β-受体阻滞剂在糖尿病治疗中的运用前景：任重而道远 西安交通大学医学院

β-受体阻滞剂，自问世以来，始终不断地给我们以惊喜。从最初发现的抗心绞痛、抗心率失常，到后来在高血压、肥厚型心肌病、慢性稳定性收缩性心力衰竭等领域中的深化使用，以及在其他领域的新近拓展（对甲状腺毒症、偏头疼的预防），无一不显示其巨大的临床应用价值。然而长久以来，由于人们过多顾及β-受体阻滞剂的不良反应，使其在糖尿病合并心血管疾病的治疗上颇有争议。令人振奋的是，近期研究表明在糖尿病人中使用β-受体阻滞剂，其减少心血管事件的有效性显著优于在其他疾病中使用β-受体阻滞剂的临床获益。β-受体阻滞剂对糖尿病人心血管系统的有益效应可归结为它能够降低血压、减慢心率、具有抗炎作用、通过转变心肌能量代谢进而减轻心肌负荷、改善心肌缺血。此外，β-受体阻滞剂对糖代谢的影响还可以逆转心肌重构进而降低糖尿病人发生心衰的风险。尽管第一代、第二代β-受体阻滞剂对糖代谢仍具有一些不良效应，然而第三代β-受体阻滞剂的问世及大量的循证医学实践证实，传统观念中过多担心β-受体阻滞剂糖代谢的不良效应而就糖尿病患者避免给予β-受体阻滞剂的做法已经过时。本文试将β-受体阻滞剂可用于糖尿病患者的治疗作一简要阐述。

1 基础药理学特性
    1．1 β-肾上腺素受体的分类
    β-肾上腺素受体是能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体，属传出神经系统的受体，为一多肽类物质，人体的β-肾上腺素受体主要分为β1、β2、β3三种亚型。β1肾上腺素受体：主要存在于心脏、肠道、肾脏分泌肾素的组织，支气管组织中也有少量分布。β2肾上腺素受体：主要存在于气管和血管平滑肌、胃肠道、子宫和胰腺中分泌胰岛素的组织，并且心脏和大的冠状动脉也分布少量的β2-受体。此外，与新陈代谢有关的多为β2-受体亚型。β3肾上腺素受体：主要分布于脂肪细胞。需要注意的是，在人体的特定组织中，往往并不仅仅含有一种β-受体亚型，而是多种亚型混合存在，并且常以某一亚型为主。所以，在用药时就主要表现为药物的亲和性而非组织的特异性。此外，β-受体的数目和对儿茶酚胺的敏感性也非固定不变，而是随着组织调控环境的变化而发生动态改变，这种动态改变常常具有重要的临床意义。β-受体激动时，可使心率和心肌收缩力增加、血管平滑肌舒张、机体代谢加快等。
    1．2 β-受体阻滞剂的分类
    β-受体阻滞剂是竞争性的儿茶酚胺抑制剂，它的化学结构与其激动剂异丙肾上腺素十分类似，由芳香族环状结构和乙醇胺侧链组成，环状结构上附属物的不同和侧链中非对称碳原子上羟基位置的差异导致了药理学方面的多样性。而后者主要决定其与β-受体结合的亲和力。β-受体的阻断特性几乎均见于阴性的左旋立体异构体，阳性的右旋立体异构体大都没有明显的临床价值。通常，根据选择性将β-受体阻滞剂分为非选择性的β-受体阻滞剂，即第一代β-受体阻滞剂，如：普奈洛尔、噻吗洛尔等；选择性的β1-受体阻滞剂，即第二代β-受体阻滞剂，如：美托洛尔、比索洛尔等；兼有а-受体阻滞作用的β-受体阻滞剂，即第三代β-受体阻滞剂，如：卡维地洛、拉贝洛尔等。需要指出的是第三代β-受体阻滞剂在维持心输出量不变的情况下，外周血管阻力往往是降低的，此外亦有动物试验发现它们的抗氧化和抗增殖作用，只是这些特性能否带来真正的临床益处还未被完全肯定。研究证实拉贝洛尔对а-受体阻滞作用的强度比酚妥拉明弱6-10倍；对β-受体阻滞的作用强度比普奈洛尔弱1.5-4倍；对а1与β-受体阻滞作用强度之比为1：4。卡维地洛与拉贝洛尔相比，对β-受体阻滞的作用强度比普奈洛尔高2-4倍，对а1与β-受体阻滞作用强度之比为1：10，因此具有更强的а1-受体阻滞作用。目前已证实卡维地洛可用于高血压、心绞痛和慢性心力衰竭的治疗。
    1．3 β-受体阻滞剂与糖代谢的关系
    由于β2-受体主要或部分参与体内的糖代谢，因此，非选择性的β-受体阻滞剂可能对血糖产生如下不良反应：1易于诱发运动后的低血糖反应；2延缓低血糖的恢复过程；3掩盖低血糖症状；4影响糖耐量；5升高血糖，诱发新生糖尿病。而选择性的β1-受体阻滞剂由于对β2-受体的阻断作用较弱，因而对上述环节影响较小，可用于糖尿病合并心血管疾病的治疗，而第三代β-受体阻滞剂在糖尿病合并心血管疾病的用药中则更具优势。Giugliano et al通过比较卡维地洛与阿替洛尔在高血压合并糖尿病患者用药后的代谢变化中发现：二者在空腹血糖、血脂、糖化血红蛋白A1c、甘油三酯水平及HDL胆固醇水平的代谢上存在显著差异：使用阿替洛尔后空腹血糖、血脂、糖化血红蛋白A1c及甘油三酯均有所升高，而HDL胆固醇水平则有所下降；与此相反，使用卡维地洛后空腹血糖、血脂、糖化血红蛋白A1c及甘油三酯均降低，而HDL胆固醇水平则升高。此外，通过比较卡维地洛与美托洛尔在不伴有糖尿病的高血压病人的降压治疗中发现：连续使用卡维地洛12周后，胰岛素的敏感性、胰岛素的敏感指数及葡萄糖的清除率均有显著增高，而使用美托洛尔的亚组却得到相反的结果。GEMINI试验对接受RAS阻滞的糖尿病合并高血压进行降压治疗的患者通过比较不同种类的β阻滞剂对血糖和代谢影响的药理作用表明： HbA1c从基线的均值变化美托洛尔组与卡维地洛组，二组存在差别. 平均HbA1c美托洛尔组增加， 而卡维地洛组不增加. 胰岛素敏感性卡维地洛组增加9.1%P=0.004. 而美托洛尔组不增加.（-2.0%P=0.48）.二组间差别为-7.2%.卡维地洛组微白蛋白尿进展比美托洛尔组少.相对于美托洛尔来说，应用卡维地洛不影响血糖控制，并且能够改善代谢综合征的一些成分. 不足在于，二种β-受体阻滞剂对临床结果的影响尚须在长期临床试验中作比较。

2．β-受体阻滞剂与糖尿病的临床实践
    2．1 糖尿病患者使用β-受体阻滞剂的循证支持
    以往由于人们过多担心β-受体阻滞剂对糖代谢的不良影响，使其在糖尿病合并心血管疾病的治疗上颇多争议。近年来随着第三代β-受体阻滞剂的问世和大量的循证医学实践以及人们对2型糖尿病与心血管疾病有着共同发病机制——胰岛素抵抗这一理念的不断深入，已有学者提出，应将糖尿病作为β-受体阻滞剂新的适应证，从而对传统观念提出了很大挑战。如UKPDS研究证实，在2型糖尿病人中，选择性的β1-受体阻滞剂可显著降低所有原因导致的死亡、心肌梗死、卒中、PVD（外周血管性疾病）和微血管病变等，另外，在长达九年的临床随访中，白蛋白尿的发生和血清肌酐水平也与ACEI药物开搏通组完全一致。提示：β-受体阻滞剂与ACEI类在高血压糖尿病的靶器官中的保护作用相似。SOLVD HF研究则证实β-受体阻滞剂对糖尿病的患者具有肾脏保护的作用。最近，NCEP（美国国家胆固醇教育计划）也认识到2型糖尿病等义于心血管疾病，在糖尿病人中发生心肌梗死的危险系数与冠心病人发生心梗的危险相当，故对糖尿病人可能继发的心血管疾病的处理应侧重于二级预防而非一级预防。
    β-受体阻滞剂作为心血管领域最常用的药物之一，其重要的临床价值在缺血性心肌病、慢性收缩性心力衰竭等疾病中的改善预后方面已被完全确立。近年来又有大量循证医学的证据表明：在糖尿病人中使用β-受体阻滞剂，其减少心血管事件的有效性显著优于在其他疾病中使用β-受体阻滞剂的临床获益。如CAPRICORN研究表明，与非糖尿病组相比，糖尿病患者在使用卡维地洛后其发生心脏性猝死的危险性降低了48%，此外该研究还表明β-受体阻滞剂可改善糖尿病合并不稳定性心绞痛三月、十二月的生存期。β-受体阻滞剂对糖尿病人心血管系统的有益效应可归结为它能够降低血压、减慢心率、具有抗炎作用、通过转变心肌能量代谢的方式进而减轻心肌负荷、改善心肌缺血，此外，β-受体阻滞剂对糖代谢的影响还可以逆转心肌重构进而降低糖尿病人发生心衰的几率。需要指出的是，并不是所有的β-受体阻滞剂都具有心脏保护作用，经临床实验证实，能够减少心肌梗死后病死率的只有普奈洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、卡维地洛。此外，有些基础研究报告，基因的多态性可能影响普奈洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、卡维地洛等β-受体阻滞剂在体内的代谢过程。CMMMIT/CCS-2研究显示β-受体阻滞剂的耐受性的确存在显著的个体差异。故在临床实践中使用β-受体阻滞剂应采取“因人而宜，有的放矢”的策略，以期得到最大的临床收益。
    2．2 糖尿病患者使用β-受体阻滞剂的理论基础
    糖尿病人发生急性心肌梗死时，皮质醇激素、胰升血糖激素及儿茶酚胺类的大量释放和胰岛素抵抗，使血中的游离脂肪酸水平异常升高，从而易化心肌利用游离脂肪酸的能力，导致机体耗氧量的增加，进而使氧化磷酸化分离、细胞膜钠泵受抑制、增加心肌负荷，加重心肌缺血、削弱心泵功能、增加心率失常发生的危险性。β-受体阻滞剂通过降低心肌对游离脂肪酸的利用，促进糖酵解从而减轻心肌负荷、减少氧的消耗，故在糖尿病合并心梗后的病人中使用β-受体阻滞剂可加强其对心脏的保护作用。另外，在糖尿病人中，C-反应蛋白与胰岛素抵抗显著相关。C-反应蛋白不仅是炎症发生、粥样斑块破裂的标记物，而且它在动脉粥样斑块的形成中也有一定的促进作用。β-受体阻滞剂具有一定的抗炎作用，能够降低C-反应蛋白水平、改善内皮细胞的功能、抑制血小板的聚集而使其在糖尿病合并动脉粥样病变的治疗中具有重要的临床意义。此外，研究表明，静息心率的增高除与交感张力增加有关外，还与胰岛素抵抗和高胰岛素血症显著相关。而在2型糖尿病人中，由于存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，这些患者的静息心率往往处于异常增高的水平，而静息心率的增高因易导致心率失常的发生，当前已被视作心脏性死亡事件的独立危险因素之一。β-受体阻滞剂通过降低心脏交感神经的张力，而发挥减少心率失常发生的作用。除此之外，脂溶性的β-受体阻滞剂还能够透过血脑屏障并增加迷走神经的张力，进而减少室性心率失常及心脏猝死的发生。另外，在糖尿病人中，由于血糖长期偏高，易于发生心肌重构，导致糖尿病性心肌病。其病理特点为：亚细胞器的功能缺陷、钙转运失调、收缩蛋白功能低下、а-受体及β-受体下调；心肌细胞发生肥大、纤维化改变；心肌收缩功能及电生理特性发生异常，因而使糖尿病患者发生心力衰竭的几率明显增高。近年来，分子生物学的研究表明，使用β-受体阻滞剂可改善心室功能，这是通过β-受体阻滞剂阻逆胎儿基因的不良效应并改善SERCA2（SRCa2-ATP酶）的表达进而逆转心肌重构这一机制而实现的。
    2．3 糖尿病患者使用β-受体阻滞剂褒贬不一
    过去半世纪，尤其近10-20年，随着循证医学的大量应用，医学科学取得巨大进展，许多概念已全部刷新，然而就糖尿病可否作为β-受体阻滞剂的新的适应证却一直争论不绝，难有定论。NHSI、NHSII、HPFS研究显示：在男性与老年女性中使用β-受体阻滞剂与新发糖尿病独立相关，可惜无剂量相关研究。最近一份来自加拿大的回顾性队列研究却指出β-受体阻滞剂与新发糖尿病无关，该研究是基于76，000份源自政府的数据进行回顾性队列研究而实现的，只是平均随访期不到一年。与此看法意见相似的是，意大利学者收治795名未治疗的高血压病人，在平均六年的治疗过程中，新发糖尿病5.8%，新发糖尿病的危险因素里面，是否使用利尿剂是主要的独立危险因素，β-受体阻滞剂则不是。 ASCOT研究报道：氨氯地平组较阿替洛尔组而言，新发糖尿病的危险性低，然而在治疗结束时，氨氯地平组大都使用了培哚普利，阿替洛尔组却大部分使用了苄氟噻嗪。这种联合用药的结果会冲淡单药的疗效差异。此外，两种病人还存在交叉用药的情况，这种“你中有我，我中有你”的用药以及上述的联合用药，在解读氨氯地平组与阿替洛尔组的疗效差别时，当然要打个折扣。
    毋庸讳言，循证医学的深入实践在推动大量临床试验的开展与试验结果发表的同时，除为临床提供了许多的循证医学证据，也引发了一个循证医学的尴尬：即由谁来决定一个临床试验的确切意义与科学价值以及可否适宜引用？因为当下许多所谓的设计周密，有质量监控，有专门统计学家分析数据的临床研究出现结论自相矛盾的情况比比皆是。此外，由于临床研究需要大量的人力、物力，药厂给予赞助的目的是促进销售，符合要求的才支持，无利可图的不支持。这就使得研究结果难免存在一定的倾向性。故在分析这些临床研究时，需要用批判性的眼光，“取其精华，去其糟粕”。
    综上所述，在糖尿病人中使用β-受体阻滞剂，其减少心血管事件的有效性并不亚于在其他疾病中使用β-受体阻滞剂所取得的疗效。从临床获益来看，糖尿病完全可作为β-受体阻滞剂新的适应证。然而，由于糖尿病是多因性疾病，加之由于基因多态性的影响而使不同的β-受体阻滞剂在人体代谢过程中存在个体差异，因此，糖尿病人如何使用β-受体阻滞剂应当根据病人的具体情况以及什么器官需要着重保护来考虑。如病人并有心绞痛，用药应包括β-受体阻滞剂与CCB，前者有明确的抗心绞痛的作用，而后者可能有抗动脉粥样硬化的作用 ；又如病人既往有心肌梗死，则应首选β-受体阻滞剂，因为该药有防止心肌梗死再发，防止心率失常的作用；而如果病人左心功能不好或有心力衰竭病史，则最好先用利尿剂，以后再加用ACEI或 β-受体阻滞剂。此外，为了提高糖尿病人的长期疗效、防止血管病变、改善预后，对降糖作用不明显但对长期预后有益的非常规药物，应有深入开拓和同步性应用的必要，如高血压合并糖尿病需慎用β-受体阻滞剂与大剂量的利尿剂，但在需要严格控制高血压，或在强烈适应症下，还是可以采用β-受体阻滞剂与小剂量的利尿剂联合的策略。
    总之，β-受体阻滞剂自1962年问世至今，已有40余年的历史，它始终不断地给我们以惊喜，如何以合适的剂量、正确的方法更广泛的用于适宜的人群，使β-受体阻滞剂在糖尿病的应用中更加合理和规范，将是我们今后面临的重大挑战之一。[/size]

好消息啊，又一个老药新用得经典

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最后的结论糊涂了，β-受体阻滞剂在糖尿病中的应用是应该选择第三代β-受体阻滞剂，兼有а-受体阻滞作用的β-受体阻滞剂，如卡维地洛，拉贝洛尔等，看你的资料好像是此类β-受体阻滞剂在糖尿病人身上有有利的循证证据啊，怎么结论里面没有再提呢，难道最后你说的β-受体阻滞剂应用在糖尿病人身上是所有的β-受体阻滞剂吗？

回复 9# 眼看无语
个人认为高选择的脂溶性的比索洛尔安全性高吧，不过貌似专家们的意见都很倾向于β-受体阻滞剂利大于弊哪，新的共识马上就出台了，期待啊