地特胰岛素：一种可减少体重增加的胰岛素

地特胰岛素：一种可减少体重增加的胰岛素

高政南

     胰岛素治疗 须重视血糖控制和体重增加

    随着2型糖尿病的进展，很多患者都需要接受胰岛素治疗以维持血糖的良好控制。UKPDS研究1证实，对于2型糖尿病患者，接受强化治疗的体重增加比常规治疗多3.1 kg。尼科尔斯（Nichols）等研究2显示，2型糖尿病患者接受胰岛素治疗1年时，尽管血糖控制水平与其他降糖药物相似，但胰岛素治疗组患者的平均体重却增加了3.3 kg。

    由于胰岛素治疗会引起体重增加，常常使医师以及已超重的2型糖尿病患者对胰岛素治疗产生顾虑。然而，延迟胰岛素治疗导致的血糖控制不良会增加微血管和大血管并发症的发生风险。

    因此，寻求一种在维持血糖控制的同时能减少患者体重增加的胰岛素就显得格外重要。近期一项研究表明，无论在对1型或2型糖尿病患者的基础-餐时胰岛素治疗，还是对2型糖尿病的胰岛素起始治疗中，与中性鱼精蛋白锌（NPH）胰岛素相比，新一代长效胰岛素类似物——地特胰岛素显著减少患者体重增加，并且地特胰岛素的这种体重优势随2型糖尿病患者基线体质指数（BMI）的增加而增大。

    地特胰岛素 良好血糖控制同时减少体重增加

    地特胰岛素是通过去除人胰岛素B30位苏氨酸、同时将14碳脂肪酸酰化到B29位赖氨酸上而形成的新型长效胰岛素类似物。它通过增强分子间自我聚合能力以及与白蛋白的可逆性结合而发挥延迟作用，每日1次注射便可有效、平稳地控制血糖。

    克莱因（Klein）等的钳夹研究3显示，地特胰岛素的作用持续时间长达24小时，且就10项钳夹试验进行的综述分析4也表明，在0.35~0.8 U/kg的临床治疗相关剂量范围内，地特胰岛素的平均作用持续时间在1型糖尿病患者中接近24小时，在2型糖尿病患者中至少为24小时。同时，TITRATETM研究5显示，每日1次地特胰岛素治疗，可使64.3%的口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者达到HbA1c ＜7%的治疗目标。

    地特胰岛素是一种中性、可溶性制剂，注射前后均以溶液形式存在，同时与白蛋白结合的特性可以充分缓冲因吸收差异而引起的药效学个体内变异性，从而提供更加稳定、更可预测的降糖曲线。

    一项研究证实6，地特胰岛素降糖作用的个体内变异性显著小于甘精胰岛素和NPH胰岛素（分别为27%、48%和68%，P＜0.001）。地特胰岛素减少药效学个体内变异性的特点，在临床上主要表现为降低患者的空腹血糖波动和低血糖风险。

    多数2型糖尿病患者本身已经处于超重状态，而体重增加会进一步加重2型糖尿病的代谢异常，并可伴有血脂、血压紊乱，从而增加心血管疾病发生风险和死亡危险7。一项评价肥胖对2型糖尿病患者死亡率影响的研究8表明，死亡率危险和BMI之间呈现U形曲线关系：与正常BMI（20~24 kg/m2）相比，BMI为35~54 kg/m2的患者的死亡风险增加43%，BMI为30~34 kg/m2的患者的死亡风险同样显著升高。另外，全身和内脏脂肪含量过多会导致胰岛素抵抗的增加，而胰岛素抵抗的增加使血糖控制不良，随后会需要更大剂量的胰岛素，同时可能带来更多的体重增加，进而形成恶性循环。

    因此，尽量减少因胰岛素治疗而引起的体重增加，对降糖治疗具有重要意义。令人惊喜的是，涉及2型糖尿病患者的临床试验结果一致提示，与NPH或甘精胰岛素相比，地特胰岛素明显减少患者体重增加。

    地特胰岛素 减少体重增加的循证证据

    一项52周、随机、平行研究9表明，每日1次地特胰岛素治疗可与甘精胰岛素治疗达到相似的血糖控制，但地特胰岛素组患者的体重仅增加2.3 kg，显著低于甘精胰岛素组患者体重增加的3.9 kg（P＜0.001）。LIGHT研究10亦表明，地特胰岛素和甘精胰岛素在相似剂量下达到相似的降糖效果，但地特胰岛素组患者的体重减少0.5 kg（P＜0.0001），其中BMI≥35 kg/m2的患者体重减少高达1.5 kg。

    另外，大规模观察性PREDICTIVETM研究中，德国队列分析11表明，2型糖尿病患者从甘精胰岛素转为地特胰岛素治疗3个月后，显著改善血糖控制，同时体重减少了0.8 kg（P＜0.0001）；欧洲队列12同样显示，从甘精胰岛素转为地特胰岛素治疗的2型糖尿病患者，平均体重减少了0.5 kg（P＜0.05）（图）。

    更值得注意的是，在使用地特胰岛素治疗的患者中，BMI越高的患者，其体重增加反而越少，而此种效应在NPH的治疗中未见到13。这些结果表明，地特胰岛素减轻肥胖患者体重增加的幅度更为显著，与BMI呈正相关。

    地特胰岛素 减少体重增加的机制

    地特胰岛素减少体重增加的原因主要可能是地特胰岛素减轻了外周组织的过度胰岛素化，减少了外周脂肪的合成。地特胰岛素经皮下注射吸收入血后，与血浆中的白蛋白可逆性结合，从而限制其穿过毛细血管内皮细胞到达外周靶组织，相对降低了外周组织胰岛素的比例。而在肝脏中，由于由肝窦内皮细胞构成的肝窦壁存在窗孔结构以及缺乏基膜，地特胰岛素易于通过肝窦进入肝细胞，从而使胰岛素在肝脏中的浓度高于其在外周组织中的浓度，这一特点使它更接近生理性胰岛素14。因此，越能模拟生理状态下胰岛素特征的胰岛素制剂，则越少地引起体重增加15。

    其次，大脑内胰岛素受体主要分布在嗅球、下丘脑（主要是弓状核）和海马，这提示胰岛素可能与摄食行为有关。由于白蛋白可以直接穿过脉络膜网状上皮细胞而进入脑脊液，这一特性使得结合有白蛋白的地特胰岛素易于进入大脑16，地特胰岛素的脂肪酸侧链亦能促进其通过血脑屏障，增加它在脑内的浓度，因而有利于其与受体结合而发挥作用。

    此外，学者也认为地特胰岛素个体变异性小，可减少低血糖发生，故可减少由防御性进食引起的体重增加。

    ■小结

    总之，2型糖尿病患者应当尽可能的避免体重增加，以减少体重增加相关的代谢紊乱和心血管疾病的发生风险。新一代长效胰岛素类似物——地特胰岛素，每日1次使用便可有效降低血糖并减少低血糖风险。同时，与其他基础胰岛素相比，地特胰岛素显著减少了2型糖尿病患者的体重增加，有效解决了起始/强化胰岛素治疗的障碍，给患者带来了更多临床获益。

                                                     ----------《医学论坛报》

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