ASCO解读：临床试验推动胃癌治疗实践的进展

ASCO解读：临床试验推动胃癌治疗实践的进展

作者：潘宏铭 李达

来源：中国医学论坛报 日期：2011-07-15

　　第47届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会内容丰富、精彩纷呈，可谓是一场学术盛宴。参加过本次会议后，我们须冷静思考：是否某种肿瘤的治疗模式发生了革命性改变？有无新的临床研究结果挑战了当前治疗指南？是否某一新研究提示了肿瘤治疗的发展方向？有无可影响临床研究或临床实践及决策制定的新理念公布？为此，本文将解读此次大会关于胃癌领域的重要临床研究结果，并阐述其引发的思考。

　　•在研究设计时，基于分子标志物预设试验亚组有助于筛选出合适患者进行相应治疗，未来这种诊治模式必将更趋于主流。

　　•在目前这种临床研究设计-实施-结果解读-指导实践的模式中，通过随机、双盲、对照、分组明确、检测指标稳定并使统计学检验达预设强度等方式严格设计临床研究十分重要。

　　胃癌辅助治疗模式：北美、欧、亚“三足鼎立”

　　自1982年于吉耶（Huguier）报告5-氟尿嘧啶（5-FU）+长春碱（VBL）+环磷酰胺（CTX）可作为胃癌术后的辅助治疗，虽有荟萃分析显示，胃癌术后辅助化疗者有生存优势，但关于该辅助化疗的疗效一直有争论。随着临床研究的不断探索，目前胃癌的辅助治疗模式在全球范围内渐渐形成 “三足鼎立”格局。

　　北美受INT-0116研究影响，标准辅助治疗模式为放疗（RT，45 Gy）+5-FU+亚叶酸钙（LV）。欧洲部分地区因MAGIC研究的影响，采用模式为手术前后各3个周期ECF（表柔比星+顺铂+5-FU）方案化疗。而亚洲和南欧更常用的模式是胃癌术后辅助化疗以单药替吉奥（S-1）或氟尿嘧啶为基础的方案进行。因胃癌术式和患者基本特征不同，全球难以形成统一的胃癌术后辅助化疗模式。

　　在本次大会上，韩国班德（Bang）等报告了国际多中心随机对照CLASSIC研究结果，对于D2根治术后的胃癌患者，中位随访34.4个月后，XELOX组（520例）3年无病生存（DFS）率较对照组（515例）显著提高（74% 对 60%，HR=0.56），总生存（OS）较对照组亦有获益趋势（P=0.0775）。XELOX组3~4级不良反应（SAE）发生率为54%，3~4级中性粒细胞减少发生率为22%，XELOX组与对照组化疗相关SAE发生率分别为14%和7%；两组分别有13%和 17%的患者死亡，主要死于疾病进展。

　　虽本研究OS数据尚不成熟，但已呈现出XELOX方案的优势。因其入组者来自韩国及中国，且样本量较大，故对于亚洲人群代表性较好，治疗相关SAE也在可接受范围。

　　但德国的洛尔迪克（Lordick）点评时指出，该结果远未达到改变临床实践的目的。与之相比，ATCS-GC研究也以亚洲人群为研究对象，结果为，单药S-1辅助治疗的3年无复发生存（RFS）率和3年OS 的HR分别达0.62和0.68，其结果比CLASSIC研究更具说服力。2010年GASTRIC GROUP荟萃分析显示，与单纯手术组相比，术后化疗组患者5年生存率绝对值提高6%。CLASSIC研究并未给亚洲胃癌的术后治疗带来疗效上的突破，故不会因该研究变革胃癌的术后治疗模式，其仅为更新方案的一种尝试，为胃癌术后辅助化疗增加了一种新选择。

　　要改变西方的胃癌术后治疗模式，CLASSIC研究更缺乏说服力。此研究纳入的患者均接受了D2根治术，其中78%肿瘤位于胃体和胃窦部，故所有患者的代表性与西方国家胃癌患者有很大差异；而在MAGIC研究中，仅41%的入组者接受了D2根治术。试验对象的特征差异决定了CLASSIC研究结果目前还无法直接转化到西方胃癌治疗模式中。但其引发了胃癌的治疗模式或与手术方式密切相关的思考。

　　在INT-0116研究基础上，对何种化疗方案最合适也存在争议。美国富克斯（Fuchs）在本届大会上报告的CALGB80101研究结果显示， 5-FU+LV组与ECF组的治疗相关死亡率分别为3%和<1%；5-FU+LV组4级SAE发生率显著高于ECF组（40%对26%）。但5-FU+LV组和ECF组患者中位OS期（37个月对38个月）、3年OS率（50%和52%）、中位DFS期（30个月对28个月）和3年DFS率（46%对47%）均无显著差异。

　　但有更多研究表明，与传统的静脉推注5-FU+LV方案相比，在5-FU+RT前后应用ECF方案不但未延长患者生存期且增加了毒副反应。故在辅助放化疗中，静脉推注5-FU+LV方案的地位仍不可动摇。

　　晚期胃癌治疗模式：二线化疗与靶向治疗愈发重要

　　一线化疗在胃癌的姑息治疗中地位明确。从80年代的FAM（5-FU+ADM+MMC）方案起，历经90年代的ECF方案， 直至近年报告的REAL-2、ML17032、SPIRITS及FLAGS等大型研究，均证实了奥沙利铂、卡培他滨、S-1和紫杉类等药物在胃癌的一线治疗中的作用。而二线化疗能否改善胃癌患者预后一直存在争议，也无临床研究提供高级别证据证实某一方案优于最佳支持治疗（BSC）。

　　在本次大会上，韩国的帕克（Park）报告的单药多西他赛或伊立替康二线治疗晚期胃癌的研究结果表明，二线化疗总体耐受性良好，二线化疗组和BSC组的随机化30天内死亡率分别为3%和4%，且二线化疗组OS期显著长于BSC组（5.1个月对3.8个月）。但二线化疗组的生存获益受预设分层因素影响（如年龄、性别、PS评分、初始治疗数、转移部位数、血红蛋白水平和初始治疗疗效）。这是目前关于二线化疗与BSC比较的最大样本Ⅲ期研究，患者OS改善结论明确，实践指导意义较大。但该试验同样存在不足，例如未提供患者生活质量、症状改善或控制方面的数据。

　　此前，德国的AIO研究显示，与BSC相比，伊立替康二线治疗者的症状改善率提高了39%，生存期从2.4个月延长至4个月，其总结果与Park报告的研究相似。

　　综合以上2项研究，对于体能状态（PS）评分尚可且有强烈治疗意愿的胃癌患者，应予二线化疗。但结合胃癌一线化疗的药物选择，在二线化疗的具体方案选择上，仍须更多临床研究探索优化的有效低毒方案。

　　虽分子标志物可预测患者预后和治疗反应，且往往其本身也是肿瘤治疗的分子靶点，目前临床诊治实践亦已走入分子时代，但纵观既往临床研究，针对非选择患者靶向药物的临床研究多为阴性结果。在临床研究设计环节，预先根据分子标志物确定患者亚组，往往可得阳性结果。

　　在本次大会上，并未报告新的预测胃癌预后及疗效的分子标志物，多数研究仍以人表皮生长因子受体2（HER2）为主。

　　沙阿（Shah）等的研究显示，在西方，约20%的晚期胃癌患者为HER2阳性。尽管仅在单因素分析中，HER2阳性与患者OS改善有相关性，但在晚期胃癌中，HER2阳性并不是一个独立的影响预后的因素。结合ToGA研究结果，检测胃癌患者的HER2状况并予以相应的治疗已改变了胃癌的治疗模式。亚玛达（Yamada）等分析了JCOG-

　　9912研究中胃癌患者的诸多基因表达与其生存的关系后发现，修复交叉互补基因1（ERCC-1）是胃癌一线化疗的独立预后因子。

　　临床研究指导实践模式：试验设计及成本效益举足轻重

　　虽众多抗肿瘤药物的临床研究推动了全球肿瘤治疗的发展，但其中不少Ⅱ期研究结果令人振奋，可Ⅲ期结果却为阴性。除少数研究设计良好且随访周密，多数研究都有缺陷，如设计先天不足、样本量少、研究对象的代表性不足和后续治疗不均衡等，使其结果不能说明问题。此外，不同研究的结果相互矛盾也让人无所适从。

　　临床研究耗资巨大，但是否每项有统计学意义的结果都可转化为实践？因一旦结果改变为临床实践，相应的医疗支出也将显著增加，故如何从经济学角度衡量某种新药或方案可否进入实践？对于这些有关临床研究的学术意义和临床实践意义的问题，本届ASCO也进行了更多反思。

　　赖利（Reilly）在会上报告，通过分别分析ToGA、SUN1111、NCICPA.3和RADIANT003等研究，可将临床研究结果分为：①足以改变现有实践模式的，如ToGA研究；②仅有统计学意义的；③对现有治疗模式提出巨大挑战，但仍须进一步证实的。这种对临床研究结果意义的解读和分类对于如何正确理解各研究和指导新研究设计很重要。总之，严格设计的临床研究结果才有足够的学术说服力。此外，如Reilly所讲，在胃癌的姑息治疗中，目前所有新药和方案均非治愈性的，都有治疗相关毒性且费用昂贵，如何用经济学眼光正确评价临床研究亦十分重要。

　　梅罗普尔（Meropol）在大会上提及的ICRA（增加成本效益比）概念是个重要理念，虽经济水平不同国家的药物成本效益概念或有不同，但在不久的将来，经济学因素一定会深刻影响临床研究的设计和实施，改变目前的临床研究模式。

　　(浙江大学医学院附属邵逸夫医院 潘宏铭 李达)

请问：论坛贵宾，医学论坛报你是在哪里弄到的？谢谢分享

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