抗肿瘤药治疗监护与不良反应的规避

抗肿瘤药治疗监护与不良反应的规避
  
  
肿瘤(Tumor)是人体在各种致癌因素作用下，组织细胞在基因水平上失去对生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物，分为良性和恶性2类。

    肿瘤的发病机制、病理类型、侵犯范围、临床症状及患者的身体状况均十分复杂，单一的治疗方法效果并不理想，需要合理的、有计划的联合应用多种治疗手段(包括手术、放疗、化疗、免疫、心理治疗和中药)，以期取长补短，大幅度提高治愈率和延长生存期，提高患者的生活质量。在化疗中宜联合使用不同作用机制的抗肿瘤药组成治疗方案，以杀灭肿瘤细胞或干扰其生长和代谢。

1  抗肿瘤药概述与治疗监护

1．1  抗肿瘤药的概述

    抗肿瘤药(Antitumor Drugs)为可抑制肿瘤细胞生长，对抗和治疗恶性肿瘤的药物。药理学依据其性质和来源分为6类：即烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素和杂类。近年来，伴随药学、基因工程学的进步，抗肿瘤药呈现出3种变革趋势：(1)对一线细胞毒药的结构修饰和药剂学、药动学性质的改造，增加定向制剂和细胞骨架制剂的高选择性和导向性；(2)针对细胞受体、基因和调控分子作为药物攻击的靶位，作为靶向治疗(Targeted therapy)，通过特异性抑制，阻断和纠正某些异常病理过程，起到调节机体免疫系统和稳定内环境的作用：主要体现在酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinase inhibitor)、拓朴异构酶I抑制剂(DNA Topoisomerase I inhibitor)、单克隆抗体（Monocloning antibody)等药物的进展；(3)高选择性影响细胞生长、分化及细胞功能的协调的信号转导(Signal transduction)，包括各种受体、蛋白激酶、磷酸酶及其它调节蛋白基因，即影响信号转导通路中任何一个环节均有可能开发出新的抗肿瘤药。肿瘤分子新靶位治疗药的问世，包括利妥昔单抗、西妥昔单抗、伊马替尼、吉非替尼和埃罗替尼等抗体靶向和分子靶向药的进展，使肿瘤内科药物治疗水平显著提高，已成为肿瘤综合治疗中最重要的方法之一。

1．2  增强治疗效果的监护

1．2．1  应用甲氨蝶呤(MTX)联合亚叶酸钙(HD)以增效和解毒。应用大剂量甲氨蝶呤(Methotrexale)后，可利用正常细胞(5～7d)与肿瘤细胞(7～10 d)复苏的时间差，联合应用亚叶酸钙，借以减轻由甲氨蝶呤所致的黏膜损害和骨髓抑制，同时更多杀灭肿瘤细胞，提高化效指数，帮助患者可耐受高剂量的甲氨蝶呤。在我国HD-MTX方案中甲氨蝶呤一般静脉滴注24h，开始应用36 h后(不超过48 h)应用亚叶酸钙增效和解救。亚叶酸钙剂量一般不超过甲氨蝶呤总量的10％，多数学者认为用至2％～3％较为理想：亚叶酸钙作为叶酸拮抗药(甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶)的解毒剂，解毒的机制在于：①亚叶酸钙为四氢叶酸的甲酰衍生物，本身无抗肿瘤作用，在正常组织内易受四氢叶酸还原酶的酶促作用而转变为四氢叶酸，能有效地对抗甲氨蝶呤的作用和毒性。所谓高剂量甲氨蝶呤-亚叶酸钙救援治疗是利用高于常规剂量100倍的甲氨蝶呤静脉注射，使一段时间内的血浆甲氨蝶呤浓度达到最高水平，促使甲氨蝶呤进入细胞内达到有效浓度，并扩运至血运较差的肿瘤实体中(盆腔、四肢、头颈)，并通过血脑、血眼、睾丸等生理屏障，取得极好的疗效(尤其是成骨肉瘤)；②大剂量甲氨蝶呤可引起致命的毒性反应，须在应用一段时间后利用亚叶酸钙解毒，以对抗其吸收的全身毒性。鉴于亚叶酸钙在肿瘤内转变为四氢叶酸的反应速度慢于全身正常组织，因而有

一定的时间差，使得肿瘤内高甲氨蝶呤浓度持续时间长于正常组织，既可发挥抗肿瘤作用，而且全身毒性又及早被拮抗；③亚叶酸钙与甲氨蝶呤共用同一主动转运系统，而肿瘤细胞缺乏主动转运亚叶酸钙的能力，因此，亚叶酸钙在肿瘤细胞内达不到解救水平，只保持甲氨蝶呤的抗肿瘤水平：在应用亚叶酸钙时宜注意监护：①应监测甲氨蝶呤的血浆浓度和临床症
状，依据浓度而调节亚叶酸钙的剂量；当遇到酸性尿、脱水、胃肠道梗阻、胸腔积液、腹水、肾功能障碍时，提示甲氨蝶呤毒性显著，且不易排出，应增加亚叶酸钙的剂量或延长给药时间。②作为甲氨蝶呤的解救药首剂为5～15 mg，每隔6～8 h给药1次，连续2 d，根据甲氨蝶呤浓度调节剂量。③亚叶酸钙不可与甲氨蝶呤同时应用，以免影响后者的抗叶酸作用，须在甲氨蝶呤给药24～48 h后再使用，并使甲氨蝶呤的血浆浓度不低于有效治疗浓度。④注意滴注时间不宜过长，过长可增加肾毒性，每次滴注时间不宜超过6 h。

    应用氟尿嘧啶需用亚叶酸钙增效。氟尿嘧啶(Flurouracil)为抗代谢药，对多种动物肿瘤有抑制作用。其在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，可抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，影响DNA的生物合成。在DNA合成过程中，脱氧尿苷酸(dUMP)须在胸苷酸合成酶(T：MPS)的催化下接受四氢叶酸(THF)转化来的甲基形成脱氧胸苷酸(dTMP)。这时需要二氢叶酸还原酶使二氢叶酸转变为四氢叶酸。而氟尿嘧啶的作用机制是进人体内后先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制TMPS。在反应中，TMPS、THF、dUMP三者形成一个过渡复合物，一般在反应结束后复合物再分解，释放二氢叶酸、TMPS和dUMP。但在给予氟尿嘧啶后所形成的三联复合物不能分解，TMPS的功能受到抑制，不能生成dUMP。而氟尿嘧啶脱氧胸苷酸与酶的结合力与THF的浓度成正比，提高THF的供给可使氟尿嘧啶抑制TMPS的作用增强，故临床上需高剂量的亚叶酸钙静脉滴注，以便增强治疗效果。一般200～500 mg滴注2 h，在滴注后静脉注射氟尿嘧啶370 mg•m-2，一般连续5 d，21～28 d可重复治疗，尤其在大肠癌的治疗上优于氟尿嘧啶单药治疗。

1．2．2  减弱药物毒性的监护。应对蒽环类抗肿瘤药所引起的心脏毒性。蒽环类(Anthraquinone)抗肿瘤药可嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成而抑制肿瘤细胞生长，包括柔红霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星及米托蒽醌等。但蒽环类抗肿瘤药可致氧自由基形成，其与心脏毒性有关，表现为剂量累积性的心肌炎，引起迟发性严重心力衰竭，心电图呈室上性心动过速、室性前期收缩、ST-T段改变，多发生于多柔比星总量大于400 mg•m-2、表柔比星大于900 mg•m-2的患者。因此，蒽环类抗肿瘤药慎用于有心脏病、高血压、高龄的和接受过心脏介入的患者，并注意在用药期间监测心功能、心电图、超声心动图、血清酶学和其他心肌功能试验。同时，必须应用专属性极强的解毒剂右雷佐生。右雷佐生在细胞内水解成开环形式后，具有螯合作用，能与柔红霉素、多柔比星复合物螫合，抑制自由基的产生，起到保护心肌的作用，减轻由蒽环类抗肿瘤药所引起的心脏毒性。右雷佐生以静脉滴注，剂量应为柔红霉素、多柔比星剂量的10倍，于给药至少30 min后再应用柔红霉素、多柔比星等抗肿瘤药。

    应对由酪氨酸激酶抑制剂所引起的高血压。酪氨酸激酶抑制剂的索拉非尼、舒尼替尼均可引起高血压，尤其是舒张压，发生率为17％左右。血压升高可能与药物减少肿瘤组织中血管形成的数量、破坏内皮细胞功能、改变NO的代谢有关。因此，对肺疾病者、充血性心力衰竭者、心肝肾功能不全、高血压、心脏病者慎用。国外报道，在10个中心入组45例患者持续给予舒尼替尼37．5 mg•d。，连续12周，有1l％停药治疗的原因是因为心脏和血压的毒性反应。对严重高血压者宜选择血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)雷米普利或血管紧张素受体阻断药(ARB)的洛沙坦、缬沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、替米沙坦等降压，但不能应用钙通道阻滞剂(CCB)，因CCB主要由CYP3A4代谢，索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼也均通过CYP3A4代谢，因此具有肝酶抑制代谢和竞争排泄的相互作用，不宜选择。对持续的高血压者应及时停药。

    应对烷化剂所引起的泌尿道上皮毒性。出血性膀胱炎是烷化剂(Alkylating agent)抗肿瘤药所致泌尿系统毒性的表现，尤其使用异环磷酰胺及大剂量环磷酰胺时，由其代谢物丙烯醛所致。美司钠可防止泌尿道毒性的发生，在使用异环磷酰胺中作为常规治疗，也用于使用大剂量环磷酰胺的患者(超过2 g)，或既往使用环磷酰胺曾出现泌尿道上皮毒性的患者。美司钠的解毒机制在于：①环磷酰胺在体内产生4-羟基代谢物和丙烯醛，美司钠可与丙烯醛双链结合，形成稳定的硫醚化合物，可降低尿液中4-羟基代谢物的降解速度，形成一种相对稳定的4一羟基环磷酰胺与美司钠缩合而成的物质，此物质无毒性，可以解除毒性；②美司钠可明显地减少异环磷酰胺及环磷酰胺对泌尿道的刺激”。美司钠一般静脉注射，常用剂量为异环磷酰胺和环磷酰胺的20％，时间为0时段、4 h后及8 h后的时段。但在应用中注意监护：①美司钠的保护作用仅限于泌尿系统的损害。②对美司钠或其它含巯醇化合物过敏者禁用；妊娠及哺乳期妇女慎用；儿童应酌情增量或缩短给药的间隔时间。

2  防范抗肿瘤药所致的不良反应

2．1  不良反应的防范

鉴于抗肿瘤药的作用靶点不断增多，临床应用甚广，由其所致的不良反应也日趋显露，涉及的器官和系统包括：

2．1．1  骨髓抑制。主要表现在白细胞、血小板、红细胞计数和血红蛋白下降。除长春新碱和博来霉素外几乎所有的细胞毒抗肿瘤药，均会导致骨髓抑制。骨髓抑制常常出现在给药后的7～10 d，但是某些药可出现得更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法仑。因此，在每次治疗前必须检查外周末梢血象。如骨髓功能尚未恢复，应酌情减少用药剂量或推迟治疗时间。

    对白细胞计数中性粒细胞减少、或由此带来的发热患者，应给予重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，并做好充分的支持疗法准备，如应用抗生素、输血、输血小板成分，最后可输入白细胞。

2．1．2  心血管事件(心肌缺血、心肌梗死)：一项研究中，舒尼替尼组有11％患者出现左心室射血分数低于正常低限，安慰剂组仅3％；索拉替尼可出现心脑血管意外，治疗组引起的心肌缺血、心肌梗死的发生率高于对照组(2．9％ vs．0．4％)，与抑制血管生成有关。应对措施：①对潜在的风险，当出现充血性心力衰竭／射血分数小于50％时停药；②若出现心肌梗死应长期终止治疗。

2．1．3  消化道反应。包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝脏毒性等。对轻度消化道反应可口服多潘立酮、甲氧氯普胺进行处理，如效果不佳，可合并应用地塞米松或劳拉西泮作为补充。对严重呕吐或处理效果不佳者，可给予5-羟色胺3受体拮抗剂，包括昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼；对化疗后的急性或延迟性恶心、呕吐发作者，也可给予神经激肽受体拮抗剂阿瑞吡坦，提高对恶心和呕吐的控制。为预防迟发症状，可口服地塞米松，可以单独使用，或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用。

2．1．4  手足综合征。传统的抗肿瘤药如氟尿嘧啶、多柔比星、卡培他滨均可引起的手足综合征，表现为疼痛、对称性红斑及掌心、足底红肿；酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼、舒尼替尼也可引起手足综合征，但以过度角化为特征，呈剂量依赖性，提示与药品的直接毒性有关。应对措施：①对不耐受的3级手足综合征，中断治疗可使反应缓解至1级，重新治疗时须适当减量；②对轻度患者应避免站立，着棉袜、软鞋垫，以减轻局部压力，并应用20％尿素乳膏剂保湿。

2．1．5  口腔溃疡与黏膜炎。口腔黏膜的上皮细胞是人体新陈代谢和生长最快的细胞，抗肿瘤药的细胞毒性首先损伤上皮细胞，导致口腔黏膜反应，如咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎，黏膜反应是肿瘤化疗中常见的一种并发症，多数情况都与氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和蒽环类抗生素有关，酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼等也可引起口腔溃疡、黏膜炎。应对措施：①进行有效口腔护理(常用3％碳酸氢钠、1．5％过氧化氢、0．1％氯己定溶液漱口)；②真菌感染应用制霉素液(1 000IU／100 ml)漱口；③局部应用硫糖铝-利多卡因-苯海拉明组成的糊剂，并应用氯己定口腔溃疡膜、口腔溃疡软膏。

2．1．6  皮肤干燥。部分抗肿瘤药和酪氨酸激酶抑制剂治疗数周后，约35％患者的前臂和肢体关节(手、足、指趾)会出现干燥伴瘙痒，部分发展为皮脂缺乏性湿疹，尤其是老年人。应对措施：①避免使用肥皂，缩短淋浴时间，尽量用温水；②局部涂敷润肤乳、20％尿素乳膏剂、糖皮质激素制剂。

2．1．7  脱发和毛发异常。抗肿瘤药所引起的脱发几乎都在给药1～2周后发生。对于脱发，迄今尚无有效的防治方法，国外曾探索使用冰帽等措施，另外，酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、索拉非尼可致脱发；吉非替尼可使胡须生长缓慢，头发和毛发变卷、易断；此外，尚有眉毛和睫毛广泛生长现象。应对措施：停药治疗可自然恢复。

2．1．8  高尿酸血症。抗肿瘤药化疗可诱发高尿酸血症，且与急性肾衰竭有关。多数抗肿瘤药经肾由尿液排出，在用药后1～2 d内可出现红色尿，一般都在2 d后消失。肾功能不全者应用后要警惕高尿酸血症的出现，如痛风患者应用多柔比星，要相应增加别嘌醇的剂量，并多饮水。顺铂进入循环后可直接与肾小管结合，破坏肾功能，化疗时及时给予利尿剂，一日水摄入量维持在3 000～3 500 mL，使尿量维持在2 500 mL以上．水化过程中注意观察液体超负荷病症并及时处理，定期检测血清电解质、肾功能情况，同时观察24 h尿量及尿颜色，鼓励患者多饮水，促进毒物排泄，以防尿酸结晶形成造成肾功能损害；必要时给予碳酸氢钠碱化尿液和别嘌醇，抑制尿酸形成，保持尿液pH值保持在6．5～7．0。

2．1．9  过敏反应。紫杉醇因其以特殊溶媒聚氧乙烯蓖麻油进行溶解而可致严重的超敏反应，发生率高达39％，几乎均发生在最初给药后10min，表现为皮肤潮红、瘙痒、皮疹、呼吸困难、低血压、胸痛、血管神经性水肿等。为预防过敏反应，需进行糖皮质激素、抗组胺药和组胺H2受体拮抗剂的预处理，以防止严重的超敏反应，在治疗前12 h及6 h口服地塞米松20 mg，治疗前30～60 min肌内注射苯海拉明50mg，以及治疗前30～60 min静脉注射西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg。

2．1．10  药液外渗。绝大部分化疗药对皮肤、皮下组织、黏膜及血管具有明显的刺激性，药液外渗会造成皮下组织坏死：因此，在使用化疗药时，应注意做好注射部位血管外渗的防护和处理，减少药物血管外渗的风险：①当化疗药渗漏时，应即停止注射；②根据化疗药的特性采取相应的防治措施。一般可用1％普鲁卡因注射液局部封闭，局部进行冷敷(禁忌热

敷)，以减轻皮肤坏死的机会；③局部使用解毒剂是蒽环类化疗药外渗处理的重要环节，根据药物渗出量、范围做局部皮下封闭，即在疼痛或肿胀区域行多点注射：地塞米松5mg加利多卡因100 mg局部封闭，1日1次，连续3 d，以减轻局部疼痛和炎症反应；或给予氢化可的松琥珀酸钠50～200 mg或8．4％碳酸氢钠5 mL加地塞米松4 mg，局部静脉注射或渗漏部位多处皮下注射；此外，尚可选择透明质酸酶300 IU加O．9％氯化钠注射液2 mL局部注射或透明质酸酶2 mL加地塞米松5 mg加5％利多卡因2 mL局部注射。

2．2  对妊娠期妇女不良反应的防范

    (1)绝大多数抗肿瘤药均有致畸性，对妊娠及哺乳期妇女禁用。(2)由于绝经前妇女卵巢为合成雌激素的主要器官，在应用芳香氨酶抑制剂时，芳香氨酶抑制剂尚无法阻断卵巢合成雌激素，不可作为绝经前雌激素依赖性乳癌患者的单一内分泌治疗。宜与抗雌激素药、孕激素、雌激素受体拮抗剂联合治疗。(3)鉴于芳香氨酶抑制剂对芳香氨酶(雌激素合成酶)的抑制，或多或少地具有雄激素样作用，可致各种不良反应，表现为雄性体征(多毛症、脱发、头脂过多、声音嘶哑、痤疮)；其他方面有面色潮红、多汗、骨痛、体质量改变、眩晕、抑郁、皮疹、下肢和足部水肿等，在治疗中应注意防范。(4)关注芳香氨酶抑制剂所致的子宫内膜增厚、月经紊乱、阴道干涩、阴道出血、阴道分泌物增加等反应。芳香氨酶抑制剂对胎儿有生殖毒性，对妊娠及哺乳期妇女、绝经前妇女禁用。(5)抗体靶向抗肿瘤药对妊娠及哺乳期妇女禁用；育龄妇女在接受治疗过程中及治疗结束后12个月内，应采取有效的避孕措施；对严重骨髓抑制者禁用。

    来源:《中国药房》2010年第21卷第14期(由杨燕供稿)

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关注芳香氨酶抑制剂所致的子宫内膜增厚、月经紊乱、阴道干涩、阴道出血、阴道分泌物增加等反应。

这话不对