收藏本站新手必读网站公告积分获取新手激活网站声明药事管理抗菌药物呼吸内科肿瘤药物心脑血管病例分析药物警戒药师培训药网情深

临床药师网

 找回密码
 立即注册

QQ登录

只需一步,快速开始

  • clinphar大家说:贺临床药师网建站13周年!
  • tianshenglu临床药师网说:这真是个非常实用的论坛,希望越来越好
  • mwx1971药师网说:良师益友,临床药师的学习园地
  • lmm86ghc82临床药学说:努力前行,永不放弃!
  • mugua临床药师网说:可找到组织了
  • cyiron临床药师网说:希望平台越办越好
  • 药师005临床药师网说:感谢给大家提供这么好的学习平台,祝网站越办越好!
  • ztingace临床药师网说:很好的交流平台 真棒
  • 皮皮娜临床药师网说:刚刚加入这个大家庭,愿大家共同进步
  • 如梦令1989临床药师网说:谢谢临床药师网提供这么好的平台!
  • lunaalex临床药师网说:虽然心中忐忑,但仍充满希望,希望我们临药会越来越好
  • clinphar大家说:“资源中心”资源很多
  • 小高高考研狗们说:同学们冲啊!!!都一定会上岸的!!!
  • 何红艳临床药师网说:感谢临床药师网给我们广大药师提供了学习交流的平台,特别好
  • 何红艳临床药师网说:愿临药网中的知识越来越丰富及准确到位!一起加油
  • 小分队大家说:刚刚加入这个大家庭。一起共同努力
  • louzuoyao1大家说:这是个大团队,真心不错!
  • 柠檬树临床药师网说:共享共进,越来越好!
  • hongqi936临床药学网说:谢谢提供这么好的平台
  • 1337622047大家说:越努力越幸福!加油!2019年更美好!
  • hbshxia大家说说:感谢临床药师网的陪伴!
  • hbshxia大家说说:保持初心,不忘学习
  • 星星之火198711大家说:感谢临床药师网的陪伴,大家都会越来越棒!
  • A__K_骑士大家说:临床药师网,你我共同进步的舞台
  • jiangyapeng2018自己说:从现在开始进入自己职业规划的第二个5年计划,加油!
  • wzl201感谢临药网!许多年来,不懂的问题通过该网站找到了解答!说:愿临药网中的知识越来越丰富及准确到位!
  • 爱子琪的小哥自己说:无聊的时候多学习一下,无聊的机会就会越来越少了
  • pc243804谢谢平台伴我成长说:祝愿平台越办越好
  • A__K_骑士大家说:新的征程,新的高峰,我来了
  • 月光如梦临床药师说说:路漫漫,我们慢慢,稳稳的走
  • 点点药师临床药师网说:在这里学到很多
  • haixinsha临床药师网说:感谢有你
  • abc15369336906自己说:坚持自己的梦想
  • pharmary伴随临床药师网一起成长说:伴随临床药师网一起成长
  • jiangyapeng2018临床药师网说:感谢临床药师网给我们广大药师提供了学习交流的平台
  • 木女子自己说:保持初心,不忘学习
  • abc15369336906自己说:未来在自己手中
  • jiangyapeng2018大家说:药学道路上需要大家一起努力!
  • 小康的康临床药师网说:临床药师网伴我一起成长,祝网站越办越好
  • 木女子自己说:再坚持坚持就好了
  • 大个子来啦大家说:加油,2019更美好
  • 小谢药师自己说:路漫漫其修远兮,吾将上下而求索!药学的道路上不畏艰难,勇往直前,加油,祝福所有同仁,一起努力前行
  • Amphetamine临床药师网说:十分感谢临床药师网,祝大家和网站一起越来越棒
  • 常乐我净zhu临床药师网说:感谢这么多年的陪伴!祝临床药师网越办越好!
  • 将军令王大家说:资源中心的资料真不错!
  • bailanni2009大家说:怎样才是“以患者为中心”?我们所学所做最终目标是让患者受益!
  • yzg1980临药的通道们说:大家一起加油创造未来
  • 南方狼月自己说:勿忘初心,可得始终!
  • 13662546365东木羽说:努力
  • ouyan1366992923希望临床药师网越办越好说:希望临床药师网越办越好
总共61945条微博

动态微博

查看: 373|回复: 0

已知的PROTAC技术的小分子降解剂类型有哪些

[复制链接]
开心的小猫 发表于 2020-3-23 09:55:39 | 显示全部楼层 |阅读模式
近年来,PROTAC技术以其可靶向传统“不可成药”蛋白的独特优势而备受医药研发人员的关注。目前对PROTACs技术的突破主要集中在对于E3连接酶类型的改变,使PROTACs由肽类向小分子转变。泛素连接酶E3是一个蛋白家族,泛素化修饰的失调会给生命体带来一系列负面影响,严重者将导致疾病,甚至危及生命,泛素连接酶E3是泛素化修饰反应中底物特异性的直接决定者,其机制研究不仅可揭示蛋白质质量控制和生命活动功能的奥秘,也将为疾病关联失调蛋白的精准调控和精准医学实践提供技术支撑。

PROTAC技术可以将小分子抑制剂与E3 泛素连接酶的配体通过连接链进行连接,形成一种靶向诱导蛋白降解联合体。在生物体内, PROTAC技术的小分子抑制剂部分可以识别靶白,E3 的配体部分可以识别E3 泛素连接酶,从而将靶蛋白与E3 泛素连接酶拉近,使E2 泛素结合酶上的泛素转移至靶蛋白上,将目标蛋白泛素化,然后通过泛素-蛋白酶体途径使底物蛋白降解。

为了拓展PROTAC技术在药物研发中的应用范围,寻找E3 泛素连接酶的小分子配体是一个重要的突破口。今天我们来盘点一下,文献中报道的E3 泛素连接酶的配体有哪些?

1、MDM2

鼠双微体(murine double minute,MDM)家族在肿瘤发生、发展中具有重要作用,尤其是在p53的调节中发挥重要作用。MDM家族中MDM2以及与其相似的MDMX研究较多,2008年,第一个完整意义上的小分子PROTACs出现。有研究者报道了E3 泛素连接酶(MDM2)的配体nutlin 与雄激素受体抑制剂连接的PROTAC,可以观察到雄激素受体的部分降解。

MDM2及MDMX原癌基因蛋白能够抑制p53、p73,可能还有p63。MDM2和MDMX能够影响p53靶基因的特异性,改变其他转录因子的活性,同时MDM2本身可通过染色质翻译后修饰,转变为转录协同因子。MDM2蛋白含有数个功能结构域,这些结构域为MDM2的致瘤特性提供结构上的支持,尤其是N7端p53连接域在与肿瘤抑制蛋白p53的连接及抑制p53转录活性中起重要作用。此外,其c’端的环指结构域与MDM2的E3泛素连接酶的活性相关,能够招募泛素结合酶E2,从而促进泛素化、降解目的蛋白。

泛素化和降解p53是MDM2负性调节p53的主要途径,因此MDM2的泛素连接酶活性可作为p53活化的一个靶点。在肿瘤细胞中,特异性针对MDM2的泛素连接酶活性的小分子抑制剂能够激活p53信号通路、诱导p53依赖的细胞凋亡。

药物化学研究的最终目的是发现新的药物分子,美迪西药物化学部建立了PROTAC药物发现技术平台,汇总了当前流行的热门的靶标蛋白配体, 建立广泛的热门靶向蛋白高度亲和力小分子及小分子片段化合物库(TPSM),广泛的E3连接酶高度亲和力的小分子及小分子片段(E3SM),建立了linker系统,包括收集了大量具有广泛多样性的双官能团连接体(BF-Linker)。

2、cIAP

IAP E3家族蛋白都含有一个或几个BIR结构域,能够抑制凋亡。2010年,Hashimoto等使用乌苯美司酯(Bestatin eaters,MeBS)与全反式维甲酸(ATRA)结合,设计了基于cIAPl E3的PROTACs。抑癌基因失活和细胞凋亡紊乱参与了细胞的恶性转化以及肿瘤的进展在肿瘤细胞逃避机体免疫监督过程中发挥着至关重要的作用,且与肿瘤耐受放化疗以及术后复发均存在密切关系。凋亡抑制蛋白(clAP) 属于凋亡抑制因子家族成员之一,其可通过抑制半胧氨酸天冬氨酸蛋白酶7( Caspase-7 )以及Caspase-9 等的活性,进一步达到抑制细胞凋亡的目的。

3、VHL

VHL 最经典的功能是作为ECV(Elongin B/C,Cullen-2,VHL)E3 泛素连接酶复合物的底物识别亚基促进HIF-α的降解。研究者Crews等设计并改造了E3 泛素连接酶(VHL)的配体,发现了具有高亲和力的VHL 配体。利用这类VHL 小分子配体,Crews 等报道了雌激素相关受体α(ERRα)和RIPK2 的PROTAC 分子(PROTAC_ERRα 和PROTAC RIPK2),均能在细胞水平观察到相应靶蛋白的降解。其中,PROTAC RIPK2 的浓度为10 nM 时,靶蛋白基本完全降解,并具有较高的选择性。

4、CRBN

2015 年,Bradner 课题组和Crews 课题组分别报道了利用E3 泛素连接酶(CRBN)的配体(度胺类药物)与BRD4 的抑制剂JQ1,设计双功能分子dBET1 和ARV-825 的方法。羟脑苷脂(CRBN)是一种具有离子蛋白酶活性的大脑相关蛋白,CRBN与DDBl、Cul4、RoCl相互作用形成功能性CRBN—CRL4,该复合体通过调节DNA修复、复制和转录作用参与细胞周期调节、胚胎发育和癌变。在该复合物中,CRBN作为CRBN—CRL4的底物受体,结合底物后使底物蛋白通过泛素一蛋白酶体途径进行蛋白水解。

虽然目前PROTAC技术已经发展迅速,但是在应用过程中面临着E3泛素连接酶的配体较少的挑战。因此寻找“不可成药”蛋白质的合适配体、发现更多的E3连接酶类型是扩大PROTACs应用领域的必由之路。
临床药师网,伴你一起成长!微信公众号:clinphar2007

打赏列表共打赏了0次

cry
还木有人打赏~
您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

快速回复 返回顶部 返回列表