伏立康唑血药浓度监测的应用

伏立康唑是一种二代的三唑类抗生素，具有广谱的抗菌活性，临床上常用于酵母菌和霉菌感染，是侵袭性曲霉菌感染的一线用药。由于非线性的药代动力学特性，伏立康唑的血药浓度高度多变；此外，还受药物相互作用、肠道吸收特性，基因多态性、炎症状态、年龄和体重等多重因素的影响。有研究表明：伏立康唑的暴露剂量与临床效应成一定关系；患者的伏立康唑血药浓度＞1.0mg/L时有较好的临床响应，但当浓度大于5.5mg/L时，出现药源性疾病的风险较高。

伏立康唑血药浓度监测越来越多的应用于临床，作为一种指导临床治疗的工具。但是由于大多数研究是小样本、单中心、回顾性研究、且分析方法迥异，伏立康唑血药浓度监测的在临床上应用中的有效性仍不确定。比如：北美的指南不推荐进行日常的伏立康唑血药浓度监测，而英国的指南则推荐伏立康唑用于真菌感染治疗时的血药浓度应在1.0~5.5mg/L，加拿大则在1.5~5.0 mg/L。

此外，伏立康唑血药浓度监测是否应当作为常规项目开展，或它的使用能否将治疗失败或毒性反应的风险限制在一定水平内，仍旧不清楚；而且最佳的治疗浓度范围，仍不确定。

本文的目的在于评价伏立康唑血药浓度与临床疗效的关系。

方法：

对于治疗成功组，分析比较治疗浓度和低于治疗浓度的关系；

对于毒性反应组，分析比较超治疗浓度和其他浓度的关系；

注：ORs用于评价伏立康唑血药浓度和治疗结果的关联性；I2用于评价统计学差异性，I2≥50%表明差异显著。

结果与分析：

1．Efficacy（治疗效力）

伏立康唑的总体治疗成功率达69.5%，其中处于治疗浓度范围内的成功率达72.4%，而低于治疗浓度的成功率为63.1%（P=0.001），同时前者的成功治疗的可能性是后者的两倍（OR 2.30；95% CI 1.39-3.81；I2=66%）

1.1 Targeted therapy（确诊治疗）

对于确诊治疗，处于治疗浓度范围内的治疗组的治疗成功率是低于治疗浓度组的2.1倍（69.6%vs 51.6%）（OR2.81；95% CI 1.12-7.04；I2=69%）。而只分析霉菌感染时，两组间没有差异（OR1.65；95% CI0.4-6.88；I2= 68%）。

1.2 Targeted therapy（确诊治疗）与Empirical therapy（经验治疗）

比较确诊治疗和经验治疗用于侵袭性真菌感染的，两种治疗方式下的处于治疗浓度范围内的和低于治疗浓度的组的治疗成功率相似（72.1% vs 64.1%）（OR2.06；95%CI 0.99-4.27； I2=57%）。

1.3 Prophylaxis therapy（预防治疗）

对于接受侵袭性真菌感染预防治疗的病人而言，处于治疗浓度范围的和低于治疗浓度范围的治疗成功率相似（81.3% vs72.6%）（OR1.56； 95% CI 0.32-7.66；I2=75%）。

但对于靶向治疗、经验治疗、预防治疗的治疗成功率，不同机构的结果可能有所差别。这些差别可能主要是对于成功治疗的界定不同造成的，比如经验治疗常把治疗成功定义为解决发热或其他临床症状；而确诊治疗则通常依据临床指证、检验结果、CT、NMR等参数。

1.4 Threshold value（阈值）

临床上常用的治疗浓度阈值分布为1.0-2.2mg/L，其中1.0mg/L是常用的阈值（OR 1.94；95% CI 1.04-3.62；P=0.04）。

2. Survival（生存率）

处于治疗浓度范围内的和低于治疗浓度的患者有相似的生存率（75.4%vs 70.1%，P=0.63）（OR1.29；95% CI 0.46-3.63；I2=33%）。因而可以认为，伏立康唑血药浓度与生存率之间没有明显的关系；但受限于样本量，该结论仍不确切。

3. Toxicity（毒性反应）

伏立康唑引起的毒性反应包括肝毒性、胃肠道不耐受、神经毒性、皮肤反应、心血管毒性、代谢紊乱等。毒性反应在所有患者中的发生率达到20.9%，其中超疗浓度的患者的同其他患者相比，更容易发生毒副反应（31.4%vs 17.8%， P<001）。超治疗浓度的患者发生毒性反应的可能同更低血药浓度的患者相比，增高4倍（OR4.17；95% CI 2.08-8.36；I2=79%）；其中肝毒性的总体发生率为5.7%，超治疗组是其他组的4倍（12.4%vs 4.2%，P<0.001）（OR3.70；95% CI 2.08-6.59；I2=37%）；神经毒性的总体发生率为18.7%，超治疗组是其他组的5.60倍（28.9%vs 16.5%，P=0.002）（OR5.60；95%CI 1.84-17.00；I2=74%）。常用的超治疗的阈值分布为4.0-6.0mg/L。统计分析显示：6.0mg/L是毒性反应最具预测性的阈值（OR4.60；95% CI 1.49-14.16；P=0.008）。

但是由于大多数神经系统不良反应是良性的且仅限于自身的，因而使用伏立康唑血药浓度来阻止神经系统毒性的效果尚不明了。而对于肝毒性，通常可以通过监测肝药酶活性来确定，对于多数医疗中心，肝药酶活性的检测通常要比血药浓度监测方便。由此可以判断，使用血药浓度监测来减少毒性反应的发生仍值得考虑，但是可以用来预防提前停药导致疗效不佳事件的发生。

结论：

     综上所述，伏立康唑血药浓度与成功的治疗呈剂量-效应关系。此外，超治疗浓度与毒性反应的发生呈一定相关性。最后，将伏立康唑的血药浓度控制在1.0~6.0mg/L之间有助于优化临床疗效并减少毒性。