【有奖征答】前线药师杨勇，针对NCP患者诊治发出的专业7问，欢迎回复讨论

医务人员预防性使用胸腺肽或干扰素制剂没有必要，感控措施落实到位才是王道。

a. 答： 预防性使用胸腺肽或干扰素制剂，胸腺肽调节和增强人体细胞免疫功能的作用，能促使有丝分裂原激活后的外周血中的T淋巴细胞成熟，但不一定达到胸腺，即使达到位置也是少量；干扰素可能存在预防作用，但是无法评估。可通过临床实际应用后的效果，进行系统评价。如有不对，请大佬指出。

b. 不同的组合治疗之间疗效的差异性（洛匹那韦/利托那韦，阿比多尔，利巴韦林，奥司他韦）?
在回答这个问题前，首先要求所有的药物都要保证两点，一个是有效性，就是这个药能不能够针对新型冠状病毒，药物对这个病毒的复制有没有抑制作用？另一个是安全性，如果药物的毒副作用超出了有效性所能带来的好处的话，是没有临床意义的。

以上四个药物都是已上市的药物，故安全性有数据可以参考。现在主要就他们的疗效差异如下分析：
洛匹那韦/利托那韦：有一定的疗效，可予其它的抗病毒药物联合用药。
这是一个治疗艾滋病的药物，洛匹那韦具有抗病毒的活性，利托那韦本身没有抗病毒活性，其作用只是提高洛匹那韦在体内的浓度和作用时间；作用机理是抑制艾滋病的一个水解酶，因为水解酶在艾滋病毒复制当中起很重要的作用，它通过抑制水解酶，从而起到抑制艾滋病病毒复制的作用。对新型冠状病毒来讲，它的复制也需要一个叫3CL的水解酶，实验结果表明，洛匹那韦对冠状病毒的水解酶有一定的抑制作用，但是活性比较弱，洛匹那韦在细胞水平对抑制类似冠状病毒，例如中东呼吸综合症病毒的复制是有一定的效果，并且跟干扰素的混合用药在小鼠实验中也有一定的效果，综之其有效性有一定循证依据。

阿比多尔和奥司他韦：无效。
是抗流感的药物，考虑他们作用的病毒蛋白，只在流感病毒上存在，而新冠病毒并没有这类蛋白，因此从分子机理来讲，这两个药物对新冠病毒是无效的。不应该推荐使用。

利巴韦林：有一定的疗效，可予其它的抗病毒药物联合用药。
该药是一种广谱抗病毒药物，进入细胞后主要作用于病毒合成酶，竞争性抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鸟苷转移酶从而损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的复制与传播受抑制，同时考虑新冠病毒也具有类似的RNA合成酶，故该也具有一定的抗病毒疗效，同时因是一个老药，其安全性也是有数据可以参考的。
综之，循证推荐两个具有不同机制的药物联用：洛匹那韦/利托那韦+利巴韦林；不推荐阿比多尔和奥司他韦单用或联用。

有专家也提出，极少部分危重患者把基本上能用的抗病毒药物都用上了，当考虑抗病毒治疗的时候，药物附加损害怎么评估？
首先根据新冠指南，对于危重患者，首要矛盾是生命支持，其次才是抗病毒，而将所有抗病毒药物都用上本身就存在用药不合理，会增加患者生理病理负担。
如果一定要这么用并评估这种附加损害，依据所有抗病毒药物最常见的不良反应，我觉得可以在参照新冠病毒量指标基础上，监测患者用药前后的肝肾功能变化；症状变化，如恶心呕吐、腹泻；体温变化。如，病毒量指标下降或不变，对应监测指标却反向上升，如热度升高、症状加剧、肝功能ALT进行性上升，则可提示药物不良反应因素所致附加损害。当然还要综合考虑患者所用的其它药物的影响和其它临床因素的影响。但总体上，我觉得病毒量这个指标相对比较客观，因为该病毒本身也会引起发热，恶心呕吐、腹泻、肝功能异常等，因此用病毒量作为基准指标，结合患者的抗病毒用药的常见不良反应，可以一定程度起提示作用。（新冠病毒量检测与新冠病毒检测类似，定性和定量的区别）。

不对地方，多多指教！

1、不需要干扰素预防；如果用胸腺肽，选择胸腺五肽，但有可能一旦感染会临床症状较重。                                                                                                         
2、抗新肺药物评价以复对比组形式对比评价。                                                   
3、是药物损害加速加重了病理损害。                                                                     
4、循证医学对以后的类似疫情会后帮助的。                                                  
5、科学具有偶然性，但临阵实践必须在充分的理论基础（如知道肝损害，须阐明为什么用甘草酸二铵而不用葡醛内酯、不用联苯双酯、不用谷胱甘肽）及结合疫情整体与临床个体化，有实现才有询证。                     
6、临床诊断的药物治疗可覆盖或对症治疗，确诊后要规范加对症。
7、不赞成健身操试锻炼，可以气功操形式适当锻炼。     

@孙福生-青岛市市立医院-抗感染

a答：
1.参照2005年《中华实验和临床病毒学杂志》发表的题为“重组人干扰素α-2b喷雾剂预防SARS等呼吸道病毒感染的人群试验研究”结论：应用重组人干扰素α2b远策素喷雾剂鼻和咽部喷雾14391人, 用药剂量为90万IU/次, 每日2次, 连用5d, 能不同程度地降低用药人群常见呼吸道病毒的感染率；再查到“干扰素在预防新兵急性呼吸道病毒感染”及“预防新生儿病毒感染”都有一定疗效。
2. 胸腺肽类免疫调节药物在新型冠状病毒肺炎中合理使用与药学监护——《医药导报》2020.2.17网络首发论文的结论是：普通健康人群不建议盲目使用胸腺肽。胸腺肽类药物可增强流感疫苗和α-干扰素的免疫应答，目前已有胸腺肽α1 联合洛匹那韦/利托那韦片治疗NCP 的临床试验注册，故认为治疗时可能联合使用比较好期待进一步的结论。
目前本人认为：正确的防护是预防的重中之重。必要时干扰素可以用于一般人群的新冠肺炎预防。胸腺肽在有T细胞免疫缺陷人群中可能有效，但不建议免疫正常人群使用，由于第一例新冠肺炎尸解已有初步结论，胸腺肽的使用相关结论我们将拭目以待。

a.1干扰素和胸腺肽能否起到预防作用？
从预防的角度来说，有两个角度需要发挥作用：
1）阻断病毒进入体内，从而不被感染。本次新冠之所以传染性强，就是因为它们掌握着一把钥匙：病毒可以与人上皮细胞血管紧张素转化酶2（ACE-2）受体结合。与受体结合后，病毒可以侵入细胞内部。那么如果要在这条路径上发力，就要在血管紧张素转化酶2受体上下功夫，胸腺肽和干扰素对这个环节是无力的。
2）退一步，病毒进入了体内后，从预防角度说是尽量在“潜伏期”内把病毒消灭，或减少病毒的复制，不能等病毒队伍壮大了，发起对人体的严重进攻，那么就晚了。
对于胞内寄生的病毒，机体必须产生细胞介导的固有（NK）和适应性免疫应答，来破坏感染细胞并终止病毒复制。
抗病毒感染始于固有免疫系统，固有免疫系统可以以可溶性分子为武器防御病毒感染。I型干扰素就是可溶性防御机制的一种。病毒感染的细胞可产生I型干扰素。对于这个环节，使用干扰素相当于增强了该固有免疫系统环节：α-干扰素可诱导临近细胞抵御感染。其可通过作用于干扰素受体，激活靶细胞表达蛋白激酶和2′-5′-寡聚腺苷酸合成酶等抗病毒蛋白。这些抗病毒蛋白能够切断病毒核酸、抑制病毒蛋白合成、抑制病毒的装配，从而抑制病毒复制。
固有免疫系统还有细胞防御机制：自然杀伤细胞可检测病毒感染细胞产生的分子相结合，杀伤这些因感染导致的MHCI类分子表达减少的细胞。对于这个环节，使用胸腺肽相当于增强了该固有免疫系统环节：胸腺肽可影响NK前体细胞的趋化，该前体细胞在暴露于干扰素后变得更有细胞毒性。
吞噬细胞参与毁损微生物和感染细胞，并摄取降解细胞碎片，最终激活并参与适应性免疫应答。
除了固有免疫系统，人类还有适应性免疫应答。病毒感染的免疫预防有两方面：清除活动性感染和抑制继发感染。初次感染的发生是因为没有中和游离病毒和抑制感染的病毒特异性抗体。因此机体必须通过细胞介导的免疫反应来清除初次感染。
因为病毒寄居在胞质中，所寄居细胞通过MHCI类分子把病毒肽递呈出来告知免疫系统。如果用α-干扰素，其通过提高主要组织相容性复合体(MHC)I抗原的表达水平，增加病毒抗原在受染细胞表面的提呈，促进机体免疫系统对受染细胞的识别。感染细胞死后产生来自宿主和病毒的碎片，由抗原提呈细胞摄取，加工，MHCⅡ类分子递呈，结果产生特异性的CD4+和CD8+T细胞。此环节α-干扰素通过作用抗原提呈细胞，可以增强MHCⅡ的表达和抗原提呈功能。
CD4+ T细胞在辅助CD8+T细胞的活化、增殖和其后的B细胞活化中起重要的作用，而CD8+T细胞是破坏感染细胞的主要因素。一旦激活，CD8+T细胞毒性T细胞进行识别、结合、杀伤体内感染细胞，破坏病毒复制的巢穴。除了引起感染细胞的裂解，还可以诱导感染细胞的凋亡，导致感染细胞内宿主和病毒核酸破坏，这是阻止来自降解细胞的感染颗粒蔓延的重要途径。破坏感染细胞和病毒栖息地的同时清除了原发感染。
在上面这些细胞免疫环节，胸腺肽能促使有丝分裂原激活后的外周血中的T淋巴细胞成熟，增加T细胞在各种抗原或致有丝分裂原激活后各种淋巴因子（如：α、γ干扰素、白介素2和白介素3）的分泌，增加T细胞上淋巴因子受体的水平。它同时通过对T4辅助细胞的激活作用来增强淋巴细胞反应。
综上所述，在病毒进入人体，症状爆发前的潜伏期内，从机制上说，干扰素和胸腺肽都可加强固有免疫系统和适应性免疫系统相关不同环节而起到积极清除病原菌的作用。
但是实际预防效果还要取决于药物用量、用药途径、预防疗程等，还有许多细节有待明确。
关于预防作用的评价：最直接的评价就是过了“潜伏期”后，是否出现了感染的相关症状。因为细胞因子水平的阈值目前没有定论，因此也无从评价。

a.2在洛匹那韦/利托那韦基础上联合胸腺肽或干扰素制剂和不联合在患者疗效方面是否有差别？
从病毒合成蛋白质的机制上说，它们显示合成一条超长的拥有重复单元的蛋白质链，然后用自己的蛋白酶分切。洛匹那韦/利托那韦可以抑制两种蛋白酶，从而产生不成熟，没有感染性的病毒颗粒，发挥抗病毒作用。从a.1部分的分析内容中可见干扰素和胸腺肽都可加强固有免疫系统和适应性免疫系统相关不同环节而起到积极清除病原菌的作用。因此洛匹那韦/利托那韦联合其中一种对治疗从药理机制理论上应该是有帮助的。但是仅此理论不足矣推至临床疗效。

b.1:不同的组合治疗之间疗效的差异性（洛匹那韦/利托那韦，阿比多尔，利巴韦林，奥司他韦）
首先梳理一下它们的作用机制：
1）洛匹那韦/利托那韦抑制了HIV的蛋白酶，从而阻止Gag-Pol多聚蛋白的裂解，进而产生不成熟、没有感染性的病毒颗粒。
2）阿比多尔的作用机制主要是通过激活体内2, 5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白), 特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合, 并阻断病毒基因穿入细胞核, 从而抑制病毒DNA和RNA合成。此外, ARB还可诱导IFN产生, 具有免疫调节作用，表现为免疫激活作用。
3）利巴韦林进入被病毒感染的细胞内磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争抑制剂，干扰病毒早期转录事件，如mRNA的加帽和延伸，并且阻碍核糖核蛋白的合成，从而阻碍病毒的复制与传播。
4）奥司他韦：靶点是分布于流感病毒表面的神经氨酸酶。神经氨酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装之后，会以出芽的形式突出宿主细胞，但与宿主细胞以凝血酶-唾液酸相连接，神经氨酸酶以唾液酸为作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系，使之可以自由移动侵袭其他健康的宿主细胞。抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链，因而神经氨酸酶可以成为治疗流行性感冒的一个药物靶点。但是冠状病毒没有神经氨酸酶，所以从机制上奥司他韦对新冠没有作用。

病毒复制阶段和上述抗病毒药物作用的可能靶点
复制阶段        抗病毒药
进入细胞       
    附着        阿比多尔
    穿过        阿比多尔、
脱壳       
    释放病毒基因组       
病毒基因组转录       
    转录病毒mRNA        利巴韦林
   病毒基因组复制       
翻译病毒蛋白质       
   调节蛋白（早期）       
   结构蛋白（后期）       
翻译后修饰       
    溶蛋白性裂解、十四酰化、糖化        洛匹那韦/利托那韦
组装蛋白成分       
释放酶       
    出芽、细胞裂解        奥司他韦

从药理机制的角度来说，如果作用于不同环节的药物，有潜在联合用药的可能性。
但是机制距离临床还很远，从细胞学研究的角度来说，还需要注意每种药物的EC50, 如果该数值过高，可能导致临床用量会非常大，继而出现人体不耐受的问题而导致不能用，或者仅用低剂量而无效。

B.2.:当考虑抗病毒治疗的时候，药物附加损害怎么评估？
洛匹那韦/利托那韦最常见不良反应是消化道症状恶心、呕吐、腹痛腹泻等。
阿比多尔最常见不良反应是消化道症状和头晕。
利巴韦林最重要不良反应是血管外溶血和骨髓抑制等引起的贫血。
因此从这个角度说，前两者联合会加重消化道不良反应，另外从患者的角度说，由于病毒感染会继发性引起一些胃肠道症状等，用药时考虑到患者具体的临床并发症及耐受情况，进行风险和收益的权衡。

C. 临床上发现有很大比例确诊患者出现蛋白尿等肾脏功能受损情况，是病毒直接作用，还是病毒导致病理生理变化累及肾脏，还是药物附加损害或者综合因素所致？

从病毒角度来说：
目前有研究提示相当一部分蛋白尿患者在入院第一天就出现了该症状，提示肾小球滤过作用的损坏在新冠肺炎早期就已开始发展。研究者认为，这可能与SARS-CoV-2点受体蛋白ACE2在肾脏的高表达有关。此前研究用RNA测序手段统计人体内ACE2蛋白的分布情况，发现肾脏中的ACE2表达量较呼吸道高出近100倍。
从药物角度来说：
1)        干扰素雾化由于生物利用度太低，不考虑存在肾毒性。
2)        利巴韦林主要以原形（10%~40%）及代谢物的形式从尿液中排出，目前研究显示当肌酐清除率在50–80 mL/min时可以耐受常规剂量，但是当低于50 mL/min时则需要慎用了，下调药物剂量。
洛匹那韦/利托那韦：肾功能减退时无需调整药物剂量。
3)        阿比多尔：在人体中主要经肝脏代谢，尿液很少。
4)        奥司他韦：由于其活性代谢物几乎全部经尿液排出，因此为了避免蓄积，在肾功能受损时需下调药物剂量。
从临床角度来说应该是综合因素，还要考虑到其他合并用药对肾脏的影响。