《柳叶刀》质疑《新英格兰医学》有关罗格列酮增加心血管事件的研究结果

背景
《新英格兰医学杂志》网站21日刊出的研究报告说，一种被广泛用于治疗糖尿病的药物罗格列酮(商品名：文迪雅)可能大幅增加心脏病风险，导致死亡率增加。罗格列酮在临床上的使用非常广泛，年销售额大约几十亿美金。造成生产该药的英国葛兰素史克制药公司(Glaxo-SmithKline)的股价大跌逾8%（股价大幅下降4.53美元或7.85%，收盘于53.18美元/股），交易量是平均交易量的3倍。股民不仅担心罗格列酮销售额下降，更担心葛兰素会面临无穷的官司。

就在《新英格兰医学杂志》发布研究结果不久，GSK公司在其官方网站发布公告，声明“极其不认同”该研究结果，同时《柳叶刀》杂志也发表Editorial对《新英格兰医学杂志》公布的数据表示质疑，一些统计学专业人士也对该研究的设计和统计方法提出了质疑。

现在争论很激烈的一个药物。

摘自《中国医学论坛报〉

中华医学会糖尿病学分会 中华医学会内分泌学分会
关于文迪雅心脏安全性的联合共识

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    2007年5月21日《新英格兰医学杂志》刊出的Nissen和 Wolski医生对多个涉及马来酸罗格列酮(商品名:文迪雅)的临床试验的荟萃分析显示,在接受罗格列酮治疗的2型糖尿病患者中心肌梗死发生的比例有统计学意义的增加。 同时,与其他治疗方法相比,接受文迪雅治疗的患者心血管原因导致的死亡危险性没有显著性增加。

     该文章发表后,引起了医学界和公众的广泛关注。美国负责药物安全的管理机构美国药品和食品管理局(FDA)随即在其官方的声明中指出:“FDA注意到与文迪雅(马来酸罗格列酮)相关的安全性问题。一项对控制性临床试验的荟萃分析显示,服用文迪雅的病人心脏缺血事件和心脏相关死亡发生的危险性明显增加。但是,来自其他已发表和尚未发表的文迪雅长期临床研究数据在文迪雅对缺血性心脏病的风险的影响方面则显示了相反的证据。目前,FDA正在对所有可应用的数据进行进一步分析。在未全面考虑其他相关研究的情况下,FDA目前对该研究所报道的心血管事件增加的临床意义无法肯定;心肌缺血事件在目前的文迪雅说明书里已被列入安全警告部分;FDA目前还不知道其他已批准的同类药物或其他口服降糖药有较轻的、相同的、还是更严重的风险;将糖尿病人转换为其他治疗也有其相应的风险。基于以上原因,FDA将此紧急信息提供给医生以便于他们和他们的病人能做出个体化的治疗决定。”

     此外,欧盟药监局(EMEA)和其他的学术组织如美国内分泌学会、美国糖尿病联合会等和著名的学术期刊Lancet也阐述了他们对该研究结果与FDA类似的看法和立场。

     中国国家食品药品监督管理局于5月24日发表声明称:“目前,国家药品不良反应病例报告数据库中有关罗格列酮的不良反应主要有水肿(局部或全身)、皮疹、腹泻、低血糖、头晕、头痛等,尚未发现与此次研究相近的不良事件报告。国家食品药品监督管理局已经注意到此事件,并正在密切关注FDA和EMEA的调查结果和该药品在我国临床使用的安全性问题,将及时做出综合性评价”。

     中华医学会糖尿病学分会、中华医学会内分泌学分会正在密切关注此事,并注意到这篇报告具有一定的局限性:⑴该文章作者所分析数据多来自于小样本、短期和非评价心血管安全性的临床研究;⑵因无原始资料,该文章作者也无法对服药时间和事件发生的相关性因果关系进行分析;⑶在文章所涉及的各个独立的临床研究中,缺乏对心肌梗死的统一定义和中心性的判断方法;⑷因心血管事件是2型糖尿病常见的伴发症,因此,与其他专门考察药物对心血管影响的临床试验所预设的事件数相比,该文中总的心血管和死亡事件的发生数较低。上述局限性可能对分析结果的客观性产生影响。

     我们认为,在评价一个药物对发生率较高的临床结局的影响时,肯定性的结论应来自多中心、随机分组、控制性的、前瞻性的以临床结局为终点的临床试验或对多个以相同临床结局为终点的随机分组、控制性、前瞻性临床试验结果的荟萃分析。而对小样本、研究目的各异的研究结果的荟萃分析,只能提示应对相关问题进行更深入的分析和研究。

     我们也注意到,专门用于评价文迪雅对心血管疾病影响的大规模、多中心、随机分组的前瞻性临床研究(RECORD)正在进行中,该研究的结果预计将于2009年公布。

     2型糖尿病是一种慢性进展性疾病,可导致多种包括心血管疾病在内的严重并发症,需要长期控制血糖以延缓疾病进展并降低并发症发生的危险性。针对目前多种糖尿病治疗药物的选择,医生应认真权衡治疗的总体受益和对每例患者可能有的风险之后再做出治疗决定。在没有事先征求医生意见的情况下,病人不应自行停用治疗药物,因为换用其他治疗也可能有其相应的副作用。

     文迪雅于2000年9月获准在中国生产和销售,用于2型糖尿病患者的长期血糖控制。在中国2型糖尿病人群中已经广泛使用,目前尚未发现类似不良事件的报道。

     为了避免在广大糖尿病患者中造成不必要的恐慌,我们需要对文迪雅的安全性问题采取科学和慎重的态度。

     在此我们提醒广大的临床医生,应严格掌握文迪雅的适应证和禁忌证,合理地使用该药并注意药物不良反应。

     我们将会密切关注国内外进一步对文迪雅临床试验新的分析结果和该药物在临床使用中的安全性问题,并及时向大家通告。

   

    中华医学会糖尿病学分会、中华医学会内分泌学分会

    2007年5月28日

罗格列酮的心血管安全性
葛兰素史克公司首席医学官     Ronald L Krall


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    为回应Lancet有关《新英格兰医学杂志》上发表的Steve Nissen和Kathy Wolski 2研究的评论1(5月23日在线发表),我想发表进一步的看法。据Nissen和Wolski估计,服用罗格列酮后,心肌梗死风险增加43%。在另一篇相关的评论中,Bruce Psaty和Curt Furberg 3称,如果这一估计确有实据,那么,对罗格列酮的使用和批准就是一种失败。

     葛兰素史克公司在2005年和2006年4也进行过类似的荟萃分析,所发现的药物风险与Nissen和Wolski的研究结果相近。然而,由于所报告的事件数量很小,因此这些结果在很大程度上取决于所采用的方法和入选的研究。举例而言,Nissen和Wolski的荟萃分析中,心肌梗死的实际发生数非常低(0.6%),而罗格列酮与对照组心肌梗死的绝对差异更是不到0.1%。

     这些观察资料都支持Nissen和Wolski他们自己所提出的观点:“荟萃分析在可信性方面总是不及为评估某一终点而专门设计的大规模前瞻性试验”。这种可信的试验现在就有3项,其中2项已经完成,另一项虽然还在进行中,但已经完成了大量的中期分析。

     第一项试验是ADOPT研究5(糖尿病转归进展试验),是一项为期4~6年的血糖控制试验。

     受试者为4360例新近诊断为2型糖尿病的患者。患者被随机分为罗格列酮、二甲双胍或格列本脲单药治疗组,中位疗程为4.0年。主要研究报告发表后,葛兰素史克公司进一步分析了ADOPT的数据,对所有主要心血管不良事件进行了核查(表1)。我们的分析在校正了用药暴露情况后,发现该人群中主要心血管不良事件实属罕见,而且在各种治疗中是相当的。罗格列酮与其他两种常用的口服降糖病药——二甲双胍和格列本脲比较,风险比从0.58~1.52不等,95%可信区间一致。

     DREAM试验6(雷米普利与罗格列酮治疗减少糖尿病发病的评估)的数据也得到了相似的心血管事件结果。

     简言之,DREAM试验在5269例糖耐量减退或空腹血糖受损的患者中,对罗格列酮(或雷米普利)长期治疗能否降低2型糖尿病的风险进行了评估。该试验采用随机、双盲、2×2析因分析设计,患者被随机分为罗格列酮组或安慰剂组以及雷米普利或安慰剂组。在最初的报告中,DREAM研究的科研人员未发现罗格列酮组(罗格列酮加安慰剂、罗格列酮加雷米普利组)与安慰剂组(雷米普利加安慰剂、安慰剂加安慰剂组)在心血管事件次要复合终点(心肌梗死、卒中、心血管死亡、确诊的心衰、新发心绞痛和血管再通术)方面有显著差异。葛兰素史克公司对DREAM封存数据库进行的意向治疗分析显示,罗格列酮组、雷米普利组和安慰剂组出现心血管事件的患者例数相近(表2)。目前,该研究中罗格列酮加雷米普利组事件数增加的原因尚未得到解释。

     最有力的证据来自RECORD试验7(评估罗格列酮对糖尿病心脏转归和血糖调节的影响)。

     这是一项为期6年的开放的心血管转归试验(前瞻性地界定心血管终点),始于2000年,纳入4458例患者。最近,RECORD试验的独立安全监测委员会对已揭盲的心血管终点的中期分析报告进行了评审,确认该试验应该继续进行(报告在撰写中)。

     其他有关心血管转归的各项试验,例如包含2368例患者的2型糖尿病搭桥血管成形再通研究(BARI 2D)8,包含10251例患者的ACCORD研究(控制糖尿病心血管风险行动),都将进一步揭示罗格列酮的心血管安全性。这些研究的安全性监测委员会同样已确认,这些研究必须继续进行。

     最后,ADOPT、DREAM、RECORD以及其他心血管结局试验的观察结果,也可以从2型糖尿病患者的常规治疗中得到确认。

     2006年,葛兰素史克公司进行了一项平衡队列观察研究,对象为某一医疗管理数据库中2000-2004年间开始口服降糖药治疗的33363例患者。该研究通过心血管事件复合终点(因心肌梗死、冠状动脉再通术或两者兼备而住院)的评估,比较罗格列酮、二甲双胍或磺脲类药物单药、两药联合,以及与胰岛素合用后的差异。该心血管复合终点,罗格列酮组为1.75次/100患者-年,非罗格列酮治疗组为1.76次/100患者-年(风险比=0.93, 95% CI=0.80~1.10)。

     我们相信,上述研究提供了罗格列酮心血管安全性的清晰证据,而各种荟萃分析对心血管发病率的估计值迄今为止是不够有力的。药物使用和批准体制运转正常。我们应当维持现状,而正在进行中的多项试验将提供确凿的答案。

不偏不倚地看待罗格列酮(转自中国医学论坛报)

糖尿病治疗药物与心脏疾病患病风险相关的健康警示”作为头条在英国一家报纸刊出。这导致葛兰素史克(GSK)公司的股票持续下跌, 金融分析师已对公司的艰难时期做出预测。而且,在2007 年5 月21 日,美国食品药品管理局(FDA)也发布一“安全警示”:对葛兰素史克被批准用于治疗2 型糖尿病的药物罗格列酮存在“严重顾虑”。

     《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表的一篇综述导致人们对这一重大事件的意外担忧,该文对42 项临床试验进行系统性回顾。该文由美国克里夫兰临床医学中心的Steven Nissen 和Kathy Wolski 撰写。文章指出,与对照组相比,服用罗格列酮组心肌梗死(MI)的比值比为1.43(95% 可信区间 1.03 ~ 1.98);心血管性死亡比值比为1.64(95% 可信区间 0.98 ~2.74)。GSK 也已向FDA 提交了他们自己所做的汇总分析,该分析指出,短期服用罗格列酮可使心脏疾病的发病风险增加30% ~ 40%。

     发表在《新英格兰医学杂志》中的综述文章语调紧迫,且在随附的编辑评论中,Bruce Psaty 和Curt Furberg 进一步对处方罗格列酮的整体依据提出质疑。GSK 已经回应道,公司"极其不赞同"《新英格兰医学杂志》文章的观点。究竟谁是谁非呢?

     供决策参考的两个最可靠的研究是ADOPT(发表在NEJM 上)和DREAM(发表在The Lancet 上)。DREAM 研究包括5269例成年人。研究中心肌梗死(MI)以及心肌梗死/卒中/心血管的复合事件发生率在罗格列酮组分别为0.6%(对照组0.3%)和1.2%(对照组0.9%),两个结果均无统计学意义。ADOPT 包括4360 例患者。唯一有意义的相关发现是,罗格列酮治疗组患者的充血性心衰事件多于格列本脲治疗组(事件数为22:9)。

     尽管不利于罗格列酮的结论基于极少数事件,但将这些事件综合在一起分析则必然会产生令人关注的信息。但与此同时,这也提示人们需要更为可靠的有关罗格列酮的安全性信息。FDA、医师及患者可以理智地等待RECORD 研究的结果。RECORD 研究是一项将心血管事件作为特定评价终点的罗格列酮Ⅲ 期临床试验。在RECORD结果出来之前,过度诠释一项作者及《新英格兰医学杂志》编辑们都承认存有重要缺陷的荟萃分析为时过早。

     为避免在患者中引起不必要的恐慌,需要对罗格列酮的安全性问题采取更为冷静和深思熟虑的态度。 危言耸听者的大字标题及信誓旦旦的声明均无济于事。

我院内分泌科医生曾反映说,他们经常发现有一部分糖尿病患者使用了文迪雅后出现了心绞痛,他们也曾写过相关文章,但都石沉大海,也就是说不是我们国家没有发生相关不良反应,而是这种不良事件因为种种原因而没有被报道出来.

急性心血管事件“时间就是心肌，时间就是生命”的观念已然被人们接受，然而我国心血管紧急救治延迟现状仍不容乐观，这些非技术因素若影响了患者的救治甚至让他们失去生命，格外让人感到惋惜。因此找到延迟的症结并加以纠正，迫在眉睫。

据说美国FDA的头头已经就此事道歉了啊，好象他们进行的只是小范围研究，样本量很小，没有实际意义，而且这一类病人本来心血管并发症就很多见啊，就象当年的PPA，似乎也是这样被整掉的，不知道史克得罪哪位了，哈哈，我觉得是被整。

呵呵，可能是样本的问题吧。