药物警戒快讯 2012年第1期 （总第105期）

2012年02月15日 发布  

内容提要
　　加拿大警示2型糖尿病患者使用阿里克伦发生心血管病和肾脏病的潜在风险
　　欧盟警告促性腺激素释放激素激动剂引起抑郁症的风险
　　欧盟警告HMG-CoA还原酶抑制剂导致新发糖尿病的风险
　　欧盟警告长期使用质子泵抑制剂致低镁血症的风险
　　FDA提示那他珠单抗相关进行性多灶性白质脑病新的危险因素
　　欧盟发布对导致Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症药物的产品说明书更新建议


　　　　　　　　加拿大警示2型糖尿病患者使用阿里克伦发生心血管病和肾脏病的潜在风险

　　2012年1月18日，加拿大诺华制药公司与加拿大卫生部联合向医疗专业人员发布关于含阿里克伦产品的安全性信息更新称，对2型糖尿病患者使用阿里克伦的心肾终点试验(ALTITUDE)的中期结果的审查显示，阿里克伦治疗的患者中发生非致死性中风、肾脏并发症(终末期肾病及肾死亡)、高钾血症以及低血压的发生率增高。
　　阿里克伦(商品名RASILEZ)目前用于治疗轻度至中度原发性高血压病。可单独使用，也可与噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ1型受体阻断剂或二氢钙通道阻滞剂联用。阿里克伦与氢氯噻嗪的合剂(商品名RASILEZ HCT)则用于宜进行联合治疗的轻中度原发性高血压病患者。
　　ALTITUDE试验是全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在具有致死性或非致死性心血管和肾脏事件风险的2型糖尿病患者中进行，目的是评估阿里克伦对降低这类患者心血管和肾脏事件发生率的潜在效益。该试验共纳入8606例患者，其中包括329例加拿大患者。在试验中，阿里克伦300mg(或安慰剂)与血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的标准治疗联合给药。
　　ALTITUDE试验的主要终点是以下事件之一的初次发病：心血管性死亡、突然死亡后复活、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、因心脏衰竭意外入院、基线血清肌酐浓度成倍增至正常值上限以上(并持续至少一个月)、终末期肾病或肾死亡的发病。
　　数据监督委员会(DMC)对ALTITUDE试验进行了定期评估，仅18-24个月后便发现不良事件发生率分布的不均衡。此次中期分析的结果如下表所示。
变量
阿里克伦组(N=4283)
安慰剂组(N=4296)
总计(N=8579)
HR
95%CI
P值

主要复合终点
581(13.6%)
542(12.6%)
1123(13.1%)
1.09
(0.97,1.22)
0.1663

次要复合终点-CV
444(10.4%)
396(9.2%)
840(9.8%)
1.14
(0.99,1.30)
0.0664

次要复合终点-肾
166(3.9%)
180(4.2%)
346(4.0%)
0.93
(0.76,1.15)
0.5178

事件
  

CV性死亡
179(4.2%)
162(3.8%)
341(4.0%)
1.12
(0.90,1.38)
0.3110

突然死亡后复活
13(0.3%)
8(0.2%)
21(0.2%)
1.64
(0.68,3.95)
0.2737

非致死性MI
90(2.1%)
88(2.0%)
178(2.1%)
1.03
(0.77,1.39)
0.8302

非致死性中风
112(2.6%)
85(2.0%)
197(2.3%)
1.34
(1.01,1.77)
0.0439

因心脏衰竭意外入院
150(3.5%)
155(3.6%)
305(3.6%)
0.98
(0.78,1.23)
0.8716

ESRD/肾死亡的发病
72(1.7%)
60(1.4%)
132(1.5%)
1.22
(0.87,1.72)
0.2518

基线血清肌酐浓度成倍增加
141(3.3%)
159(3.7%)
300(3.5%)
0.90
(0.71,1.12)
0.3431

全死因死亡
297(6.9%)
277(6.4%)
574(6.7%)
1.08
(0.92,1.27)
0.3661


　　基于初步的中期分析，DMC得出结论认为试验组患者不太可能从阿里克伦治疗中获益，而且，这些高危人群中非致死性中风、肾脏并发症(终末期肾病及肾死亡)、高钾血症和低血压的发生率较高。
　　虽然对ALTITUDE中期结果还需进一步的分析，但是，诺华制药和加拿大卫生部现已建议对正在使用ACE抑制剂或ARB的糖尿病患者禁忌使用阿里克伦。他们提醒医疗专业人员，对于糖尿病患者，阿里克伦或含阿里克伦的产品不宜与ACE抑制剂或ARB联合使用，应尽早对使用含阿里克伦产品的糖尿病患者的治疗进行评估，并建议医疗专业人员，不应对正在使用ACE抑制剂或ARB的糖尿病患者开始含阿里克伦产品的治疗，对已开始治疗的应立即停止治疗，必要时应考虑抗高血压替代治疗。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（加拿大卫生部网站）


　　　　　　　　　　　　　欧盟警告促性腺素释放激素激动剂引起抑郁症的风险

　　2011年12月12日至14日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）举行了全体会议，会议报告称一些证据显示促性腺素释放激素（GnRH）激动剂与抑郁症风险增加相关，这些抑郁症可能是严重的。并建议更新该类产品在欧盟地区的产品信息。
　　GnRH激动剂用于抑制性腺功能，以治疗性激素依赖性疾病，包括前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜异位症。现已知道接受GnRH激动剂治疗的患者发生抑郁症或抑郁症状的风险增加，这与雌激素/睾丸激素的减少有关。
　　继日本的一项对接受GnRH激动剂治疗的患有子宫内膜异位症的女性进行的调查发现了严重抑郁症（包括自杀）病例后[1]，GnRH激动剂亮丙瑞林的上市许可持有者利用英国全科医学研究数据库（GPRD）进行了一项流行病学研究，该研究显示，接受GnRH激动剂治疗的子宫内膜异位症患者发生抑郁症的风险增加，而接受该类药物治疗的前列腺癌患者中发生抑郁症和自杀行为的风险均增加。
　　已知使用GnRH激动剂治疗的前列腺癌患者发生抑郁症或抑郁症恶化的风险会增加。此外，使用GnRH激动剂治疗非癌性激素依赖性疾病的女性患者发生情绪变化和抑郁症的潜在风险也会增加。严重抑郁症常导致死亡想法、自杀观念和自杀企图。因此，考虑到需要GnRH激动剂治疗的患者本身就常发生抑郁症，PhVWP同意慎重评估GnRH激动剂导致的风险增加的新证据。
　　PhVWP此次评估的数据包括GPRD研究的数据、此前基于相关文献[1-11]的综述评估亮丙瑞林安全性研究的数据，以及自发不良反应报告的数据。PhVWP还要求欧盟成员国提供其国内所有GnRH激动剂当前的产品信息。
　　GPRD研究的结果显示，使用GnRH激动剂治疗的男女患者中抑郁症的发病率为每100人年中1至10例。对于子宫内膜异位症患者，GnRH激动剂的使用导致抑郁症的发病风险增加约50%（相对风险RR：1.46；95%CI：1.12-1.89）。该风险与非暴露患者本身的风险（RR：1.38；95%CI：1.29-1.48）重叠。对于前列腺癌患者，GnRH激动剂的使用导致抑郁症发病的RR值为1.97（95%CI：1.86-2.10），该风险高于由前列腺癌本身引起的抑郁症风险（：1.45; 95%CI：1.35-1.55）。在过去曾暴露于GnRH激动剂的患者中进行的比较仍得出了相似的结果。在接受GnRH激动剂治疗的前列腺癌患者中观察到自杀行为风险的增加，但由于该事件发生的数量少，且该项回顾性和观察性研究的性质可能存在潜在偏移，故需谨慎解释这一结果。
　　文献综述[2-11]和自发不良反应报告显示，抑郁症和情绪变化是在GnRH激动剂治疗期间与雌激素/睾丸激素水平降低有关的已知风险。不同成员国均反应希望所有GnRH激动剂类药物的产品信息包含关于这一风险的一致信息。
　　PhVWP得出结论认为，欧盟地区所有GnRH激动剂类药品的产品信息中均应包含抑郁症和情绪变化风险的一致信息（不论治疗何种适应症）。这些GnRH激动剂包括布舍瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林和曲普瑞林。
　　PhVWP还建议产品信息摘要（SmPCs）也应包含使用GnRH激动剂治疗的患者可能发生抑郁症（有时可能是严重的）的风险增加的警告，并要求告知患者相关信息，包括在发现症状时采取适当的治疗措施。此外，情绪变化和抑郁症还应添加到SmPC的“非预期不良反应”中，其发生频率长期使用时分类为“常见”，短期使用时分类为“不常见”。对于某些特定产品或适应症，根据其临床试验及其他的数据，分类为更高的频率可能比较恰当。
　　包装中的说明书（PLs）也应警告患者，使用相应产品的患者中已有发生抑郁症（有时甚至是严重的）的报告，并要求患者若出现情绪抑郁应告知医生。PL中副作用项的信息应与SmPC一致。
　　参考资料：
　　[1] Japan Endometriosis Association publishes third national study. April 2007; available under:
　　http://endometriosis.org/news/su ... ffects-of-gnrh-use/ (last accessed 20 Dec 2011).
　　[2] Cherrier MM, Aubin S, Higano CS. Cognitive and mood changes in men undergoing intermittent combined androgen blockade for non-metastatic prostate cancer. Psychooncology. 2009; 18: 237-247.
　　[3] Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of the "androgen deprivation syndrome" in men receiving androgen deprivation for prostate cancer. Arch Intern Med. 2006; 166: 465-471.
　　[4] Schmidt PJ, Berlin KL, Danaceau MA, Neeren A, Haq NA, Roca CA, Rubinow DR. The effects of pharmacologically induced hypogonadism on mood in healthy men. Arch Gen Psychiatry. 2004; 61: 997-1004.
　　[5] Rosenblatt DE, Mellow A. Depression during hormonal treatment of prostate cancer. J Am Board Fam Pract. 1995; 8: 317-320.
　　[6] Sepulcri Rde P, do Amaral VF. Depressive symptoms, anxiety, and quality of life in women with pelvic endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009; 142: 53-56.
　　[7] Steingold KA, Cedars M, Lu JK, Randle D, Judd HL, Meldrum DR. Treatment of endometriosis with a long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist. Obstet Gynecol. 1987; 69: 403-411.
　　[8] Warnock JK, Bundren JC. Anxiety and mood disorders associated with gonadotropin-releasing hormone agonist therapy. Psychopharmacol Bull. 1997; 33: 311-316.
　　[9] Bloch M, Azem F, Aharonov I, Ben Avi I, Yagil Y, Schreiber S, Amit A, Weizman A. GnRH-agonist induced depressive and anxiety symptoms during in vitro fertilization-embryo transfer cycles. Fertil Steril. 2011; 95: 307-309.
　　[10] Friedman AJ, Hoffman DI, Comite F, Browneller RW, Miller JD. Treatment of leiomyomata uteri with leuprolide acetate depot: a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. The Leuprolide Study Group. Obstet Gynecol. 1991; 77: 720-725.
　　[11] Toren P, Dor J, Mester R, Mozes T, Blumensohn R, Rehavi M, Weizman A. Depression in women treated with a gonadotropin-releasing hormone agonist. Biol Psychiatry. 1996; 39: 378-82.
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA网站）


　　　　　　　　　　　　　欧盟警告HMG-CoA还原酶抑制剂导致新发糖尿病的风险

　　2011年12月12日至14日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）举行了全体会议，会议报告称HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）可能导致已存在糖尿病发病风险患者发生新发糖尿病（NOD）的风险增加。但是其风险-效益比仍明显是正向的。
　　HMG-CoA还原酶抑制剂，通常称做他汀类药物，是调节胆固醇生物合成速率控制步骤的3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）的强效抑制剂。这类活性物质用于降低血脂。各种HMG-CoA还原酶抑制剂在亲油性和效能两方面都各有不同，这可能导致它们对血糖动态平衡的影响力不同。但是这两个特征并不相关联，例如罗苏伐他汀亲水但强效，帕伐他丁亲油但效能相对较小，而阿托伐他汀既亲油又强效。
　　HMG-CoA还原酶抑制剂是欧盟最常见的处方药种类之一，且其处方量还在持续增长。因此，即使NOD风险的增加相对较小，也可能会导致每年新增相当数量的糖尿病患者。此次评估的有效物质包括阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、帕伐他丁、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
由于2010年一项meta分析[1]发表的报告称HMG-CoA还原酶抑制剂总体上与NOD风险的轻度增加相关，PhVWP决定利用所有可用数据，包括发表的和非发表的，对这一风险进行了评估。
　　自2011年一项试验（WOSCOPS）[2]的研究结果发表以来，已有若干试验研究HMG-CoA还原酶抑制剂与NOD的关联性。虽然WOSCOPS试验显示NOD风险降低，但JUPITER [3] 和PROSPER [4]试验则显示该风险增加，而最近的一项对13个试验的meta分析则显示HMG-CoA还原酶抑制剂治疗总体上与NOD风险的轻度增加相关（OR：1.09；95% CI 1.02-1.17）。经研究者计算，该结果表示每1000人年将增加1例糖尿病患者。也就是说，每255例患者使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗4年将有1例发生糖尿病，而该患者若不使用该类药物可能不会发生糖尿病。
　　虽然非临床研究提供了重要的机制上的信息，但是由于在动物模型中很难复制长期发展而来的糖尿病危险因素，所以其临床相关性有限。
　　不同临床试验之间的对比则受到HMG-CoA还原酶抑制剂治疗的患者人群、试验期间和暴露期间的限制。因此，通过危险因素进行患者分层所得出的结果可能与将所有患者作为一个整体考虑的结果不一致。此外，对于大多数试验，糖尿病并不是其预定的结局，因此不同试验中医生仅依据生物技术分析报告，从而糖尿病的诊断方法各不相同。另外，由于一些试验仅依赖单次空腹血糖检测诊断糖尿病，而一些试验则要求两次血糖升高才能诊断，因此分析的频率和时期也不相同。HbA1C是对血糖动态稳定更长期、更敏感的指标，但相对较少的试验对其进行检测。
　　所有试验均明确显示，HMG-CoA还原酶抑制剂治疗中发生NOD的患者在降低主要心血管事件上获得了与未发生NOD的患者相似的效益。与255例患者使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗4年将有1例发生糖尿病的风险相抵，据估计，在相同的期间内，HMG-CoA还原酶抑制剂治疗将减少5.4例死亡或心肌梗死以及相同数量的中风或冠状动脉血运重建。因此，该治疗在预防总体心血管事件上的效益约为9:1。所以这些药物的效益风险比仍是明显正向的，包括对于那些发生糖尿病或有发生糖尿病风险的患者。
　　通过对非临床以及临床数据的分析，PhVWP得出结论认为，已有充分证据证明HMG-CoA还原酶抑制剂的使用与NOD的发生相关。但是，这一风险主要存在于那些已有发生糖尿病风险的患者中。基线空腹血糖升高是确定这一风险增加的关键因素，并也可能足以界定危险人群。其他危险因素包括高血压史、甘油三酯升高以及BMI基线增加。
　　对于普伐他汀，因果关联的循证强度目前是最低的。因为不同试验在该治疗增加或减少NOD风险的研究结果仍不一致。但是，基于患者群体对糖尿病风险的巨大影响，目前仍没有足够的数据表明可以排除任何一种HMG-CoA还原酶抑制剂在易感个体中增加NOD发生的风险。
　　虽然结论认为易感个体的NOD风险增加，试验结果明确显示在该人群中HMG-CoA还原酶抑制剂在降低主要心血管事件上仍具有相同程度的效益。因此这一类药物的风险效益平衡在包括有糖尿病风险和基线已患糖尿病的人群中仍是正向的。但是一些减低风险的措施应当被采用以筛查鉴别有此类风险的患者，确定NOD的发生和恰当地控制该情况。
　　基于以上考虑，PhVWP决定所有在欧盟上市的含有HMG-CoA还原酶抑制剂的医药制品如阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀的药品信息（例如产品信息摘要（SmPC）、包装说明书等）中应提出警告，将HMG-CoA还原酶抑制剂类药物归类为可能引起血糖升高的药物，并且在一些具有高糖尿病发病风险患者中，可能导致高血糖以至于需要正式的糖尿病治疗。警告必须指出应当依据国家指南对危险人群（如空腹血糖介于5.6 - 6.9 mmol/L之间，体质指数大于30kg/m2，甘油三酯升高或患高血压）在临床症状和生化指标两方面进行监测。在产品信息中的不良作用部分，应增加糖尿病为常见的不良反应，并且在SmPC中附上主要研究的详细数据。
　　参考资料：
　　[1] Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials. Lancet. 2010; 375: 735-742.
　　[2] Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, Neely RD, Cobbe SM, Ford I, Isles C, Lorimer AR, Macfarlane PW, McKillop JH, Packard CJ, Shepherd J, Gaw A. Pravastatin and the Development of Diabetes Mellitus: Evidence for a Protective Treatment Effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2001; 103: 357-362.
　　[3] Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med. 2008; 359: 2195-2207.
　　[4] Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360: 1623-1630.
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA网站）


　　　　　　　　　　　　　　欧盟警告长期使用质子泵抑制剂致低镁血症的风险

　　2011年12月12日至14日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）举行了全体会议，会议报告称质子泵抑制剂（PPIs）可能引起严重的低镁血症，因此对于需要长期治疗的患者，尤其是同时合并使用其它可致低镁血症的药物时，医疗专业人员应该考虑在PPI治疗之前进行血镁检查并在治疗过程中定期检查。
　　在欧盟，大量的含有PPI的药物被批准上市，目前已成为最常用的药物种类之一。此次审查包括的PPI有右旋兰索拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑和雷贝拉唑。
PPI导致低镁血症的机制目前尚不明确，有几种假设被提出。该不良反应的一个重要的特征是患者一般在用药3个月之后出现症状。低镁血症意味着血中的镁含量较低。低镁血症的严重表现形式主要为疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常。
　　2011年3月，西班牙药品管理局获悉一个区域级药物警戒中心正在进行一项关于长期使用PPIs与低镁血症风险的审查。该中心在2008年收到第一例与服用PPI有关的低镁血症的病例报告。2011年3月，该中心在所有可获得的数据中，包括西班牙自发报告系统、已发表的文献、EudraVigilance数据库等，进行了一项评估。此前荷兰曾进行过一项类似的研究，而此次西班牙的审查也包含了荷兰药物警戒中心（Lareb）的数据。
　　因此，PhVWP同意在欧盟整体范围内进行一项关于此安全性问题的评估，评估数据包括来自EudraVigilance和Vigibase（由WHO国际药物监测合作中心-乌普萨拉监测中心管理）不良反应数据库的自发病例报告以及来自医学文献[1-3]的病例报告。
　　PhVWP认为病例报告表明大多数的患者在过去几年中均表现出一定的低镁血症症状及相关的住院情况，这可能使得低镁血症难以发现。
　　PhVWP得出结论，认为所有在欧盟上市的含有PPI且长期使用的医药产品均应在药品信息中就PPI使用导致罕见但是可能严重的低镁血症的风险提醒患者及医疗专业人员。尽管该不良反应可能较为罕见，但考虑到PPI的广泛使用，许多发生低镁血症病例的严重性以及由于医疗专业人员可能由于缺乏意识而导致该不良反应诊断和治疗的延迟，这一结论应该得到支持。
　　PhVWP因此建议在产品特征概要的第4.4条关于使用的警告和注意事项中应当告知医疗专业人员如下信息：
　　1．严重的低镁血症在服用PPI至少3个月的患者中已被报告，但大部分患者是服用了一年。
　　2．低镁血症的严重表现形式主要为疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常。但这些表现在初期可能是隐匿的且易被忽视的。
　　3．在多数患者中，低镁血症在增加镁摄入和停用PPI后得到好转。
　　4．对于需要长期治疗的患者，特别是那些同时服用地高辛或其他可能导致低镁血症药物（如利尿剂）的患者，医疗专业人员应当考虑在开始PPI治疗前进行血镁浓度测定，并在治疗期间定期检查。
　　同时第4.8条的不良作用中应当告知医疗专业人员低镁血症是可能的不良反应，且发生频率未知。
　　包装说明书应进行相应的更新，并且应告知患者，若有任何低镁血症的症状发生，应及时告知医疗专业人员。
　　此外，PhVWP建议各成员国医疗专业人员就该安全性信息相互交流。据悉，在一系列的病例报告发表及近期多个药品监管部门发表声明之后，该问题已为被公众获知。
参考资料：
　　[1] Epstein M, McGrath S, Law F. Proton-pump inhibitors and hypomagnesemic hypoparathyroidism. N Engl J Med. 2006;355: 1834-1836.
　　[2] Cundy T, McKay JD. Proton pump inhibitors and severe hypomagnesaemia. J Current Opinion in Gastroenterology.2011; 27: 180-185.
　　[3] Swaminathan K, Wilson J. Elusive cause of hypomagnesaemia. Br Med J. 2011; 343: d5087.
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA网站）


　　　　　　　　　　　FDA提示那他珠单抗相关进行性多灶性白质脑病新的危险因素

　　2012年1月20日，美国食品药物监督管理局（FDA）向公众发布信息，JC病毒(JCV)抗体阳性是发生进行性多灶性白质脑病(PML)的危险因素。PML是一种罕见但严重的脑部感染，与使用那他珠单抗（Tysabri）相关。那他珠单抗是一种免疫调节剂，主要用于治疗多发性硬化症（MS）或Crohns病。
　　部分大脑神经纤维髓鞘损伤是PML的主要病理特征。JC病毒通常情况下对人体无害，免疫系统机能正常的人感染后不会引发症状。但对于免疫系统功能下降的人群，JC病毒的感染可导致PML发生。影响免疫系统功能的因素有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、白血病、淋巴瘤或服用药物，如那他珠单抗等。
　　使用那他珠单抗的患者发生PML的三个已知风险因素包括：（1）抗JCV抗体的存在；（2）长期使用那他珠单抗，尤其是使用时间在2年以上；（3）有其他免疫抑制剂(如米托蒽醌、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺或吗替麦考酚酯)的治疗史。同时具有三个风险因素的患者发生PML的预计风险为11/1，000。
　　至2012年1月4日，全球接受Tysabri治疗的约96，582名患者中共出现201例PML。新的数据显示，抗JCV抗体的存在是Tysabri使用者发生PML的危险因素之一。FDA向公众发出警告，对于抗JCV抗体阳性，并具有一个或多个其它已知PML危险因素的患者，应权衡继续使用那他珠单抗治疗的风险和效益。
　　患者抗JC病毒抗体的状态可以使用分析和临床验证的方法进行检测。FDA于2012年1月20日批准了分层JC病毒抗体ELISA检测方法。抗JC病毒抗体阳性表示该患者过去曾暴露于JC病毒。
　　那他珠单抗的说明书已经更新，增加了根据发生PML的三个已知风险对PML的预期发生率（见表1）。

　　　　　　　　　　　表1：根据危险因素分层估计的PML发生率


抗JCV抗体阳性*
抗JCV抗体阳性*

那他珠单抗暴露时间+
无免疫抑制剂治疗史
有免疫抑制剂治疗史

1-24个月
〈1/1，000
2/1，000

25-48个月
4/1，000
11/1，000

　注：根据截至2011年9月1日的上市后PML报告的数据以及那他珠单抗使用的数据计算
　　+治疗时间超过4年的资料很少。
　　*抗JCV抗体阳性患者的风险是基于以下两个假设估算的：18%的那他珠单抗治疗的MS患者有免疫抑制剂治疗史；55%的那他珠单抗治疗的MS患者为抗JCV抗体阳性。
　　*抗JCV抗体状态通过抗JCV抗体检测法（ELISA）来确定，这种检测方法已通过分析和临床验证，并结合检测和抑制步骤确定JCV特定抗体的存在，其假阴性率为3%。
　　FDA提醒医疗专业人员：
　　● 告知患者PML在使用那他珠单抗治疗的患者中仍然继续发生。
　　● 那他珠单抗的说明书已经更新，增加了关于PML的一种新的已确认的危险因素。
　　● 为了评估风险，只要有一次检测结果为抗JCV抗体阳性，则无论该患者之前或之后的抗JCV抗体检测结果如何，都应被认为是抗JCV抗体阳性。
　　● 如果患者抗体状态不明，则应在治疗前或治疗中考虑对其进行检测。
　　● 抗JCV抗体检测阴性的患者仍具有患PML的风险，因为这些患者随时可能发生新的JCV感染或检测结果为假阴性。对于抗JCV抗体阴性的患者，应考虑定期检测。
　　● 抗JCV抗体状态应通过经分析和临床验证的免疫测定法来测定。
　　● 告知患者如发现任何疑似PML的症状应立即就医。PML的症状表现形式多样，进展时间为几天至几周不等，临床症状包括一侧身体进行性衰弱或肢体活动笨拙、视力障碍、思维、记忆力和定位改变，甚至出现精神错乱以及人格改变。可在几周或几个月之内进展为死亡或严重的残疾。
　　● 严密监测患者，一旦发现PML的征兆或症状应立即停用那他珠单抗。
　　FDA将继续评估PML的报告，并研究新的方法以帮助患者和医疗专业人员更好地理解这一风险。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（FDA网站）


　　　　欧盟发布对导致Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症药物的产品说明书更新建议

　　2011年9月19日至21日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）举行了全体会议，会议报告中发布了对别嘌醇、卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英钠、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、奈韦拉平、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺异恶唑、磺胺甲基异恶唑及柳氮磺胺吡啶的产品信息中关于罕见的、威胁生命的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症风险警告的关键组成部分的建议，以利于早期发现这些不良反应，及时停药，改善结局。
　　2010年4月，严重皮肤不良反应登记处（RegiSCAR）就其关于医疗产品信息中严重皮肤不良反应及其潜在证据情况的分析与欧洲药品管进行了联络。PhVWP认识到需要提高医疗专业人员和患者对已知具有导致Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）药品的认识程度，以有利于这些潜在致命性不良反应的早期发现和治疗。
　　因此，为了使产品信息中包含一致且清晰的信息，PhVWP同意对RegiSCAR所确定的具有SJS或TEN已知风险的14种有效物质制定产品信息的关键组成部分。这些有效物质包括：痛风治疗药别嘌醇；抗癫痫药卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥和苯妥英钠；镇痛药美洛昔康、吡罗昔康和替诺昔康；抗病毒药奈韦拉平；磺胺类抗菌药磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺异恶唑、磺胺甲基异恶唑以及磺胺类抗炎药柳氮磺胺吡啶。
　　SJS和TEN是严重的、可能威胁生命的皮肤不良反应。SJS和TEN的临床特征为红斑（发红或发疹），有时会演变为类似于2度烧伤的广泛性水泡；同时伴有口腔、眼和生殖器粘膜糜烂，通常还会出现发热和流行性感冒样症状。
　　由于早期发现这些不良反应对于结局至关重要，因此恰当的产品信息对于风险最小化，以及帮助患者和医疗专业人员尽早意识到并采取治疗措施起着重要的作用。
　　PhVWP审查了RegiSCARE所提供的数据及其他研究的数据，并就欧盟地区具有SJS或TEN已知风险的14种有效物质（别嘌醇、卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英钠、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、奈韦拉平、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺异恶唑、磺胺甲基异恶唑及柳氮磺胺吡啶）的产品特征摘要（SmPCs）和包装说明书（PLs）所包含的关键内容达成一致，建议这些产品信息中包含以下关键信息：
　　SmPC第4.4项：
　　● 已有关于<有效物质名称> 使用引发威胁生命的皮肤反应（Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN））的报告。
　　● 应告知患者这些皮肤反应的体征和症状，并进行严密监测。治疗的最初几周发生SJS或TEN的风险最大。
　　● 如出现SJS或TEN的症状或体征（例如伴有水泡或粘膜损伤的进行性皮疹），应停止<有效物质名称>的治疗。
　　● 对于SJS和TEN的最好控制结果得益于早期诊断以及立即停药。越早停药预后越好。
　　● 如果患者使用<有效物质名称>已发生过SJS或TEN，则任何时候都不应再对该患者使用<有效物质名称>。
　　SmPC第4.8项：
　　● 已有严重皮肤不良反应（SCARs）：Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的报告（见第4.4项）。
　　● 频率：十分罕见。
　　PL第2项：
　　● 已有<有效物质名称>使用导致潜在的威胁生命的皮疹（Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症）的报告，这些皮疹最初表现为红色靶样斑点或圆形斑，并通常伴有躯干的中央性水疱。
　　● 其他的体征包括口腔、咽喉、鼻、生殖器的水泡以及结膜炎（红眼及眼肿胀）。
　　● 这些潜在的、威胁生命的皮疹通常伴有流行性感冒样症状。皮疹可演变为广泛性皮肤起疱或脱皮。
　　● 治疗的最初几周发生这些严重皮肤反应的风险最大。
　　● 如在使用<有效物质名称>已发生过Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症，则无论任何时候都不应再次使用<有效物质名称>。
　　● 如果发现出疹或上述皮肤症状，应立即就医并告知医生正在使用该药。
　　PL第4项：
　　● 已有潜在的、威胁生命的皮疹（Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症）的报告（见第2项）。
　　● 频率：十分罕见。
　　除上述意见之外，PhVWP建议根据已有的证据和国家要求对特定有效物质的SmPCs和PLs增加相应内容，尤其是可增加发现症状则停药这一对患者的建议。除关键信息外，SmPCs和PLs中所增加的信息的程度和性质应取决于特定的有效物质，并且权衡关于其他严重不良反应信息的提供程度。
　　PhVWP还建议，这些警告信息应放于SmPC第4.4项和PL第2项的突出位置而不是这些项目的最后。
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