大肠癌靶向治疗进展

大肠癌靶向治疗进展
在所有肿瘤引起的死亡中,大肠癌(CRC)占到第三位,大约20%的CRC患者会发展成为转移性CRC,而后者5年生存率只有不到10%。所以对其有效的治疗措施已成为目前关注的焦点。近年来，分子靶向药物的问世带来了许多令人鼓舞的研究结果，如单克隆抗体与化疗联合方案可使患者中位生存期延长到24个月左右，这是个了不起的进步。但是人们对靶向治疗的研究才刚刚起步，其中充满了迷局与机遇，本文就以2010年ASCO中结直肠癌靶向治疗的报告为主题进行以下综述：

一、  靶向治疗的预测指标仍不明确：
2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了CRYSTAL和OPUS研究中针对K-ras和BRAF基因的研究结果：西妥昔单抗能给KRAS野生型mCRC患者带来明确的生存期获益，BRAF基因是KRAS基因的一个直接下游效应因子，在8%的CRC患者中检测到BRAF基因突变。进一步对KRAS野生型患者不同BRAF基因状态的分析显示，BRAF基因突变的患者预后更差，但其中接受西妥昔单抗联合FOLFIRI/FOLFOX化疗的患者仍可从西妥昔单抗的治疗中获益（14.1 vs 9.9月），虽然可能由于样本量较少，与单独FOLFIRI/FOLFOX化疗相比，尚未显示出显著差异。但这也提示BRAF基因的状态只是预后因素，而非西妥昔单抗疗效的临床预测因素。 因此，在个体化治疗方面，KRAS基因的状态仍然是西妥昔单抗治疗的唯一临床预测因素。而且即使KRAS基因野生型的患者接受了西妥昔单抗联合化疗治疗，仍有40%左右的患者不能从治疗中获益，所以针对西妥昔单抗治疗的预测指标仍需进一步研究。
B. Vincenzi等研究发现接受西妥昔单抗联合伊立替康三线治疗的转移性结直肠癌患者中，治疗前后血清镁离子浓度下降超过50%的患者有效率(55.8% vs. 16.7%, p < 0.0001)和生存期(11.0 vs. 8.1, p = 0.002)均有明显的延长，提示血清镁离子下降可能是西妥昔单抗的预测指标。 A. ***等的研究提示PETN的缺失突变是抗EGFR单抗治疗疗效差的预测指标。T. Winder等研究发现IGF通路中的单核苷酸多态性是抗EGFR单抗治疗的预测指标。
同样，目前尚无公认的贝伐单抗治疗的预测指标。K.H. Bramswig等首次报道血清CEA水平与贝伐单抗为基础的疗效呈负相关：血清CEA < 5 ng/mL ORR 92.7%, 6-30 ng/mL ORR 80.4%, 31-100 ng/mL ORR 60.9%, > 100 ng/mL ORR 59.0%。A.De Stefano等研究提示贝伐单抗治疗后血压升高的患者，疗效明显增高，而且无进展生存期得到延长（18.7 vs 8.5 月; p = 0.02)。S. Matsusaka等研究发现，贝伐单抗联合化疗治疗后第4天外周血循环肿瘤细胞的比例小于0.04%的患者与大于0.04% 患者有更多的生存获益(p=0.02)，进一步研究发现治疗前患者外周血中CXCR4+肿瘤细胞的比例也与患者的生存相关。还有报道提示贝伐单抗为基础的疗效与GRP78基因多态性和VEGF的基因型等相关。
随着肿瘤治疗的进步，寻找与靶向治疗相关的可靠的预测指标势在必行。虽然目前多项指标证实与靶向药物的疗效相关，但这需要基因芯片等新的分子生物学技术和大量的高级别循证医学的证据来支持，相关靶向药物预测指标的寻找正在进行中，任重而道远。
二、  靶向药物的应用时间和方式仍存在争议
虽然西妥昔单抗，贝伐单抗和帕尼单抗等对晚期结直肠癌治疗的疗效已经获得公认，但是这些靶向药物应用时间及应用方式仍存在很大的争议。
MACRO是一个多中心，随机，对照的III期临床研究，480名晚期结直肠癌患者入组进行贝伐单抗联合XELOX治疗6周期后，随机进行卡培他滨联合贝伐单抗或单药贝伐单抗的维持治疗，直至肿瘤进展或不能耐受。结果显示两组在有效率和生存期方面没有显著差异，但单药贝伐单抗维持治疗组的毒副反应明显低于卡培他滨联合贝伐单抗治疗组。提示单药贝伐单抗维持治疗是一种很好的选择。ARIEs的研究结果显示不论一线治疗中是否应用贝伐单抗，接受贝伐单抗为基础二线治疗的患者中，既往接受贝伐单抗治疗患者的无进展生存时间及生存期均优于既往未接受贝伐单抗治疗的患者，进一步显示了贝伐单抗在早期应用和维持治疗中的作用。
A. Mu&ntilde;oz等进行了一线治疗转移性结直肠癌的II期临床研究，90名患者入组进行XELOX联合贝伐单抗治疗，如果6周期后患者病情无进展，则进行贝伐单抗联合厄洛替尼的维持治疗，结果显示有效率为57%，中位生存期可达30.9个月，而毒副反应轻。
以上结果提示贝伐单抗在晚期结直肠癌治疗中应尽早应用，并且可长期维持治疗，但是在维持治疗中联合用药的种类和方式仍需进一步探讨。

三、靶向药物的联合治疗：1+1＜2 ？
BOND-2研究、少数临床前研究以及小规模Ⅱ期临床试验曾提示，EGFR抑制剂和贝伐单抗的联合应用，有可能进一步提高疗效。
但是，荷兰Tol等开展的研究(CAIRO2)和美国Hecht等开展的PACCE研究均表明，靶向EGFR的西妥昔单抗或帕尼单抗+靶向VEGF的贝伐单抗+化疗(三药联合)治疗的主要研究终点PFS显著短于贝伐单抗+化疗(两药联合)，并且副作用更大。其实，多靶点药物的临床研究已经表明，药物的靶点越多，副作用越大。有学者提出与靶向EGFR后影响缺氧诱导因子1α等相关。然而近期的一些研究显示了令人振奋的结果：
I. Altomare等开展了针对难治性转移性结直肠癌的II期临床研究，50名入组患者对多种标准治疗的药物耐药，其中47名患者既往进行过贝伐单抗治疗（42名患者对贝伐单抗耐药）。所有患者接受贝伐单抗和依维莫司治疗，直至肿瘤进展，结果显示疾病控制率达46%，而且毒副反应可耐受。
C. H. Lieu等针对难治性转移性结直肠癌的Ib期临床研究，30名入组患者为获得性耐药患者，所有患者接受达沙替尼联合mFOLFOX6和cetuximab治疗，结果显示PR率可达17%，疾病控制率为56%，中位无进展生存时间为4.6个月，毒副反应轻，显示出了良好的疗效和耐受性。
N054C研究初步结果显示：索拉芬尼联合贝伐单抗治疗难治性结直肠癌肿中有一定的疗效，且毒副反应耐受性可。另外有报道显示E7802联合西妥昔单抗治疗难治性结直肠癌也有一定的疗效。
肿瘤的信号传导机制错综复杂，虽然早期研究结果令人鼓舞，但选择真正有协同作用的靶向药物联合治疗，最大限度地阻断相关信号传导通路的传导是异常困难的，但这势必是将来肿瘤靶向治疗研究的热点和趋势。

四、靶向治疗在辅助治疗中遭遇“滑铁卢”
NSABP C-08研究共纳入2710例Ⅱ/Ⅲ期结肠腺癌术后患者，随机给予改良5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙+奥沙利铂（mFOLFOX6）方案单纯化疗或该方案联合贝伐单抗治疗。结果显示，贝伐单抗组与单纯化疗组相比1年无疾病生存（DFS）获益可达67%，风险比（HR）为0.60（P=0.0004）。但随着时间延长，HR逐渐升高。至随访第3年，DFS获益降至15%（HR=0.87，P=0.08）。
2010年ASCO报告了N0147研究结果，共入组3768例术后Ⅲ期结肠癌患者。随机分组前检测患者的KRAS表达状态，后将KRAS野生型患者随机分为A组和D组予以治疗性研究。其中A组患者接受mFOLFOX6治疗，D组患者接受mFOLFOX6联合西妥昔单抗治疗。1847例KRAS野生型患者可评估。mFOLFOX6组和mFOLFOX6+西妥昔单抗组患者的3年无病生存率分别为75.8%和72.3%（HR=1.2，P=0.22），各亚组分析显示，mFOLFOX6方案联合使用西妥昔单抗并未使患者额外获益。D组患者≥3级不良反应、腹泻和不能完成12个周期治疗的病例数均显著多于A组。而且对≥70岁的患者而言，mFOLFOX6方案联合西妥昔单抗治疗所致的毒性反应更大，生存期降低更明显。研究者认为这可能与EGFR信号通路在结直肠癌的转移过程中的作用甚微相关，而且转移的癌细胞的细胞表型更倾向于上皮-间质转化状态，EGFR表达缺失等相关。
所以对于结直肠癌的辅助治疗，靶向药物应选择更有针对性的靶点，比如上皮间质转化的表型，多靶点联合治疗等。另外，如何选择出真正需要进行辅助化疗的人群和靶向药物治疗的预测指标同等重要。

五、  新的靶向药物带来新的希望：
2010年ASCO年会报道了一些新的应用于晚期结直肠癌患者中的靶向药物
它们包括：
1.  GDC-0449：Hedgehog信号通路与结直肠癌的发生，发展有密切关系，GDC-0449
是Hedgehog信号通路的抑制剂，J. C. Bendell等进行的II期随机，双盲，对照临床研究入组199名患者，随机进行FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐单抗，及GDC-0449或安慰剂治疗，目前研究正在进行中，初步结果显示毒副反应耐受性可。
2.  Perifosine：哌立福新是一杂环的烷基磷酸胆碱， 其结构与其他脂类相似，
可与肿瘤细胞膜作用，从而影响肿瘤细胞间生长信号的传导。D.A.Richards等研究发现，perifosine联合卡培他滨二线，或三线治疗转移性结直肠癌患者与安慰剂联合卡培他滨治疗比，有效率及生存期（18.0 vs 11.0月，p=0.012）上均明显获益，而且毒副反应轻微。
3.  PL4032：PLX4032（RG7204）是一种口服的针对突变BRAF激酶抑制剂，在BRAF
突变的恶性黑色素瘤患者的治疗中显示了显著的作用。在一项I期临床研究中，21名转移性结直肠癌患者入组，20名既往已接受过治疗，19名患者可评效，1名患者部分缓解，4名患者为缩小的SD，5名患者的可测量病灶中，部分增大，部分缩小。PLX4032的疗效并没有在恶性黑色素瘤中显著，可能与肿瘤的异质性相关，进一步的研究将与化疗联合治疗BRAF突变的转移性结直肠癌患者。
另外mTOR抑制剂（依维莫司），达沙替尼，索拉芬尼，厄洛替尼，Metesanib等在晚期结肠癌的治疗中也显示出了一定的疗效和安全性。如何能找到真正阻断肿瘤细胞信号通路的靶向药物可能需要这些新的药物来实现。

六、  如何更好地应用KRAS指导治疗？
西妥昔单抗和帕尼单抗联合化疗可以明显提高晚期结直肠癌治疗的疗效，延长患者的生存期，KRAS基因野生型是公认疗效好的预测指标。但是KRAS基因的指导作用一直未能充分地利用。
J. Selves研究指出组织标本中如果肿瘤细胞的比例小于50%，KRAS基因突变假阴性的机率会有所增加，而且转移灶中KRAS基因突变的机率要高于原发灶。C. Giessen等收集了117名结直肠癌患者肿瘤组织标本进行KRAS基因检测，所有患者同时有原发灶和转移灶肿瘤组织标本。对所有野生型的患者，同时进行EGFR信号通路的相关基因检测，包括：BRAF，PI3KCA ，EGFR ，pAKT 和 PTEN等。在61%的KRAS野生型患者中，82%患者的EGFR状态在原发灶和转移灶发生了改变。
这些结果提示我们在进行抗EGFR治疗前，最好进行转移灶的穿刺活检等，了解EGFR的状态，以便更好地指导临床。
七、如何选择联合化疗方案
人们在研究新的靶向药物的同时，也在寻找新的化疗联合方案，以提高其与靶向药物联合治疗转移性结直肠癌的疗效。
C. Garufi等进行了一项II期针对转移性结直肠癌的临床研究，共入组32人，进行奥沙利铂联合伊立替康和氟尿嘧啶及西妥昔单抗治疗。其中13名患者为初治病人，有效率达66.7%,19名为复治患者，有效率达33.3%，25%的复治患者可从治疗中获益进行肝转移灶切除术。全组中位生存期为24.3个月。女性患者的毒副反应重于男性，主要表现在腹泻等方面。
TRIBE研究是一个III期随机，对照，多中心临床研究，计划入组450名初治转移性结直肠癌患者，所有患者随机进行FOLFOXIRI联合贝伐单抗或FOLFIRI联合贝伐单抗治疗，初步分析入组的100名患者显示，两组毒副反应无明显差异，耐受性可。目前这项研究正在进行中。
八、靶向药物的耐药问题
随着靶向药物的广泛应用，耐药问题也日益突出，2010年ASCO多项研究初步显示出mTOR抑制剂，达沙替尼，索拉芬尼等在逆转耐药方面的突出作用，也是进一步研究的热点。

总之,目前肿瘤的药物治疗正处于从单纯细胞毒性治疗逐渐过渡到分子靶向治疗的时代。虽然这其中有太多的困难和疑惑，未来是充满机遇与希望的。相信随着人们对肿瘤生物学行为的进一步深入了解和不懈努力,靶向药物治疗的研究将为抗肿瘤治疗开辟崭新领域。

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