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白塞病的诊治指南
白塞病（Behcet’s disease，BD）是一种全身性、慢性、血管炎症性疾病，主要临床表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及血管、神经系统、消化道、关节、肺、肾和附睾等器官，大部分患者预后良好，眼、中枢神经及大血管受累者预后不佳。
本病在东亚、中东和地中海地区发病率较高，被称为“丝绸之路病”。我国发病率无确切资料，任何年龄均可患病，好发年龄为16~40岁。我国以女性居多，男性患者血管、神经系统及眼受累较女性多且病情重。
一、临床表现
本病全身各系统均可受累，但较少同时出现多种临床表现。有时患者需经历数年甚至更长时间才相继出现各种临床症状和体征。
1．口腔溃疡：几乎所有患者均有复发性、疼痛性口腔溃疡（Aphthous ulceration，阿弗他溃疡），多数患者以此症为首发症状。溃疡可以发生在口腔的任何部位，多位于舌缘、颊、唇、软腭、咽、扁桃体等处。可为单发，也可成批出现，呈米粒或黄豆大小，圆形或椭圆形，边缘清楚，深浅不一，底部有黄色覆盖物，周围为一边缘清晰的红晕，约1～2周后自行消退而不留疤痕。重症者溃疡深大愈合慢，偶可遗有疤痕。复发性口腔溃疡是诊断本病的最基本必备症状。
2．生殖器溃疡：约75%患者出现生殖器溃疡，病变与口腔溃疡基本相似。但出现次数少。溃疡深大，疼痛剧、愈合慢。受累部位为外阴、阴道、肛周、宫颈、阴囊和阴茎等处。阴道溃疡可无疼痛仅有分泌物增多。有患者可因溃疡深而致大出血或阴囊静脉壁坏死破裂出血。
3．眼炎：约50%左右的患者受累，双眼均可累及。眼部病变可以在起病后数月甚至几年后出现，其表现为视物模糊、视力减退、眼球充血、眼球痛、畏光流泪、异物感、飞蚊症和头痛等。通常表现为慢性、复发性、进行性病程。眼受累致盲率可达25%，是本病致残的主要原因。最常见和最严重的眼部病变为色素膜炎（uveitis）。前葡萄膜炎即虹膜睫状体炎，可伴有或不伴有前房积脓，而后葡萄膜炎和视网膜炎则是影响视力的主要原因。眼球其余各组织均可受累，出现角膜炎、疱疹性结膜炎、巩膜炎、脉络膜炎、视网膜炎、视神经乳头炎、坏死性视网膜血管炎、眼底出血等。此外可有晶状体出血或萎缩、青光眼、视网膜脱落。单独视盘水肿提示脑静脉血栓，由白塞病所致的颅内血管病变可导致视野缺损。
4．皮肤病变：皮损发生率高，可达80%~98%，表现多种多样，有结节性红斑、疱疹、丘疹、痤疮样皮疹，多形红斑、环形红斑、坏死性结核疹样损害、大疱性坏死性血管炎、Sweet病样皮损、脓皮病等。一个患者可有一种或一种以上的皮损。而特别有诊断价值的皮肤体征是结节红斑样皮损和对微小创伤（针刺）后的炎症反应。
5．关节损害：25%~60%的患者有关节症状。表现为相对轻微的局限性、非对称性关节炎。主要累及膝关节和其他大关节。HLA-B27阳性患者可有骶髂关节受累，出现与强直性脊柱炎相似表现。
6．神经系统损害：又称神经白塞病，发病率约为5%~50%。常于病后数月至数年出现，少数（5%）可为首发症状。临床表现依受累部位不同而各异。中枢神经系统受累较多见，可有头痛、头晕，Horner综合征、假性球麻痹、呼吸障碍、癫痫、共济失调、无菌性脑膜炎，视乳头水肿，偏瘫、失语、不同程度截瘫、尿失禁、双下肢无力，感觉障碍、意识障碍、精神异常等。周围神经受累较少见，表现为四肢麻木无力，周围型感觉障碍等。
神经系统损害亦有发作与缓解交替的倾向，可同时有多部位受累，多数患者预后不佳，尤其脑干和脊髓病损是本病致残及死亡的主要原因之一。
7．消化道损害：又称肠白塞病。发病率为10%~50%。从口腔到肛门的全消化道均可受累，溃疡可为单发或多发，深浅不一，可见于食道下端、胃部、回肠远端、回盲部、升结肠，但以回盲部多见。临床可表现为上腹饱胀、嗳气、吞咽困难、中下腹胀满、隐痛、阵发性绞痛、腹泻、黑便、便秘等。严重者可有溃疡穿孔，甚至可因大出血等并发症而死亡。肠白塞病应注意与炎性肠病及非甾类抗炎药所致粘膜病变相鉴别，右下腹疼痛应注意与阑尾炎相鉴别，临床上常常有术后伤口不愈合的病例。
8．血管损害：本病的基本病变为血管炎，全身大小血管均可累及，约10%~20%患者合并大中血管炎，是致死致残的主要原因。动脉系统被累及时，动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生，造成动脉狭窄、扩张或产生动脉瘤，临床出现相应表现，可有头晕、头痛、晕厥、无脉。主动脉弓及其分支上的动脉瘤有破裂的危险性。静脉系统受累较动脉系统多见。25%左右患者发生表浅或深部的迁移性血栓性静脉炎及静脉血栓形成，造成狭窄与栓塞。下腔静脉及下肢静脉受累较多，可出现Budd-Chiari综合征、腹水、下肢浮肿。上腔静脉梗阻可有颌面、颈部肿胀、上肢静脉压升高。
9．肺部损害：肺部损害发生率较低，约5%~10%，但大多病情严重。肺血管受累时可有肺动脉瘤形成，瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘，致肺内出血；肺静脉血栓形成可致肺梗塞；肺泡毛细血管周围炎可使内皮增生纤维化影响换气功能。肺受累时患者有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等。大量咯血可致死亡。
10．其他：肾脏损害较少见，可有间歇性或持续性蛋白尿或血尿，肾性高血压，肾病理检查可有IgA肾小球系膜增殖性病变或淀粉样变。心脏受累较少，可有心肌梗塞、瓣膜病变、传导系统受累、心包炎等。心腔内可有附壁血栓形成，少数患者心脏呈扩张样改变、缩窄性心包炎样表现，心脏病变与局部血管炎有关。附睾炎发生率约为4%~10%，较具特异性。急性起病，表现为单或双侧附睾肿大疼痛和压痛，1~2周可缓解，易复发。妊娠期可使多数患者病情加重，也有眼色素膜炎缓解的报道。可有胎儿宫内发育迟缓，产后病情大多加重。近10%的患者出现纤维肌痛综合征样表现，女性多见。
二、诊断要点
1．临床表现：病程中有医生观察和记录到的复发性口腔溃疡、眼炎、生殖器溃疡以及特征性皮肤损害，另外出现大血管或神经系统损害高度提示白塞病的诊断。
2．实验室检查：本病无特异性实验室异常。活动期可有血沉增快、C-反应蛋白升高；部分患者冷球蛋白阳性，血小板凝集功能增强。HLA-B51阳性率57%~88%，与眼、消化道病变相关。
3．针刺反应试验（Pathergy test）：用20号无菌针头在前臂屈面中部斜行刺入约0.5cm沿纵向稍作捻转后退出，24~48h后局部出现直径>2mm的毛囊炎样小红点或脓疱疹样改变为阳性。此试验特异性较高且与疾病活动性相关，阳性率约60%~78%。静脉穿刺或皮肤创伤后出现的类似皮损具有同等价值。
4．特殊检查：神经白塞病常有脑脊液压力增高，白细胞数轻度升高。脑CT及磁共振（MRI）检查对脑、脑干及脊髓病变有一定帮助，急性期MRI的检查敏感性高达96.5%，可以发现在脑干、脑室旁白质和基底节处的增高信号。慢性期行MRI检查应注意与多发性硬化相鉴别。MRI可用于神经白塞病诊断及治疗效果随访观察。胃肠钡剂造影及内窥镜检查、血管造影、彩色多普勒有助诊断病变部位及范围。肺X线片可表现为单或双侧大小不一的弥漫性渗出或圆形结节状阴影，肺梗塞时可表现为肺门周围的密度增高的模糊影。高分辨的CT或肺血管造影、同位素肺通气/灌注扫描等均有助于肺部病变诊断。
5．诊断标准：本病无特异性血清学及病理学特点，诊断主要根据临床症状，故应注意详尽的病史采集及典型的临床表现。目前较多采用国际白塞病研究组于1989年制定的诊断标准（见附表）。
附表 白塞病国际诊断标准
1.反复口腔溃疡：1年内反复发作3次。由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡。
2.反复外阴溃疡：由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或疤痕。
3.眼病变：前和（或）后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现或由眼科医生观察到视网膜血管炎。
4.皮肤病变：由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱；或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节。
5.针刺试验阳性：试验后24~48h由医生看结果。
有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者，可诊断为本病，但需除外其他疾病。
其他与本病密切相关并有利于诊断的症状有：关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深部静脉栓塞、动脉栓塞和（或）动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾炎和家族史。
应用标准时注意：并非所有白塞病患者均能满足国际研究组的标准；对血管及神经系统病变的关注应成为进行疾病评价的一部分；患者的多种表现可以在几年内陆续出现，医生的记录应作为诊断依据。
6．鉴别诊断：本病以某一系统症状为突出表现者易误诊为其他系统疾病。以关节症状为主要表现者，应注意与类风湿关节炎、赖特（Reiter）综合征、强直性脊柱炎相鉴别；皮肤粘膜损害应与多形红斑、结节红斑、梅毒、Sweet病、Stevens-Johnson综合征、寻常性痤疮、单纯疱疹感染、热带口疮（Sprue）、系统性红斑狼疮、周期性粒细胞减少、艾滋病（AIDS）相鉴别；胃肠道受累应与克罗恩病（Crohn病）和溃疡性结肠炎相鉴别。神经系统损害与感染性、变态反应性脑脊髓膜炎、脑脊髓肿瘤、多发性硬化、精神病相鉴别；附睾炎与附睾结核相鉴别。
三、治疗方案及原则
本病目前尚无公认的有效根治办法。多种药物均有效，但停药后大多易复发。治疗的目的在于控制现有症状，防治重要脏器损害，减缓疾病进展。
1．一般治疗：急性活动期，应卧床休息。发作间歇期应注意预防复发。如控制口、咽部感染、避免进刺激性食物。伴感染者可行相应的治疗。
2．局部治疗：口腔溃疡可局部用糖皮质激素膏、冰硼散、锡类散等，生殖器溃疡用1：5000高锰酸钾清洗后加用抗生素软膏；眼结、角膜炎可应用皮质激素眼膏或滴眼液，眼色素膜炎须用散瞳剂以防止炎症后粘连，重症眼炎者可在球结膜下注射肾上腺皮质激素。
3．全身治疗：①非甾类抗炎药：具消炎镇痛作用。对缓解发热、皮肤结节红斑、生殖器溃疡疼痛及关节炎症状有一定疗效，常用药物有布洛芬0.4~0.6g，3/d；萘普生，0.2~0.4g，2/d；双氯芬酸钠，25mg，3/d等，或其他非甾类抗炎药和COX-2选择性抑制剂（见类风湿关节炎治疗）。②秋水仙碱：可抑制中性粒细胞趋化，对关节病变、结节红斑、口腔和生殖器溃疡、眼色素膜炎均有一定的治疗作用，常用剂量为0.5mg，2~3/d。应注意肝肾损害、粒细胞减少等不良反应。③沙利度胺（Thalidomide）：用于治疗严重的口腔、生殖器溃疡。宜从小剂量开始，逐渐增加至50mg，3/d。妊娠妇女禁用，以免引起胎儿畸形（详见强直性脊柱炎用药），另外有引起神经轴索变性的副作用。④糖皮质激素：对控制急性症状有效，常用量为泼尼松40~60mg/d。重症患者如严重眼炎、中枢神经系统病变、严重血管炎患者可考虑采用静脉应用大剂量甲基泼尼松龙冲击，1,000mg/d，3~5天为一疗程，与免疫抑制剂联合效果更好。常期应用糖皮质激素有不良反应（见系统性红斑狼疮用药）。⑤免疫抑制剂：重要脏器损害时应选用此类药。常与肾上腺皮质激素联用。此类药物副作用较大，用药时间应注意严密监测。苯丁酸氮芥（Chlorambucil，CB1348）：用于治疗视网膜、中枢神经系统及血管病变。用法为2mg，3/d。持续使用数月直至病情控制至稳定，然后逐渐减量至小量维持。病情完全缓解半年后可考虑停药。但眼损害应考虑用药2~3年以上，以免复发。用药期间、应定期眼科就诊检查。副作用有继发感染，长期应用有可能停经或精子减少、无精。硫唑嘌呤（Azathioprine）：效果较苯丁酸氮芥差。用量为2~2.5mg/（kg.d）。可抑制口腔、眼部病变和关节炎，但停药后容易复发。可与其他免疫抑制剂联用。应用期间应定期复查血常规和肝功能等。甲氨蝶呤（Methotrexate）：每周7.5~15mg，口服或静注用药。用于治疗神经系统、皮肤黏膜等病变，可长期小剂量服用。不良反应有骨髓抑制、肝损害及消化道症状等。应定期检查血常规和肝功能等。环磷酰胺（Cyclophosphamide）：在急性中枢神经系统损害或肺血管炎、眼炎时，与泼尼松联合使用，可口服或大剂量静脉冲击治疗（每次用量0.5~1.0/㎡体表面积，每3~4周一次）。使用时嘱患者大量饮水，以避免出血性膀胱炎的发生，此外可有消化道反应及白细胞减少等（见系统性红斑狼疮用药）。环孢素A（Cyclosporine A）：对秋水仙碱或其他免疫抑制剂疗效不佳的眼白塞病效果较好。剂量为3~5mg/（kg.d）。应用时注意监测血压和肝肾功能，避免不良反应。柳氮磺吡啶：3~4g/d，可用于肠道白塞病或关节炎者，应注意药物的不良反应。⑥其他：α干扰素：治疗口腔损害、皮肤病及关节症状有一定疗效，也可用于眼部病变的急性期治疗。TNF单克隆抗体（Infliximab）用于治疗复发性色素膜炎已有报道，仍需临床进一步观察。雷公藤制剂对口腔溃疡、皮下结节、关节病、眼炎有肯定疗效。对肠道症状疗效较差。抗血小板药物（阿斯匹林、潘生丁）及抗纤维蛋白疗法（尿激酶、链激酶）亦可用于治疗血栓疾病，但不宜骤然停药，以免反跳。如患者有结核病或有结核病史，PPD皮试强阳性（5IU有水疱）时，可试行抗结核治疗（三联）至少三个月以上，并观察疗效。
4．手术治疗
重症肠白塞病并发肠穿孔时可行手术治疗，但肠白塞病术后复发率可高达50%。复发与手术方式及原发部位无关，故选择手术时应慎重。血管病变手术后也可于术后吻合处再次形成动脉瘤，故一般不主张手术治疗，采用介入治疗可减少手术并发症。眼失明伴持续疼痛者可手术摘除。手术后应继续应用免疫抑制剂治疗可减少复发。
四、预后
本病一般呈慢性，易治疗。缓解与复发可持续数周或数年，甚至长达数十年。在病程中可发生失明，腔静脉阻塞及瘫痪等。本病由于中枢神经系统、心血管系统、胃肠道受累偶有致死。
生物制剂治疗风湿免疫病是一个热门话题，目前它们用于治疗白塞病患者的葡萄膜炎和皮肤损伤等也取得了良好疗效。
五、生物制剂治疗白塞病的进展
1.干扰素-α-2a(IFN-α-2a)
Kotter等对50例改善病情抗风湿药治疗无效的葡萄膜炎白塞病患者，起始治疗为每日600万单位，皮下注射，有效率达92%。治疗有效后逐渐减量甚至停药，经过平均36个月随访，40%的患者停药后未复发，其余患者只需维持300万单位，每周3次的小剂量即可稳定病情。
为证明IFN-α-2a可长期持续改善葡萄膜炎症状，Kotter等还报道，9例(15只眼睛受累)有全葡萄膜炎或视网膜血管炎的白塞病患者接受IFN-α-2a治疗后，视力均得到长期改善，10只眼睛视力提高至少2行，其余5只眼睛视力维持稳定(斯内伦视力表)。提示IFN-α-2a疗效和耐受性均好。因此，应用IFN-α-2a治疗改善病情抗风湿药抵抗白塞病患者的葡萄膜炎和视网膜炎是明智选择。
IFN-α-2a不仅对白塞病患者眼部病变有效，对其他症状的疗效同样令人满意。对338例IFN-α-2a治疗的白塞病患者回顾性分析发现，眼炎的治疗有效率为94%，关节损伤有效率为95%，皮肤黏膜病变有效率为86%。
2. TNF-α抑制剂
两种TNF-α抑制剂英夫利昔单抗(infliximab)和依那西普(etanercept)已用于治疗白塞病。
多项研究证实，英夫利昔单抗可有效缓解改善病情抗风湿药疗效不佳的白塞病患者的临床症状，包括皮肤黏膜损伤、葡萄膜炎、视网膜炎、关节炎及胃肠道损伤等。有趣的是，2例改善病情抗风湿药治疗无效的中枢神经系统受累的白塞病患者在应用英夫利昔单抗后，临床症状及磁共振成像表现也迅速并完全缓解。Sfikakis等报告，25例眼白塞病患者(15例为难治性病例)用英夫利昔单抗治疗后，24例眼部症状迅速缓解，视力平均改善了3行(斯内伦视力表)。
40例男性患者，随机接受25 mg依那西普(皮下注射25mg，每周2次)或安慰剂治疗4周。与安慰剂相比，依那西普显著降低了口腔溃疡、结节红斑和脓疱样丘疹的发生率，但针刺试验阳性率两组间无明显差异。而且，治疗后依那西普组血沉和C反应蛋白均低于安慰剂组。这样迅速而有效的治疗反应在传统改善病情抗风湿药中相当少见。在重症白塞病治疗中，这种迅速诱导治疗十分重要。《中华风湿病学杂志》 |
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