁教授呼吁，临床致病菌所面临的抗菌药物选择压力是不同的，我国不同地区、不同医院间的细菌耐药性也会有很大差别，对某个医院来讲，建立自己的细菌耐药性监测系统，定期发布有关资料供临床医生参考，帮助他们在感染初期合理地选择抗菌药物，加强经验性治疗的针对性，改善感染性疾病的临床疗效，才不失为良策。（白毅）

严防氟喹诺酮类药物的不良反应

　　随着氟喹诺酮类药物在临床的广泛应用，其安全性问题日益突出并引起重视。国外不乏氟喹诺酮类药物因安全性问题而撤市的情况，如曲伐沙星导致严重肝功能损害、格帕沙星导致严重心电图QTc延长与心律失常、替马沙星导致溶血尿毒综合征等而被终止使用。近日下发的《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》中明确要求，对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，并在使用中密切关注安全性问题。

　　警惕严重不良反应

　　在我国临床所用的氟喹诺酮类药品品种中，部分国外已显示有较为严重的不良反应，对此应给予足够的警惕。“其中，有3种较为严重的不良反应要引起我们的注意。”海军总医院药剂科孙忠实教授说。

　　首先是软骨损伤。由于临床前动物（小狗）研究显示，氟喹诺酮类药物有致动物软骨毒性作用，导致动物软骨破坏，生长受到影响，因此现在所有该类药物说明书中都有这样的表述：禁止在儿童或幼儿中应用，其目的就是要尽可能避免对这类特殊人群软骨发育的影响。但是，这种不良反应并没有循证医学资料的支持，迄今为止的研究并没有确定该药对未成年人具有类似作用。也正是因为如此，美国食品药品管理局（ＦＤＡ）才批准了环丙沙星、氧氟沙星用于婴幼儿的两个适应证——肾盂肾炎和复杂性尿路感染。换而言之，在考虑风险与收益的前提下，在婴幼儿中使用该药也是有可能的。孙忠实教授说，在尚未完全排除其可能安全隐患的前提下，此类药物不宜作为儿童常规药物，尽量不用或少用，对儿童要严格掌握适应证，剂量不应超过每日10毫克/千克～15毫克/千克，疗程不超过7天，以尽量避免对幼儿软骨发育的影响。但如果临床确实需要，还是可以考虑使用，“对此应该辩证对待”。

　　其次是导致跟腱病。孙忠实教授介绍，氟喹诺酮类药物导致跟腱病近年有所增加，但总的发病率很低，其特点是以60岁以上的老年人居多，若同时联用皮质激素，重者会出现跟腱断裂。其中，左氧氟沙星导致该病的发生率最高，其他氟喹诺酮类药物需要使用10年以上才会出现。比利时药物警戒中心在2000年1月至2002年4月共收到161份左氧氟沙星导致跟腱病的报告，其中有68例为跟腱断裂。其中以老年人居多，平均年龄在68岁，并同时使用了皮质激素；平均发病时间为8.6天，出现跟腱断裂时间为10天，个别患者发病时间为48小时。这些报告提示老年人应该慎用此类药物，并且不要与皮质激素联合应用。但是，在我国出现这类不良反应的报告极少，孙忠实教授认为，其中可能的一个原因是医生在接诊时观察不够，即使有的患者提及有跟腱疼痛，也就建议去外科就诊，而没有仔细考虑是否是服用氟喹诺酮类药物所致。因此，我国实际出现此类不良反应的数量极有可能比现在报告的要多！

　　目前，非心脏病药物导致心律失常的报告也有不少，氟喹诺酮类药物就是其中一类。多数氟喹诺酮类药物如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星可导致QTc间期延长，但临床意义不大，只有个别药物会引起很严重的不良反应，如已在欧洲上市的格帕沙星就因患者服用后发生严重尖端扭转型室速致死而已被撤市。但鉴于这类不良反应的后果相对较为严重，还是值得防范。

　　关注一般不良反应

　　孙忠实教授谈到，氟喹诺酮类药物的一般不良反应比较轻微，只要严格按适应证用药，掌握合适的剂量和疗程，是可以避免的。
　　他详细介绍：“胃肠道反应是所有氟喹诺酮类药物最常见的不良反应，包括有厌食、恶心、呕吐、消化不良和腹内不适等症状。”这些不良反应的发生存在差异，大量文献显示，特别是在高剂量下，某些新氟喹诺酮类药物比早期的喹诺酮类药物引起的不良反应更常见，所以使用时剂量不宜过大、疗程不宜过长。
　　氟喹诺酮类药物吸收后，通过肝中的葡萄糖苷酸化P450酶系统氧化代谢，随后通过肾排泄，通过肝代谢的氟喹诺酮类药物包括司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星和莫西沙星，主要经肾排泄的药物有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星和盐酸加替沙星。故临床建议，有肝、肾疾病的患者应慎用，必要时调整剂量，比如采用低剂量或选用毒性小的同类药物。解放军总医院呼吸科刘又宁教授介绍说，最早因毒性引起关注的氟喹诺酮类药物是替马沙星，因其可能引起溶血、肝肾功能障碍等而被称为“替马沙星综合征”。其次是曲伐沙星，虽然它有很好的抗菌活性，但因能导致严重肝功能障碍而几乎停止应用。
　　氟喹诺酮类药物的另一个不良反应是中枢神经系统反应。对此，刘又宁教授特别提醒，与其他抗感染药物相比，氟喹诺酮类药物可能有相对较多的神经系统不良反应，特别是在老年人群中。我国药品不良反应监测中心在第5期《药品不良反应信息通报》中介绍的一典型病例就属此类不良反应——“男性患者，66岁，因左腹股沟淋巴结炎给予环丙沙星注射液100毫升，每日两次，静脉滴注。用药第3天，患者出现幻听、幻视。停药后，上述症状逐渐消失”。因此，对老年人静脉滴注氟喹诺酮类药物时速度不宜过快，应用前应清楚了解其肾功能，必要时调整剂量。
　　氟喹诺酮类药物个别品种有光敏反应，比较典型的就是司帕沙星。但孙忠实教授认为对此不必太担心，理由是由于人种的差异，这种不良反应在我国并不明显。另外，有一些品种对糖代谢有不良影响，可引起高血糖或低血糖，如加替沙星。1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关加替沙星的病例报告共3000多例，其中，血糖异常报告16例，包括高血糖10例、低血糖6例。为此，我国药品不良反应监测中心在第11期《药品不良反应信息通报》中，提醒公众注意加替沙星引起的血糖异常。

　　考虑药物相互作用

　　早期上市的氟喹诺酮类药物会有一些不良的药物相互作用，刘又宁教授表示，它们对呼吸科患者重要的是影响茶碱代谢，如伊诺沙星与茶碱存在明显的相互作用，使茶碱浓度增加60%以上，可能导致严重的不良反应；氧氟沙星、环丙沙星可使茶碱浓度增加10%左右，一般不会造成严重的临床问题；而新一代氟喹诺酮类药物氧氟沙星、莫西沙星就无此相互作用。
　　氟喹诺酮类药物的临床使用有引起低血压和休克的报道。实验研究结果显示，氟喹诺酮类药物有直接改变心脏节律的潜力，且其发生率与剂量有一定的依赖性关系。因此临床上在使用氟喹诺酮类药物时，应尽量避免与有心脏毒性的药物，如洋地黄或其他已知可延长QTc间期及引起心动过缓的药物如普萘洛尔联合使用，以最大可能降低对心脏的毒性作用。
　　专家表示，虽然新开发的品种已完全避免了包括洋地黄、茶碱在内的药物相互作用，但临床医生在用药中还是要严密注意观察。
　　氟喹诺酮类药物属于浓度依赖性抗菌药物，每日一次给药可以获得良好的治疗效果。因此，孙忠实教授强调，在应用该类药物时不宜盲目增加剂量，任何剂量的增加都要有临床前与临床研究的结果支持，否则可能导致与剂量有关的不良反应。（白毅）
               
    氟喹诺酮类药物配伍探究
    由于氟喹诺酮类药物有较好的抗菌效果，且价格相对便宜，目前已成为广大医生较为喜欢使用的药物之一。氟喹诺酮类药物在使用时很少单独应用，而多与其他药物配伍使用，因此，其配伍不当现象时有发生。
    案例一： 与抗酸药配伍
    这天上午，李医生刚上班，就来了一个中年女患者。患者说，昨天去亲戚家喝酒，早上起来后就开始腹泻。一个早上腹泻三四次，全是水样便，还有发烧， 37.8℃。李医生给她检查后，结合病史诊断为：急性肠炎。在询问病史时，李医生还得知，患者有胃病史，而且这两天胃也痛。于是，李医生不仅给她开了治疗急性肠炎的氟哌酸，还同时给她开了治疗胃痛的胃舒平。
    【分析】 者去亲戚家喝酒后出现腹泻，而且还出现发烧，高度怀疑不洁食物引起的细菌感染性肠炎。这类感染多由革兰阴性菌引起，如大肠杆菌。氟哌酸对肠道革兰阴性菌感染具有高度抗菌活性，有很好的治疗效果。所以，李医生给病人处方氟哌酸治疗肠炎是对症的。胃舒平为抗酸药，是传统的治胃病良药。无疑，胃痛病人服用胃舒平也是妥当的。但是，如果两者配伍使用就不合适了。因为胃舒平里含有氢氧化铝、三硅酸镁等抗酸药，当氟哌酸和这些抗酸药同时使用时，会影响吸收，致本品的最高血药浓度明显降低，达药峰浓度所需时间明显延长。所以，氟哌酸应避免与抗酸药同时配伍使用。
    案例二： 与红霉素配伍
    前两天，张大哥在酒后淋了雨。回家后就感到鼻塞、流涕、喉咙痛。他服用自备的感冒药2天后，鼻塞、流涕症状明显好转，但喉咙疼痛加重。于是，他来找张医生。张医生检查后，诊断：急性咽炎。就给他开了红霉素和病毒唑，服用2天后，喉咙疼痛稍有好转，但出现了咳嗽现象。张医生认为，病人有支气管炎。于是，在给病人开红霉素和病毒唑的同时，又开了左氧氟沙星。
    【分析】 引起咽炎的细菌多为溶血性链球菌，如果病情不严重，红霉素多有较好疗效。左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，本品对包括厌氧菌在内的革兰阳性菌和阴性菌具有广谱抗菌作用。在临床上，用于细菌引起的呼吸道感染如支气管炎有良好的效果。但是，如果把左氧氟沙星和红霉素配伍则不妥当。因为，两者合用会导致效用降低，同时会进一步加重对肝肾功能及神经系统的不良反应。
    案例三： 与呋喃妥因配伍
    林大妈因小便时尿道疼痛，有尿频、尿急感，到罗医生处就诊。罗医生听完大妈的主诉后，怀疑林大妈患膀胱炎。开了2天的复方SMZ给她服用。可是，药吃完后，林大妈觉得症状没有好转。当她再次找到罗医生时，罗医生说，可能是她的病比较严重，所以，要同时服用两种消炎药。于是，罗医生给林大妈开了环丙沙星和呋喃妥因。
    【分析】 环丙沙星具有广谱抗菌活性，杀菌效果好，几乎对所有细菌的抗菌活性均比氟哌酸强2~4倍，是第三代喹诺酮类药中抗菌活性较强的一个，临床上对尿路感染的治疗有很好的疗效。呋喃妥因抗菌谱广，对大多数革兰阳性菌及阴性菌均有抗菌作用。本品口服吸收后，肠道吸收快，40%~50%经肾以原形快速排出，因此特别适用于敏感菌所致的泌尿系统感染。临床上对尿道感染有较好疗效，是医生治疗尿道感染的常用药物之一。不少医生为了“增强疗效”，喜欢将呋喃妥因和氟哌酸、环丙沙星等配伍使用。事实上，呋喃妥因可对抗它们在尿道中的抗菌作用，且增加毒性，对肾功能不全者损害更大。因此，此两类药物联用属配伍禁忌。
    案例四： 与布洛芬配伍
    陈大妈虽然才40出头，但患慢性支气管已经好几年了。这几天，天气突然急剧转冷，陈大妈的老毛病又发作了。更惨的是，她的风湿痛也痛了起来。由于是老病号，王医生对她的病情非常了解的，她一来，就给她开头孢氨苄和氟嗪酸治疗慢支炎急性发作。因为有腿痛，王医生就又给陈大妈开了布洛芬同时服用。   
    【分析】头孢氨苄为第一代头孢菌素，对革兰阳性菌相当有效，本品耐酸，口服吸收好，对耐药金葡菌有良好的抗菌作用。临床上，对敏感菌所致的轻中度呼吸道感染有较好疗效。本品和氟喹诺酮类药配伍有协同作用。布洛芬为常用消炎镇痛药，本品具有抗炎、解热、镇痛作用。临床适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛及神经炎等消炎镇痛，是临床医生最为常用的消炎镇痛药之一。但是，本品与氟嗪酸配伍使用有引起抽搐的可能。
    案例五： 和氨茶碱配伍
    周奶奶素有支气管哮喘，平时经常服用喘息定治疗。前几天，她因为感冒，感觉气很紧，痰多，咳嗽，只好求助官医生。官医生给周奶奶开了治疗感染的左氧氟沙星和治疗哮喘的氨茶碱。
    【分析】左氧氟沙星对葡萄球菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肠球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌属、沙雷杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌及淋球菌等具有很强的抗菌活性。临床上对呼吸道感染有很好的疗效。氨茶碱对支气管平滑肌有直接松弛作用，还能间接抑制组胺等过敏物质的释放，对支气管粘膜的充血水肿也有缓解作用。本品具有平喘疗效，且较稳定，是当代临床最常用的防治支气管哮喘的药物之一。但氨茶碱和左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物合用，可使茶碱的血药浓度升高，而出现茶碱中毒反应。如果不能监测茶碱的血药浓度，两者最好不配伍应用为妥。（姜义）
    相关链接
    美国FDA要求氟喹诺酮类药品增加黑框警告　　
    2008年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布公告，要求生产企业在所有氟喹诺酮类产品说明书中加入“黑框警告”，警示肌腱炎和肌腱断裂风险，并要求企业向患者提供“用药指南”。
    氟喹诺酮类药品被批准用于治疗或预防敏感细菌引起的感染。虽然大多数患者对此药耐受良好，但部分患者有时会发生严重的不良反应，包括抽搐、幻觉、抑郁、心律失常或严重腹泻。其中有关肌腱炎和肌腱断裂风险已在说明书警告部分进行了提示。
    FDA对已有的文献和上市后报告进行了一项分析，证实使用氟喹诺酮类药品可以增加肌腱断裂的风险，同时发现，尽管目前说明书警告中包括了肌腱断裂风险信息，但FDA仍收到大量有关肌腱断裂的报告。
    FDA还向医务人员发布信息，警告氟喹诺酮类药品可能增加肌腱炎和肌腱断裂风险。强调对大于60岁的患者、合并使用类固醇的患者以及肾、心脏和肺移植患者，氟喹诺酮相关肌腱炎和肌腱断裂的风险将进一步增加。患者若出现肌腱疼痛、肿胀、炎症或肌腱断裂情况，医生应建议患者停止服用此类药品，并立即就诊。患者在首次出现肌腱疼痛、肿胀或炎症后，即应避免运动及感染部位的使用。
    该警告适用于所有氟喹诺酮类药品，包括丸剂、片剂、胶囊剂和注射剂，也适用局部用药的产品，如眼和耳的滴剂。相关药品包括：环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星及氧氟沙星。（易亦）

遏制氟喹诺酮类药物细菌耐药

　　近年来，随着氟喹诺酮类药物应用规模的扩大，细菌对其产生耐药性而使其逐渐失去抗菌活性的问题在世界范围内日益凸显。以下的数字足以令人警醒：出现首株对青霉素耐药的肺炎链球菌历时20年以上，对大环内酯类药物的耐药则历时16年以上，而对氟喹诺酮类药物耐药则只历时短短4年！这说明细菌产生耐药的能力在不断提高。作为世界上氟喹诺酮类药物生产和使用居于首位的国家，我国氟喹诺酮类药物的细菌耐药形势相当严峻。
　　中国生物制品检定所、国家细菌耐药监测中心马越教授的研究曾表明，以我国临床分离的革兰氏阴性菌中最为多见的大肠杆菌为例，在1990年前，几乎没有耐氟喹诺酮类药物的菌株，但近年来耐药性不断增长。虽然欧美多数国家或地区保持较高的敏感率（耐药率不超过10%），但在欧洲、拉丁美洲及亚洲的少数国家或地区耐氟喹诺酮类药物的大肠杆菌临床分离菌呈逐渐增多的趋势，我国大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率更是处于全球前列，其对目前临床应用较为广泛的氟喹诺酮类药物如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等的耐药逐年上升。在2002~2003年度全国细菌耐药监测调查中，大肠杆菌对环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率分别为59.6%和51.5%，对莫西沙星的耐药率为39.6%。
　　此外，据报道，2004~2005年度卫生部全国细菌耐药监测网20家医院监测结果显示，大肠杆菌对环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星的耐药率分别为64.9%、56.7%和55.7%。2006~2007年度卫生部全国细菌耐药监测网84家医院监测结果显示，大肠杆菌对环丙沙星的耐药率为71.3%，对左氧氟沙星的耐药率为67.2%。个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%。“目前，在三甲医院中，从尿道和非尿道分离的大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率基本维持在60%~70%左右，较欧美国家高出数倍。”对此种现状，马越教授表示出担忧。
　　环丙沙星是氟喹诺酮类药物中最有代表性的药物，在临床抗感染治疗中起着重要作用。解放军总医院呼吸科刘又宁教授谈到，“这个药在我国1990年几乎还没有什么耐药，我们统计大约为3％，但随着临床与畜牧业的广泛应用，细菌对它的耐药性迅速增强”。据解放军总医院在院内的统计，1995年，大肠杆菌对环丙沙星的耐药率就已达到50%，而1999年，进一步上升到了74.9%。马越教授提供的数据也说明了同样的问题——从我国国家细菌耐药监测中心收集的1994~2001年常见菌种对环丙沙星耐药率的变迁可以看出，我国大肠杆菌对环丙沙星的耐药率自1994年开始一直维持在50%~60%左右；粪肠球菌对环丙沙星的耐药率7年间增加了近20%；表皮葡萄球菌对环丙沙星的耐药率也从1994年的22%增加到2001年的50%；金黄色葡萄球菌对环丙沙星的耐药率在1995~2001年波动于37%~43%之间。
　　氟喹诺酮类药物的细菌耐药性，主要是由于其靶酶DNA旋转酶基因突变造成氨基酸改变而导致的，而由于氟喹诺酮类药物的作用机制大都相同，故可出现交叉耐药性，这又为临床治疗设置了一道障碍。刘又宁教授指出，“与其他药物相比，细菌可在不同氟喹诺酮类药物间产生显著交叉耐药，比较突出的是大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌”。

　　耐药成因复杂 呼唤系统治理
　　细菌对任何药物耐药性的增长都与该类药物的临床应用有着密切关系。对于如何解决日益严重的细菌耐药难题，马越教授和海军总医院药剂科孙忠实教授都认为，鉴于我国医疗机构是氟喹诺酮类药物使用的重点区域，因而在临床抗感染治疗中加强处方管理、严格限制使用是关键举措。
　　马越教授表示，抗菌药物导致细菌耐药其实是一种必然，使用抗菌药物后大量敏感菌被杀死，而耐药细菌被选择性富集，即“适者生存”。而且如果使用不合理甚至滥用，细菌适应环境的能力则会逐渐增强，耐药率自然也就提高。我们现在还不能完全遏制细菌耐药，但确实能够通过合理应用抗菌药物而延缓其耐药菌出现的时间。孙忠实教授也强调，不正确使用或滥用抗菌药物是导致细菌耐药的主要因素，临床医生要充分认识和正确使用氟喹诺酮类药物，不能来了一个感染患者，什么也不看，就先给左氧氟沙星或是吉米沙星。要根据不同品种的作用特点、不良反应、药代动力学等特点，同时结合药敏试验结果有选择地使用各种氟喹诺酮类药物，能用窄谱的就不用广谱的，能用低级的就不用高级的，能用一种解决问题的就不要几种联用，防止滥用而加速耐药性的发展。
　　此外，孙忠实教授强调，采用限用策略如轮作制也是防止氟喹诺酮类药物细菌耐药的有效措施。他解释说，如果我们在一段时间停用某种抗菌药物，减少其选择性压力，几年之后，再把这种药“放”出来，那么对这种药物耐药的细菌还可以逐渐恢复对这种药物的敏感性。国外如美国采取轮作制，就收到了明显的效果。而这种做法历史并不乏例证，比如现在临床用于控制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等革兰氏阳性菌重症感染的“王牌”药物——万古霉素，其实早在上个世纪60年代就曾用过，只是由于肝肾毒性大而被淘汰，而现在为了对付令全球束手无策的超级病菌MRSA，这个被天然“雪藏”的药物才又焕发青春！
　　专家们表示，“在非临床用途，如畜牧业中逐步减少直至禁止使用氟喹诺酮类药物”是防止细菌耐药的另一重要措施。近年来，马越教授进行了食源性病原菌耐药性的调查。在调查中发现，我国畜牧业滥用氟喹诺酮类药物的现象依然严重。目前，我国猪的存栏数为10亿头，鸡为100亿只，没有不使用氟喹诺酮类药物的。使用首位的就是氧氟沙星，主要原因是其价格便宜（每千克仅200元）、预防效果好。另有统计数字表明，丹麦每年用于畜牧业的氟喹诺酮类药物为500千克，其牲畜存栏数为我国的1/10。而我国每年用于畜牧业的抗菌药为6000吨，其中约500~1000吨为氟喹诺酮类药物。畜牧业抗菌药物滥用的后果则是——诱导与加速了耐药菌的出现，使食用动物成为庞大的耐药基因储藏库，通过多种方式传递给最终消费者——人，对人类健康造成严重威胁。
　　对此，刘又宁教授也有着更多的感触。他谈到，近年来，有更多直接与间接的证据证明，大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌对氟喹诺酮类药物高度耐药这一“中国特色”的主要原因并不在临床：我国不同地区，甚至城乡之间的细菌耐药率基本相同；院内与社区分离细菌的耐药率差异也较小。因而他认为，与临床因素相比，养殖业氟喹诺酮类药物的滥用可能更为可怕。与发达国家相比，我国应用于饲养食用动物的氟喹诺酮类药物，无论是数量还是种类都是惊人的！而寄生于食用动物的耐药细菌，特别是大肠杆菌有较多机会成为人类的致病菌。为此，他呼吁，我国有关部门应适当限制批准临床常用的氧氟沙星、环丙沙星等药物用于食用动物的饲养，尤其禁止预防性使用，才能减少耐氟喹诺酮类药物细菌的传播和蔓延。他强调，解决氟喹诺酮类药物的耐药问题不仅仅是医院或医务工作者的责任，也期待全社会的共同携手。
　　此外，解决细菌耐药性问题，进行有效的细菌耐药监测必不可少。但是，马越教授指出，我国尚未建立完善的细菌耐药监测网络。他举例说，目前我国的细菌耐药监测总体为偏态监测，代表性不好。比如医院细菌耐药监测体系发现的也只是针对住院患者中分离的致病菌，并不包括门诊患者，更不涵盖正常人群。这样的菌株一般耐药表型重、耐药谱广，耐药率自然偏高，以此数据来代替正常人群、门诊患者和住院患者的总体耐药性，显然是有失偏颇的。如从住院患者中分离的对氟喹诺酮类药物耐药的大肠杆菌耐药率为60%~70%，而从饲养工人里分离的则不超过12%。而只有建立覆盖所有医疗机构、信息即时共享的细菌耐药监测网络，尽快掌握国内各地以及各级医疗机构中氟喹诺酮类药物细菌耐药的真实情况，才能及时发现并控制耐药菌的传播。
　　采访之中，专家们都呼吁，防止氟喹诺酮类药物细菌耐药的各种措施都有待国家的大力支持，与国家药物政策相结合，只有统一管理，系统把关，才能真正取得实效，否则即使有再好的思路也只是“纸上谈兵”。（白毅）【

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规范氟喹诺酮类药物的临床应用
这样的的文件我这已接了两份了，今年的第一期药讯我也有相关的内容，可是有什么用呀，门诊的上感患者，医生还是左氧氟沙星注射液0.6，每日一次，

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左氧氟沙星的适应证为4个；吉米沙星、莫西沙星的适应证各为3个?
请问反老师 这几个适应症都分别是什么？