肿瘤化疗药物的毒副反应及处理

肿瘤内科学的范畴




    （1）肿瘤的诊断(Ultra-Cut活检枪)
    （2）肿瘤的药物治疗(化疗、分子靶向药物等）
    （3）肿瘤的生物治疗（免疫治疗和基因治疗）
    （4）肿瘤的微创治疗
    （5）肿瘤病人的临终关怀
    （6）肿瘤内科急症和并发症
    （7）肿瘤的预防
    （8）肿瘤的随访




肿瘤化疗药物
 临床治疗地位上升
 使用日趋广泛：但临床各科的医生对药物的认识存在差异
 不合理使用情况严重
 毒副反应及处理复杂
 临床药师可以大有作为
    邵逸夫医院—卫生部临床药师培训试点基地之一：肿瘤化疗；ICU




肿瘤化疗药物的不合理使用
 化疗方案及化疗药物剂量不合理、不规范：
 化疗方案不规范或自行组配化疗药物
 未根据患者的耐受性、经济承受能力、病理程度的分级、年龄、肝肾功能、体表面积及既往化疗史调整化疗方案和剂量，使用一个化疗方案、一种剂量到底
 无序用药：如5次化疗，共接受了10余种不同的药物治疗  
 知识陈旧，不能与时俱进采用最新治疗方案
 没有合理使用化疗辅助用药，引起严重毒副反应
药师的角色
 制定统一的化疗药物处方及名称
 与医生合作拟定化疗和止吐药物组合的规程（Protocol）
 核对化疗药物的处方
 负责监管药物的调配服务
 培训配药技术员
 临床安全用药指导（药物辅导）和药物资汛
 临床试验
 监控药物不良事件
药师的角色
 制定统一的化疗药物处方
    处方上必须列明病人的资料，以供核对，
    如：年龄、身高、体重、药物过敏史、体表面积（Body Surface Area）、Creatinine
 采用统一的化疗药物简称，包括通用名、化学名、商品名等
药师的角色
 与医生合作拟定化疗和止吐药物组合的规程
 与用药有关的病人资料
 化疗前用药（如类固醇、止吐药物、抗焦虑药等）的剂量、用药次数、疗程
 化疗药物组合的剂量、用药次数、疗程
 医生以标准表格（标准医嘱）作处方之用

药师的角色
 核对化疗药物的处方
 药物的剂量
 根据建议剂量计算（通常以体表面积/体重计算）
 药物的浓度和稳定性
 滴注速度
 药物和 溶媒的相溶性（compatibility）
 药物和容器相容性，e.g.紫杉醇Taxol与PVC袋
 用药疗程、用药次数
药师的角色
 制成品的储存方法
 是否需要避光
 是否需要冷藏/室温
 以药物说明书和参考文献为准
 核对药物标签
 核对制成品


药师的角色
 负责监管药物的调配服务
 调配室的规范和安全
 隔离装置的规格和安全
 操作人员的调配技巧
 药物的正确储存
 调配前的准备工作
 调配后的清洁程序
 制定意外/泄漏药物时的应变措施
药师的角色
 培训配药技术员
 无菌操作技术（aseptic technique）
 安全处理化疗药物的技巧
 各种药物的调配方法
 泄漏药物/发生意外的应变措施
药师的角色
 临床药物辅导
 药物的作用、副作用、注意事项、禁忌症等
 处理副作用的方法
 日常生活习惯的建议
 药物资讯和教育
 为医生、护士提供药物资讯、用药资料
 最新化疗药物发展
 定期提供药物事故报告
药师的角色
 协助推行临床试验
 与医生合作拟定化疗处方
 记录病人用药资料
 提供正确储存和处理药物的方法
 为试验药物提供最新的药物资讯、调配方法、用药方法、稳定性资料
 为病人提供药物的用法、副作用等资料
 持续监察试验药物对病人的不良反应
 记录药物存量、定期补充
 经常更新资料，确保所有文件正确无误
药师的角色
 监控药物不良事件
 记录所有与化疗药物调配有关的药物事故
 调查事故及时加以分类
 持续监察事故发生的趋势
 提供药物事故报告
 研究避免事故的方法
规范临床化疗药物的使用
 临床化疗方案的选用要有循证医学基础
 制定化疗药物使用指导原则
 论证推荐使用的化疗方案
 参照国际公认的治疗标准
    美国癌症中心www.nccn.org
    美国癌症研究网www.cancer.gov





化疗方案的规范
 原发灶不明的腺癌（Adenocarcinoma-Unknown Primary）
   ① EP        DDP    60 100mg/m2         IV      d1
　                 VP16   80 100mg/m2        IV      d1～3
   ② PVB     DDP    20 mg/m2               IV     d1～5
               　 VP16   80～100mg/m2       IV     d1～5
                　BLM    30IU                       IV     d1, 8, 15
   ③TP        DDP     60～100mg/m2      IV     d1
                　Taxol    135～175mg/m2    IV    d1  
   ④FAM   5-FU     600mg/m2              IV    d1, 8, 29, 36
              　 ADM    30mg/m2                IV     d1, 29
              　 MMC    10mg/m2               IV     d1

影响毒副反应的因素
   抗癌药物                                                          给药剂量                                                                                                  给药方案                                                               给药途径                                                                       病人的既往治疗(既往化疗和放疗)

1、长春花碱类：神经毒性
2、异环磷酰胺和环磷酰胺：出血性膀胱炎
3、蒽环类：心肌病
4、博莱霉素：肺纤维化
5、门冬酰胺酶 ：过敏反应
6、顺铂：肾毒性，神经毒性
7、异环磷酰胺：中枢神经系统毒性
8、丝裂霉素：溶血性尿毒性综合征
9、紫杉醇：神经毒性，急性高敏反应

易致毒性的化疗药物
 肺：博莱酶素，白消安，卡氮芥，甲氨喋呤，丝
            裂霉素，环磷酰胺
 心脏毒性：阿霉素，柔红霉素，盐酸米托蒽醌，
            丝裂霉素
 出血性膀胱炎：环磷酰胺，异环磷酰胺.
 神经病变：长春新碱，长春碱，紫杉醇，顺铂，
            甲基苄肼
 胰脏：L-门冬酰胺酶，链脲酶素
易致毒性的化疗药物
 肾脏损害：顺铂，高剂量的甲氨喋呤，丝裂
            酶素，链脲酶素  
 肝损害（包括硬化）：甲氨喋呤，6-巯嘌呤，L-门
            冬酰胺酶
 致癌作用（包括引起白血病）：烷化剂，甲基苄肼
             ，潜在的所有药物
 不育不孕：烷化剂，潜在的所有药物。
 过敏反应：L-门冬酰胺酶，博莱霉素，紫杉醇
 发热：博莱霉素，阿霉素，干扰素，白细胞介素2

过敏反应程度分级
 过敏反应分级的定义
 各级过敏反应的临床表现
 处理的方法


过敏反应程度分级
1级：局部反应，荨麻疹直径小于6厘米
2级：荨麻疹累及范围广，但直径小于6厘米；或
          严重的局限性荨麻疹直径大于6厘米
3级：严重支气管痉挛，呼吸困难，胸闷，咳嗽，
          寒颤，呕吐，心动过速，躁动不安，血清病
4级：严重低血压，休克，或上述任何症状合并有
          低血压和休克（心源性）
 1、2级过敏反应为局部过敏反应，
 3、4级过敏反应为全身过敏反应
抗癌药物的外渗及处理
 抗癌药物按损害程度分为:                                    腐蚀性药物、刺激性药物、非刺激性药物
 各类代表药物
 临床表现
 防治措施


常用的抗癌药物按外渗引起局部组织损害程度的不同分为三类
⑴腐蚀性药物：外渗后可引起组织发疱甚至坏死。
⑵刺激性药物：能引起注射部位或静脉径路疼痛，可有局部炎症反应、静脉炎、局部过敏反应等。
⑶非刺激性药物：外渗后不对组织产生不良反应
　　腐蚀性                          　刺激性                    
  Dactinomycin更生霉素 　 Bleomycin博莱霉素
   Daunorubicin柔红霉素      Cisplatin顺铂
   Doxorubicin阿霉素        　 Carboplatin卡铂
   Epirubicin表柔比星　Cyclophosphamide环磷酰胺
   Mechlorethamine氮芥   Dacarbazine 达卡巴嗪
   Mitomycin丝裂霉素       Etoposide　依托泊苷 　　　　　　　　
　Vinblastine长春碱   　  Ifosfamide　异环磷酰胺    　　
　Vindesine长春酰胺    　 5-Fluorouracil5-氟尿嘧啶
   Vincristine长春新碱       Paclitaxel紫杉醇
   Novelbine诺维本
防治措施

             要减少抗癌药物的外渗，关键要加强对使用抗癌药物的医生和护士进行专业培训。使用腐蚀性抗癌药物时，避免外渗的发生重在预防。
防治措施

         
⑴选择一条合适的静脉。
⑵用头皮针建立静脉通路。
⑶用一次性针筒冲入8~10ml生理盐水，检查注射部位有无红肿、疼痛、回血情况，确认静脉回血良好。
⑷确保静脉通畅后，才可接上稀释好的抗癌药物
⑸缓慢注射，阻力要小。
⑹每注射1~2ml应检查有无回血。
外周静脉发生外渗的处理(1)
⑴如果病人诉输注部位疼痛，即使没有外渗的征象，也应立即停止输液。   
⑵根据需要原位保留针头。
⑶用针筒尽量吸出局部外渗的残液。
⑷使用相应的解毒剂。解毒剂经静滴给药时，量要适当，避免局部区域压力过大。皮下局部注射解毒剂时应先拔去针头
外周静脉发生外渗的处理(2)
⑸抬高肢体或注射部位48小时，病人应注意休息。
⑹必要时请外科会诊，清除坏死组织或考虑手术治疗。
⑺避免外渗部位受压。
⑻记录外渗液量、输注部位、药物浓度、病人症状及累及范围等。

中心静脉（CVC）发生外渗的处理(1)

⑴一旦病人感觉CVC部位有不适、疼痛、烧灼感、肿胀、胸部不适或输液速度发生变化，应立即停止输液。
⑵如果是皮下埋泵，应评价针头的位置是否合适
⑶尽可能回抽渗出液。如果渗出是针头滑出埋泵所致，尽可能通过针头吸出渗出液，如果无法吸出，则拔除针头，从皮下抽吸残留液。
中心静脉（CVC）发生外渗的处理(2)
⑷给予适当的解毒剂。通过埋泵输注解毒剂应避免液量过多引起局部压力过大，注射后应及时封泵。
⑸同外周静脉外渗处理⑹~⑻步骤。
⑹必要时拍正侧位胸片，确定渗液的原因及影响范围，并请外科会诊进行手术处理。

烷化剂: 顺铂 、氮芥

 局部解毒剂 ；1/6或1/3M硫代硫酸钠
 处理原则：用4~8毫升10%硫代硫酸钠和6毫升无 菌注射用水配成1/6或1/3M溶液，外渗1mg氮芥或100mg顺铂需局部注射                              2毫升该溶液。
丝裂霉素

 局部解毒剂 ；50~99%（w/v）二甲基亚砜溶液
 处理原则：局部注射1.5毫升，每6小时1次，连用14天，避免覆盖，自然晾干。
阿霉素、柔红霉素


 局部解毒剂 ：8.4%NaHCO35ml+DXM4mg
 处理原则：1、渗出部位iv注射，周围多点ip注射。２、立刻冷敷30~60分钟，然后每隔15分钟冷敷15分钟，连续1天。
长春新碱/长春花碱
 局部解毒剂 ：热敷、透明质酸酶
 处理原则： 立刻热敷30~60分钟，然后每隔15分钟热敷15分钟，连用1天。也可局部注射透明质酸酶150单位。
鬼臼乙叉甙（足叶 乙甙）

 局部解毒剂 ；热敷
 处理原则：与长春碱类渗漏处理相同。立刻热敷30~60分钟，然后每隔15分钟热敷15分钟，连用1天。也可局部注射透明质酸酶150单位。
化学性静脉炎
 化疗药物引起的化学性静脉炎是化疗药物引起的常见毒性反应之一，是由刺激性和腐蚀性化疗药物直接损伤输注的静脉而引起的一种无菌性炎症。
 长春碱类（NVB、VLB）、蒽环类抗肿瘤生素、氮芥、丝裂霉素以及放线菌素D等通过外周静脉输入时易引起不同程度的静脉内膜的损伤，产生化学性静脉炎，且易并发血栓形成
化学性静脉炎的处理

⑴已发生但没有明显不适者可继续观察，不做特殊处理
⑵早期（72小时内）可按药物类型不同，参照外渗处理要求进行外敷或用解毒剂等。
⑶可用1~3%普鲁卡因或加地塞米松5~10mg溶于生理盐水经受累静脉输注。
⑷72小时后仍有疼痛者可采用50%硫酸镁湿热敷或在患处外涂激素类软膏、鱼石酯软膏或喜疗妥软膏，每天1-2次，并进行局部按摩。
⑸疼痛明显者，可用0.25%~0.5%普鲁卡因加用地塞米松或强的松龙局部封闭注射。
抗癌药物引起的口腔粘膜炎防治措施

⑴化疗前尤其是接受大剂量化疗前，应仔细检查病人口腔状况，明确有无隐性口腔感染、牙龈炎、溃疡、龋齿等，并在化疗开始前7~14天完成这些疾病的治疗，以免粒细胞减少时因这些潜在病灶而发展成脓毒败血症。
⑵最好检测单纯疱疹病毒血清抗体滴度。
⑶化疗后应每天检查口腔，行检查时压舌板表面应覆着凡士林纱布，以免损伤粘膜，尽量避免用牙刷等硬物清洁口腔。

⑷在静注5-Fu前5分钟，让病人口含碎冰片或冰水持续30分钟，可明显减少口腔粘膜的血流量，降低该部位的5-Fu浓度，减少口腔粘膜炎症的发生率和程度，但对持续输注5-Fu或MTX者无明显疗效。      
⑸双盲试验表明，硫糖铝可减少DDP/5-Fu引起的口腔炎症，对预防化疗引起的口腔溃疡有一定的作用。     
⑹口腔炎病人应避免进刺激性、粗糙硬质、热、酸性等食物，建议进松软清淡食物。  

⑺每3~4小时用苏打盐水（5%碳酸氢钠与生理盐水1:1混合）漱口1次，可防止霉菌感染，或用其它无刺激性口腔清洁剂，如过氧化氢与生理盐水1:1混合液等进行口腔消毒。
⑻口腔溃疡较轻时，可用洗必泰口腔溃疡贴膜治疗。
⑼对中度或重度口腔疼痛者，可局部用药如利多卡因、硫糖铝、苯海拉明等，可单用或混合应用。苯佐卡因的疗效较好，也可一试。
⑽口服抗菌、抗病毒类等药物预防感染。

⑾口服维生素A、服维生素E既可保护粘膜，又能促进愈合。
⑿低能量的氦氖激光局部照射，对溃疡的愈合也有效。
⒀含漱含有转化生长因子-β3、G-CSF或GM-CSF的漱口水也有不错的疗效。
⒁对于重度口腔炎患者应住院治疗，应考虑使用麻醉类药物，并行镇痛、抗感染、输液、全胃肠道外营养等治疗。


恶心呕吐
 引起恶心呕吐的抗癌药物及其强度分类
 中枢调控呕吐的部位
 根据临床表现的不同特征，可以分为四种类型
 恶心呕吐的并发症
 恶心呕吐的饮食要求
 止吐药物
 化疗引起的复发、难治性呕吐的处理
引起恶心呕吐的抗癌药物及其强度分类
⑴极高度致吐药：呕吐发生率达90～100%，如顺铂、达卡巴嗪、氮芥、大剂量环磷酰胺(≥1000mg/m2)等。
⑵高度致吐药：呕吐发生率为60～90%，如亚硝脲类、多柔吡星、链脲霉素、卡铂、环磷酰胺(≤1000mg/m2)、甲基苄肼等。

⑶中度致吐药：呕吐发生率为30～60%，如异环磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊甙、替尼泊甙、长春酰胺等。
⑷低度致吐药：呕吐发生率为10～30%，如博莱霉素、长春新碱、丝裂霉素、噻替哌、羟基脲、苯丁酸氮芥等。

化疗引起的复发、难治性呕吐的处理

 用原来的止吐方案也能使部分复发性呕吐停止。
 多数研究一致认为，治疗复发、难治性呕吐可行的方法是在原来的止吐方案上加用D2受体拮抗剂和（或）一种镇静剂如苯二氮卓类等药物，
 对严重的难治性呕吐者，应该考虑加用治疗偏头痛的药物，如麦角胺咖啡因、西比灵、苯噻啶等。
 可以加用NK-1受体拮抗剂。
能引起明显脱发的抗癌药物
 阿霉素、表阿霉素、柔红霉素
 鬼臼乙叉甙、VM26
 泰素、泰素帝（Taxotere）
 羟基喜树碱
 环磷酰胺、5-Fu、氮烯咪胺、博莱霉素、亚硝脲类、NVB、VCR、VLB、Ara-c、放线菌素D、甲基苄肼等，
脱发防治措施

 采用以下措施可减少脱发的发生：
⑴化疗开始前，剪短头发，理成易梳理的发式，梳理时要顺其自然，避免用力梳理。
⑵洗头时动作要轻柔，要使用含蛋白质的软性洗发剂，洗后头发宜自然风干。
⑶避免烫发，尤其是化学烫发和染发。
脱发防治措施

⑷化疗过程中戴冰帽，以降低头皮温度，使头皮血流减少，毛囊生发细胞代谢下降可减少脱发，但白血病、淋巴瘤或易转移的肿瘤病人不宜采用。
⑸可口服维生素E等自由基清除剂，但临床疗效并不十分确切。
⑹试用毛发营养剂如台毛利斯等，每天3次，均匀地涂在头部，到达头皮，可以降低脱发的发生率。
腹泻
 引起腹泻的主要抗癌药物
 早发性或急性腹泻
 迟发性腹泻
 腹泻的处理
    CPT-11引起腹泻的处理
引起腹泻的主要抗癌药物
 依利诺特肯(CPT-11)
 5-氟尿嘧啶(5-FU)、去氧氟尿苷(氟铁龙，Floxiuridine，FUdR)、
 高剂量甲氨蝶呤
 大剂量白消安
 鬼臼乙叉甙(VP-16)、鬼臼噻吩甙(VM-26)、
 顺铂
 阿霉素
 阿糖胞苷
 拓扑特肯（Topotecan）等。
早发性或急性腹泻
   静脉给药时、给药后即刻或24小时内发生，伴腹部痉挛、绞痛、出汗、面红、全身不适、流涎、流泪及瞳孔缩小等“急性胆碱能综合征”的表现。
迟发性腹泻
     用药后第一个24小时后至下一个疗程开始的任一时间内发生，一般多在其输注后数天才发生，中位时间为用药后第5天。为类似于霍乱的分泌性腹泻，主要症状为稀便、水样便及异常肠蠕动，年龄超过65岁的老年人则更易发生。
腹泻的处理

⑴每天腹泻次数超过5次，或出现血性腹泻，立即停止化疗，并及时补充水和电解质，维持水和电解质平衡，并补足营养，以及给予止血治疗。
⑵对大多数非感染性的分泌性腹泻，首选阿片类制剂止泻治疗，口服盐酸洛哌丁胺疗效较好，首次口服4mg，以后每腹泻1次再服2mg，直到腹泻停止，但每日剂量不能超过16mg，且须分次给予。

⑶阿片制剂治疗无效的分泌性腹泻(不包括由肠梗阻、感染等引起的腹泻)可用奥曲肽治疗，权威机构推荐的剂量为每8h皮下注射奥曲肽100μg，以后可适当增加剂量，直到腹泻得到控制。对于接受高剂量化疗者可以每日给300μg滴注共48h，以后剂量可增加到2400μg/日。


⑷常规治疗无效者可考虑使用可乐定、利达脒或一些吸附剂等药物治疗。
⑸止泻的同时可使用各种粘膜保护剂如思密达等。
⑹及时检查大便常规或培养，如提示感染，马上选用敏感抗生素抗感染治疗，一般不应用阿片类制剂止泻治疗。

粒细胞减少症
 粒细胞减少症的主要危险因素
 预防感染
 粒细胞减少症性发热的处理
预防感染

       应采取措施减少由外源性微生物引起感染的危险性：
⑴医护人员检查病人前必须洗手，严防交叉感染
⑵病人应避免食用或接触新鲜水果、蔬菜、花、其它植物、动物及其排泄物、疫苗接种过的人或患有传染性疾病（如水痘、带状疱疹、流感及普通感冒等）人群。

⑶病人自身应养成良好的卫生习惯，注意饮食卫生，做到饭后漱口及口腔护理，加强大小便后会阴部清洁，每天洗澡⑷预防皮肤和粘膜的创伤，正确处理伤口
⑸酌情使用抗生素预防感染。

粒细胞减少症性发热的处理


 仔细检查以尽可能发现感染灶或感染来源。
 常规进行尿培养、血培养、中心静脉置管或可疑感染部位的培养。
 拍摄胸片，每天或隔天检查血常规。
 经验性应用广谱抗生素，并根据药敏试验结果即使调整抗生素。
 一般不主张输注白细胞，而是应用集落刺激因子，只有当中性粒细胞小于0.5109/L、化疗或肿瘤引起骨髓增殖障碍者，并有合并严重的感染且广谱抗生素治疗无效时，才考虑输注浓缩白细胞。
处理血小板减少症时应注意
 一过性血小板减少时可考虑应用小剂量糖皮质激素。
 血小板低于20109/L时或有出血时可考虑输注血小板。
 预防输血反应。输血小板后发生寒颤时应使用盐酸派替啶

化疗药物的处理和环境保护
 化疗药物的安全处理
 化疗废弃物的处理原则
 直接和潜在的危害
 如何做好个人防护和环境保护


化疗药物的接触
 化学治疗是肿瘤治疗的重要手段之一，从事肿瘤治疗工作的医护人员在与化疗药物密切接触的过程中，有些药物可通过不同的途径如皮肤或呼吸道等进入人体，在体内累积并产生损害作用。
 临床表现：局部刺激症状，如红斑、水疱、溃疡、皮肤色素沉着等；皮肤过敏或全身过敏反应；通过呼吸道进入人体，可引起鼻黏膜酸痛不适、眼睛烧灼感、头晕、头昏、头痛和恶心、胸闷和气急等症状；严重者还可出现部分脱发、白细胞减少、月经紊乱甚至产生不同程度的肝功能损害。
处理原则及技巧
 意外接触的预防
    防止化疗药物意外接触，关键在于对化疗药物进行集中管理，设置化疗药物配置中心，在专用生物安全柜内完成药物准备工作，并由专职人员配药。
 遵循三个原则
    尽量减少不必要的接触
    尽量减少化疗药物对环境的污染
    一丝不苟地采取各种必要的防护措施，包括药物的配制、储存、运送、处置等。
化疗药物意外接触的处理技巧
 立即停止接触
 皮肤意外接触时，需立即使用肥皂及冷清水清洗
 若药物意外地溅到眼睛时，需用大量冷清水冲洗并送眼科治疗
 接触的外漏药物应立即由专职人员处理
 应立即标出警示信号以免附近人员被污染和再接触
 所有外漏液必须用吸水纸吸干，然后用肥皂和水清洗三次，不能用吸尘器吸外漏液
 如果过滤器和操作台内出现外漏液时，需及时更换过滤器，清洗操作台
 污染清扫物品或其它污染物必须置入专用的污物桶内
规范化操作和员工培训
 行业规范要求
 制定规范化操作标准
 加强员工培训
 按规范的操作标准处置化疗药物，其安全性才可以得到保障

好贴就要顶！

非常好的资料，谢谢

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