英国提示临床试验中西地那非的新生儿持续肺动脉高压症风险

英国提示临床试验中西地那非的新生儿持续肺动脉高压症风险

　　2018年11月14日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，一项旨在研究西地那非治疗怀孕期妇女胎儿宫内生长迟缓的临床试验（STRIDER）显示，与安慰剂组相比，西地那非治疗组出现了更高的新生儿持续肺动脉高压症发生率和新生儿死亡率，基于以上安全性风险，该临床试验被提前终止。

　　西地那非商品名为Revatio和Viagra。Revatio及相关仿制药产品批准用于成人及1-17岁儿童的肺动脉高压（PAH）的治疗；Revatio的产品说明书中声明：由于缺少数据Revatio不应用于怀孕妇女，除非是在绝对必要情况下。Viagra及相关仿制药产品用于男性勃起功能障碍的治疗，该产品未批准用于女性患者。

　　STRIDER临床试验荷兰部分

　　来自该项独立临床试验的临时数据，即STRIDER荷兰部分（西地那非用于治疗预后差的早期胎儿生长迟缓）研究显示，与安慰剂组相比，西地那非治疗怀孕期宫内胎儿生长迟缓组的新生儿有更高的持续性肺动脉高压风险及新生儿死亡率。西地那非治疗组的64个新生儿中，有17例持续性肺动脉高压（PPHN）（发生率为27%），包括11例院内死亡报告。在安慰剂组的58例新生儿中，有3例PPHN（发生率为5%），无院内死亡病例报告。以上发现无任何利益冲突，以足月龄新生儿的生存情况作为主要终点事件。

　　STRIDER临床试验是一项由国际合作发起的5项独立研究，分别在英国、爱尔兰、荷兰、新西兰/澳大利亚和加拿大开展。STRIDER临床试验荷兰部分旨在研究西地那非超适应症的应用。怀孕受试者被随机分配到西地那非仿制药治疗组或安慰剂组。在治疗组中，怀孕妇女给予西地那非每次25mg每天3次，以治疗严重的子宫内（胎儿）生长迟缓。STRIDER临床试验荷兰部分的临时数据的细节尚未获得，STRIDER联盟的研究结果分析尚需等待。一封致医务人员的信已发送给医务人员以告知以上信息及西地那非不应用于治疗子宫内胎儿生长迟缓。

　　STRIDER临床试验英国部分

　　STRIDER试验的英国部分共有135个妇女样本，以妊娠延长1周为主要结果。该项研究已完成，结果已发表1。英国STRIDER研究结果显示，西地那非治疗组（17天[IQR 7-24]）延长胎儿宫内发育的中位数与安慰剂组（18天[IQR 8-28]; p=0.23）没有差别，西地那非治疗组没有更多获益。

　　在英国的STRIDER试验中，尽管与对照组相比没有显著性差异，但西地那非治疗组的新生儿死亡率及发病率、吸氧及肺表面活性物质的使用率相对较高1。较小样本量的研究得出西地那非治疗组导致以上事件增加，会对本试验结果判断有一定影响。一旦获得STRIDER研究的所有数据，西地那非在该未批准适应症上的效果将需要进一步评估。

　　目前，西地那非在已批准的用于治疗肺动脉高压的适应症上的风险获益仍然保持不变；如果有新数据出现，该适应症风险获益仍需评估。

　　对医务人员的建议

　　•一项独立的临床研究数据显示，西地那非用于治疗怀孕早期胎儿宫内生长迟缓有潜在的伤害，包括新生儿持续肺动脉高压症风险增加及死亡率增加。

　　•西地那非（Revatio 和 Viagra）目前未被批准用于治疗宫内生长迟缓。

　　•西地那非（Revatio）不建议在怀孕期用于肺动脉高压的治疗，除非是在绝对必要情况下；Viagra未被批准在妇女中使用。

　　参考文献

　　1. Sharp A, et al. Maternal sildenafil for severe fetal growth restriction (STRIDER): a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet Child Adolesc Health 2018; 2: 93–102.

　　（英国MHRA网站）