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[药化知识] 药物作用靶点筛选意义大,基因敲除技术来帮忙

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开心的小猫 发表于 2020-2-12 14:57:11 | 显示全部楼层 |阅读模式
曾经一对双胞胎的CCR5基因敲除的事件在社会上引起了轩然大波,作为一项生物研究技术,其在药物研发领域应用也很广泛,今天我们来看一下它在药物作用靶点筛选上的作用吧!

通过药物作用的靶点来设计开发创新药物是目前创新药制剂开发的一条重要线索,每年都会有作用于新靶点的药物上市,为治疗疾病提供了全新的作用机制,也为一些无法治疗的药物提供了新的希望,因此药物靶点筛选和确定对于创新药物研发具有巨大的潜力。通过基因敲除技术构建的模型不仅在发现具体基因功能和药物作用新靶点方面具有高度价值,同时也有助于确定药物作用于特定靶点后的不良反应,可以为探寻药物作用新靶点提供一个更高效便捷的研究手段,从而极大地促进新药研发。

基因敲除主要指的是基因同源重组,用设计的同源片段替代靶基因片段,从而达到基因敲除的目的。选择确定新颖有效的药物靶点是创新药制剂开发的一项重要任务,基因敲除技术的建立和发展使得人们为研究基因的功能和寻找新的治疗人类疾病的靶点提供了强有力的支持。基因打靶和基因捕获是两种通过胚胎干细胞(ESC)构建基因敲除小鼠的技术.基因打靶通过同源重组替换内源基因从而敲除目的基因,而基因捕获则有启动子捕获和polyA捕获两种方法对目的基因进行敲除。

如有研究者探讨了HMGN5基因敲除对人膀胱上皮癌细胞顺铂化疗敏感性的影响,采用不同浓度CDDP(0、1、2、4,8、16 μg/ml)处理人UBC细胞系,采用Western blot、菌落形成、细胞侵袭、细胞凋亡及Hoechst 33342染色法评价HMGN55蛋白敲除对UBC细胞CDDP敏感性的影响,同时分析HMGN5基因参与到UBC细胞CDDP治疗环节可能分子机制[1]。最终研究结果发现HMGN5可能是顺铂治疗潜在靶点,抑制HMGN5基因有助于增加UBC细胞化疗敏感性,这一作用主要通过干扰PI3K/Akt信号通路实现。

通过观察某个基因的敲除对癌症细胞的化疗敏感性的影响,为探索该基因的具体作用机制,寻找潜在的治疗靶点提供了帮助。美迪西药物化学为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的新药研发外包服务,包括从活性化合物发现, 药物靶点筛选验证,先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

利用基因敲除技术建立的模型可以观察在特定基因缺失的条件下动物对药物的代谢情况。网上有资料报道,将基因操作技术应用于 CYP450 药物代谢酶的研究,已成为国际生物工程研究领域的竞争热点。基因敲除和转基因动物为药理学、毒理学研究提供了可靠的动物模型,也为新药开发提供了一条与人体内环境近似而又基于整体动物水平的高通量筛选途径。

有研究者初步研究了Bcl-9基因在3种乳腺癌细胞株中的表达情况,探讨Bcl-9基因的敲除对乳腺癌细胞株侵袭及迁移能力的影响及意义[2]。研究者分析了3种不同表型的人乳腺癌细胞株,采用实时荧光定量聚合酶链反应(RTPCR)和蛋白免疫印迹法(Western blot)检测人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、MCF-7和MDA-MB-453中Bcl-9 mRNA及蛋白表达水平,筛选出高表达Bcl-9的细胞株;构建Bcl-9慢病毒质粒shRNA,针对高表达Bcl-9的细胞株做Bcl-9基因敲除实验;采用Transwell细胞小室及细胞划痕实验进一步研究Bcl-9基因的敲除对乳腺癌细胞株侵袭及迁移能力的影响。研究结果发现Bcl-9基因的敲除可以有效抑制乳腺癌细胞株MDA-MB-231侵袭及迁移能力,提示其可能成为抑制乳腺癌细胞侵袭及转移新的分子靶点。

基因敲除技术已成为包括生物医学在内的多个领域研究的重要手段,已经成为进行药物作用机制研究的强有力的新型手段,在药物靶点筛选上也有相应的研究,为创新药制剂的研发提供了很大的帮助。

[1] HMGN5基因敲除对人膀胱上皮癌细胞顺铂化疗敏感性的影响[J].

[2] Bcl-9基因敲除对乳腺癌细胞株侵袭及迁移能力作用研究[J].

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cry
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