老生常谈：阿司匹林肠溶片的服药时间

阿司匹林肠溶片的服药时间
徐勇军

阿司匹林是一种古老的药物，源于柳树皮中发现的化学物质。早在2400年前柳树皮就用来治病，希波克拉底就用它来治头痛。1763年，在牛津大学的沃德姆学院，爱德华斯通（Edward Stone）首次从柳树皮中发现了阿司匹林的有效成分水杨酸。1853年，化学家查尔斯弗雷德里克格哈特（Charles Frédéric Gerhardt）将水杨酸钠以乙酰氯处理，首次合成出乙酰水杨酸。1897年，德国拜耳开始研究乙酰水杨酸的医疗用途，以代替高刺激性的水杨酸类药物。到1899年，拜耳以阿司匹林（Aspirin）为商标，将本品销售至全球。阿司匹林通过抑制血小板血栓素A2的生成从而抑制血小板聚集，其机理为不可逆的抑制环氧合酶的合成，由于血小板内这些酶不可再合成，所以此抑制作用尤为显著。广泛应用于心血管疾病。由于阿司匹林对血小板的抑制作用，阿司匹林可能增加出血的风险。尤其是增加消化道出血的风险，常引起上、下胃肠道不适，如消化不良、胃肠道和腹部疼痛。

尽管有些肠溶片（enteric coating）在广告中宣称“不伤胃”（阿司匹林肠溶片具有抗酸性，所以在酸性胃液不溶解而在碱性肠液溶解），但研究表明肠溶片并未降低出血风险，因为阿司匹林吸收入血后迅速降解为代谢产物水杨酸，经血液循环仍可到达胃部黏膜。若该药和其他非甾体抗炎药、氯吡格雷或华法林联用，出血风险还会增加。肠溶阿司匹林由于制剂的特殊性，为使药物快速到达肠道，减少在胃部停留时间，说明书标注“肠溶片应饭前用”，这似乎回答了“餐前vs.餐后”的用药问题，但有不少人仍疑惑“早晨vs.夜间”的服药问题。这都是本文要探讨的内容。

背景知识
1、阿司匹林是一种非甾体抗炎药，其作用机制如下图。

（图片源于药理学教材）

2、阿司匹林肠溶片制剂特点
◆口服后经胃肠道吸收，迅速降解为水杨酸。阿司匹林和水杨酸血药浓度的达峰时间分别为10-20分钟和0.3-2小时。
◆说明书：阿司匹林肠溶片相对普通片其吸收延迟3-6小时。
◆中国药典：肠溶型药物若在胃酸环境下释放的量小于10％，即符合“肠溶” 标准。

心脑血管事件高发时段


◆心脑血管事件高发时段在每天早晨6-9点；
◆往往在睡醒后的3小时，是个高风险时间段。

心脑血管事件高发原因
血小板聚集率变化规律的发生机制，多数报道认为与单纯时间因素无关，而与直立体位及晨起日常活动的开端有关。
◆晨起体位的改变刺激体内儿茶酚胺释放，刺激血小板膜上α受体引起了血小板的活化，α受体阻滞剂可抑制晨起血小板聚集率峰值。
◆晨起体位的改变使体内血管紧张素Ⅱ水平升高，进而增强了血小板对诱导剂ADP的敏感性。
◆冠心病患者血小板凝聚力存在近日节律（即清晨觉醒后数小时内血小板凝聚性的迅速升高现象），并且β受体阻滞剂可有效抑制晨峰现象，可能与降低血小板对儿茶酚胺浓度变化的敏感性有关。


血小板活性的昼夜变化


研究表明：肾上腺素诱导的健康人群血小板聚集率存在 24h节律变化，早晨 6:00 起床后达到高峰，此后逐渐降低，夜间睡眠中达到低谷，其进一步证实了晨起直立位对血小板聚集的影响。

早、晚用药差异
阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，qd日间组（上午8:00服药），夜间组（夜间20:00服药）


研究表明：
◆日间服药后16:00～20:00血小板聚集率出现再次升高趋势
◆夜间服药，10:00血小板聚集率明显降低，表明夜间服药可显著抑制晨起血小板聚集高峰。餐前、餐后用药差异
◆普通阿司匹林片、阿司匹林泡腾片：非肠溶制剂，在胃内溶解，对胃黏膜产生刺激，应饭后服用。
◆拜阿司匹灵(阿司匹林肠溶片)2006年11月13日核准说明书(小包装) 标示：“宜在饭后用温水送服，不可空腹服用”。2008年8月4日核准的此药说明书(大包装)：“应在饭前用适量的水送服”。
◆阿司匹林肠溶片：餐前？餐后？


◆餐后：肠溶阿司匹林耐酸而不耐碱，进餐后食物的缓冲，使胃内酸性环境稀释, 胃液PH值提高, 药物易于溶解；食物使药物在胃内停留时间延长，增加了药物在胃内溶解的机会。
◆餐前/空腹：空腹胃内酸性环境强, 药物不易溶解；且空腹服用后胃排空速度快，在胃内停留时间短，可减少对胃粘膜的损伤。阿司匹林肠溶制剂
◆说明书：阿司匹林肠溶片相对普通片其吸收延迟3-6小时。
◆夜间服用：可显著抑制晨起血小板聚集高峰，提高疗效。
◆餐前/空腹服用：可明显降低胃肠道不良反应发生率。

附1：阿司匹林用药禁忌
下列情况禁用阿司匹林肠溶片
对阿司匹林或其它水杨酸盐，或药品的任何其它成份过敏；
水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的历史；
活动性消化性溃疡；出血体质；严重的肾功能衰竭；
严重的肝功能衰竭；严重的心功能衰竭；
与氨甲蝶呤（剂量为15mg/周或更多）合用（见药物相互作用）；
妊娠的最后三个月。

附2：阿司匹林用药注意事项
下列情况时使用阿司匹林应谨慎
对止痛药，抗炎药，抗风湿药过敏，或存在其它过敏反应。
胃十二指肠溃疡史，包括慢性溃疡、复发性溃疡、胃肠道出血史。与抗凝药合用（见药物相互作用）。
肾功能或心血管循环受损的患者（例如，肾血管性疾病、充血性心衰，血容量不足、大手术、败血症或严重出血性事件）．
乙酰水杨酸可能进步增加肾脏受损和急性肾衰竭的风险。
严重葡萄糖-6-确酸脱氢酶( G6PD)缺乏症患者，乙酰水杨酸可能诱导溶血成者溶血性贫血。
可增加溶血风险的因素如高剂量、发热和急性感染。
肝功能损害；布洛芬可能干扰阿司匹林肠溶片的作用。如患者合用阿司匹林和布洛芬，应咨询医生。
阿司匹林可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作或其它过敏反应。危险因素包括支气管哮喘，花粉热，鼻息肉，或慢性呼吸道感染。这也适用于对其它物质有过敏反应的患者（例如皮肤反应、瘙痒、风疹）。
由于阿司匹林对血小板聚集的抑制作用可持续数天，可能导致手术中或手术后增加出血。
低剂量阿司匹林减少尿酸的消除．可诱发痛风。
含有阿司匹林的药物不应用于儿童和青少年的伴或不伴发热的病毒感染。某种病毒性疾病，尤其是流感A，B和水痘，可能会发生少见的危及生命的Reye综合征，需立即进行药物治疗。合并应用阿司匹林时发生Reye综合征的风险可能增加，但相关性尚未得以证实。持续地呕吐可能是Reye综合征的信号。

参考文献
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