【会诊案例12】一例艰难梭菌+光滑念珠菌+复杂性肠瘘患者的治疗体会

对临床药师而言，胃肠外科的感染会诊是一件非常有挑战性的工作，因为这类患者往往面对着三大保护屏障的破坏（物理+免疫+生物），而其中物理屏障的缺失会导致继发真菌感染、厌氧菌感染，反复纠缠造成疾病迁延不愈，甚至不良结局。

在此，分享一例胃穿孔术后患者治疗的案例，希望可提高临床药师对这类复杂腹腔感染治疗的认知，提高临床参与度。

一

基本信息

患者男，52岁，2022年3月30日因“突发腹痛7+h”入院。

既往史：患有痛风性关节炎20+年，不规律服用双氯芬酸钠缓释胶囊；1+年前诊断肾结石；1+月前诊断慢性肾衰竭急性加重（失代偿期）。

现病史：7+小时前患者无明显诱因出现左下腹部疼痛，呈剧烈胀痛，尚能忍受，就诊我院急诊科完善胸腹部CT后考虑消化道穿孔。期间患者出现意识障碍、休克表现，转入综合ICU治疗。

入院诊断：1、休克原因：①脓毒症休克？②低血容量性休克；2.腹痛原因：消化道穿孔？；3.急性弥漫性腹膜炎；4.腹腔积液；5.高乳酸血症；6.中度贫血；7.电解质代谢紊乱；8.双肾结石；9.慢性肾功能衰竭等

二

治疗经过

3/30-4/8

入院后行剖腹探查+胃窦溃疡穿孔修补术，术后诊断胃窦溃疡并穿孔、急性弥漫性腹膜炎、腹腔积液等。术后切口予行VSD负压封闭引流，药物上予以奥美拉唑抑酸、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南/西司他丁、万古霉素、氟康唑、人血白蛋白等药物抗感染、维持生命体征等治疗。期间血液（4/1）、腹水（3/30）检出光滑念珠菌，4/6真菌β-D葡聚糖 246pg/ml。

4/8-4/17

患者整体情况缓解，转入胃肠外科，腹部手术切口继续行VSD负压封闭引流，期间见切口墨绿色胆汁样渗液，予以口服亚甲蓝后可见切口及皮下引流管见蓝色引流液，考虑吻合口瘘并形成开放窦道。立即行鼻空肠营养置管术，予鼻饲饮食。

伤口脓液（4/8送检）检出光滑念珠菌、热带念珠菌。腹腔引流液每日量在10-20ml之间。

4/17-4/19

患者高热，感明显乏力、头昏，胃管见咖啡色样引流液，解黑便，约10+次，每次量约50-100ml，胃管未见咖啡色样引流液，但腹部皮下瘘管见褐色引流液，考虑消化道出血。行肠镜检查：考虑伪膜性肠炎。

4/20因反复便血、高热，邀请临床药学会诊，意见如下：患者因胃溃疡并穿孔入院，入院后行胃穿孔修补术，术后出现吻合口瘘，长期输注广谱抗菌药物、抑酸药、肠内营养液，期间突发血便、量多约50-100ml，伴高热，肠内镜检查诊断伪膜性肠炎，结合患者既往无该疾病史，考虑为初发重度/爆发性艰难梭菌感染（CDI），建议予万古霉素0.5g +NS 50ml口服 qid×10日，同时停止继续使用奥美拉唑、哌拉西林/他唑巴坦，必要时可予以氨基糖苷类抗菌药物抗感染。

4/22 患者大便正常，但腹部皮下引流管仍有淡黄色引流液，量约300ml。

4/24-4/27 连续发热，Tmax 38.8℃，实验室检查示PCT 0.564ng/ml、CRP 36.51mg/L、真菌β-D葡聚糖 267.75pg/ml。

4/29因连续高热，临床药学再次会诊：患者PCT、CRP无明显升高，但有腹腔手术史，且术后吻合口瘘，术口持续脓性渗出物，既往血培养、腹部引流液检出光滑念珠菌，真菌β-D葡聚糖结果多次明显升高，考虑发热原因为侵袭性腹腔念珠菌病，建议予米卡芬净100mg +NS 100ml ivgtt qd。万古霉素已经使用8日，无明显腹泻，可停止使用。

4/30，无发热。

5/1，再次发热，伴腹部不适，血压降至92/54mmHg，皮下引流管可见脓性引流液300ml。考虑患者存在胃-腹壁切口瘘。

5/5，患者腹部切口下游肠内容物溢出，考虑肠瘘，形成胃肠道复杂瘘。真菌β-D葡聚糖 286.58pg/ml。

5/9，患者签字出院。

出院诊断：1.胃窦溃疡穿孔；2.急性弥漫性腹膜炎，3.休克原因：①脓毒症休克②低血容量性休克；4.腹腔积液；5.高乳酸血症；6.中度贫血；7.电解质代谢紊乱；8.左眼眼疾；9.右侧胸壁包块：脂肪瘤？；10.双肺肺大泡；11.双肾结石；12.慢性肾功能衰竭（失代偿期），13.脓毒症心肌病；14.急性肝衰竭；15.低蛋白血症。16.腹部切口感染。17.急性胃黏膜病变；18.伪膜性肠炎并出血 19.胃空肠吻合口瘘 20.肠瘘

会诊经验总结

一、艰难梭菌感染

1.艰难梭菌感染的危险因素较多，目前不同指南中危险因素略有不同。2020年意大利《艰难梭菌感染专家共识》[2]提到了以下因素：①.药物性因素：使用过抗菌药物（克林霉素、头孢菌素、阿莫西林/克拉维酸钾、氟喹诺酮类、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶）、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、其他药物（非甾体抗炎药）、手术（近期腹部有创性操作手术）、有创机械通气、高毒力菌株RT 027检出史。②患者基础疾病：免疫抑制/中性粒细胞减少症（骨髓和实体器官移植）、糖尿病、炎症性肠病（IBD）、慢性肾病、实体肿瘤、低蛋白血症、年龄＞65岁、3个月内入住ICU、长期入住疗养院、既往发生过CDI感染。2022年日本《艰难锁菌感染指南》[3]、认为胃肠道手术史、鼻胃管喂养也是危险因素之一。

该患者的危险因素除了长期输注哌拉西林/他唑巴坦、奥美拉唑外，还有腹部有创操作手术（胃窦溃疡穿孔修补术）、慢性肾衰竭、肾结石、鼻饲肠内营养，低蛋白血症、入住ICU治疗，既往入院治疗史。

2、严重程度

意大利[2]及年日本的艰难梭菌感染管理指南[3]，表示，目前没有普遍接受的标准或前瞻性验证的严重程度评分。中国[1]、中国台湾地区[4]及美国[5-7]艰难梭菌感染管理指南中的严重程度按以下分类：

重度感染，指CDI伴白细胞计数>15×10^9/L，或血清肌酐>1.5 mg/dL（132.6μmol/L）的严重感染；

重症/暴发性感染，指CDI伴有低血压、败血症、休克、肠梗阻或巨结肠或需要重症监护室护理。

该患者入院治疗18天后，突然出现血便，次数达10+次，伴高热、血常规WBC＞15×10^9/L，Scr＞132.6μmol/L，肠内镜见伪膜性肠炎。因此可考虑为重度/爆发性艰难梭菌感染。

3、药物治疗

针对重度/爆发性感染，首选药物为万古霉素，目前多指南均推荐万古霉素125mg po qid。但意大利[2]、日本[3]及美国[5-7]的艰难梭菌感染管理指南推荐：如果每日4次口服125mg万古霉素无效，或发生休克、低血压、中毒性巨结肠或麻痹性肠梗阻，每日4次口服500mg万古霉素（口服或溶于100mL生理盐水 静脉输注），连续10天。也可以联合甲硝唑500mg 静脉滴注tid。但与单药治疗相比，万古霉素和甲硝唑联合治疗的不良事件发生率更高[2]。甚至可提高了ICU患者的死亡率[6]。

该患者危险因素较多，便血期间出现低血压、高热，伴胃溃疡、吻合口瘘，因此建议了大剂量万古霉素500mg，溶于50ml生理盐水后，鼻饲管喂入。在治疗2日后，患者无明显便血。考虑到药物经济负担重，并且出现再次发热，用药至第8日时停止了继续用药。

二、侵袭性念珠菌感染

1、侵袭性念珠菌病是一个由定植、感染到疾病的连续过程，多发生在抗细菌药物使用导致多部位、高强度念珠菌定植，并伴有生理屏障（解剖屏障、功能屏障和微生物屏障）破坏，或伴有严重基础疾病等机体免疫功能低下的患者[8]。

2、真菌G实验结果往往受多种因素影响，如血液滤过、腹膜透析、手术纱布），以及溶血、黄疸患者，丙种球蛋白的使用，甚至某些细菌感染也会导致其假阳性[8]。当单次高水平以及连续两次G试验均为阳性，可考虑为真阳性[9]。

图源自文献9

该患者入院即发生了解剖屏障缺失且伴随严重的肾功能衰竭，长期使用亚胺培南/西司他丁、哌拉西林/他唑巴坦进一步造成了微生物屏障的破坏，属于侵袭性念珠菌感染的高危因素，入院后血培养及腹腔引流液均检出了光滑念珠菌，虽然有手术史、输注血液制品等假阳性因素存在，但G实验结果连续3次均高于200pg/ml，可确认发生了念珠菌血症及腹腔念珠菌病。

3、念珠菌血症以及腹腔念珠菌病，在明确病原后，敏感菌株推荐首选棘白菌素，尤其是光滑念珠菌感染，次选氟康唑或伏立康唑[8]。因此在再次会诊后立即推荐使用了米卡芬净，但因患者基础情况复杂，没能达到满意的治疗效果。

4、临床药师应加强对临床药物使用的监督和宣讲，避免高危患者长期使用PPI、抗菌药物等药物，以减少造成的多重继发感染，改善患者预后。

参考文献：

[1] 程敬伟,刘文恩,马小军,等.中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识[J].协和医学杂志, 2017, 8(Z1): 131-8.

[2] Antonelli M, Martin-Loeches I, Dimopoulos G, et al. Clostridioides difficile (formerly Clostridium difficile) infection in the critically ill: an expert statement[J]. Intensive Care Medicine, 2020, 46(2): 215-224.

[3] Kunishima H, Ohge H, et al.Japanese Clinical Practice Guidelines for Management of Clostridioides (Clostridium) difficile infection. J Infect Chemother. 2022 May 23:S1341-321

[4] Wu KS, Syue LS, Cheng A, et al. Recommendations and guidelines for the treatment of Clostridioides difficile infection in Taiwan[J]. J Microbiol Immunol Infect, 2020, 53(2): 191-208.

[5] Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al. ACG Clinical Guidelines: Prevention, Diagnosis, and Treatment of Clostridioides difficile Infections[J]. The American journal of gastroenterology, 2021, 116(6): 1124-47.

[6] Poylin V, Hawkins AT, Bhama AR, et al. The American Society of Colon and Rectal Surgeons Clinical Practice Guidelines for the Management of Clostridioides difficile Infection[J]. Diseases of the colon and rectum, 2021, 64(6): 650-68.

[7] Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, et al. Clinical Practice Guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused Update Guidelines on Management of Clostridioides difficile Infection in Adults[J]. Clin Infect Dis, 2021, 73(5): e1029-44.

[8] 中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识[J].中华内科杂志,2020(01):5-17.

[9] Furfaro E, Mikulska M, Del Bono V, et al. Bloodstream infections are an improbable cause of positive serum (1, 3)-β-d-glucan in hematology patients[J]. Clinical and Vaccine Immunology, 2014, 21(9): 1357-1359.

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老师你好，这个患者使用哌拉西林/他唑巴坦2.25g q8h  或者2.25g q6h 是否更适宜呢？还有低蛋白血症，对于抗菌药物的体内浓度影响，是否作为一个剂量调整因素。