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化疗药物用药顺序

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  • TA的每日心情

    2020-1-17 14:48
  • 针尖上的静配 发表于 2018-9-15 10:52:12 | 显示全部楼层 |阅读模式
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    化疗药物用药顺序
    3  审核用药顺序的合理性
    3.1  序贯给药合理性的审核
    在临床治疗中,抗肿瘤药物联合用药方案是常见的。化疗方案中2袋以上不同种类的抗肿瘤药物,哪袋先用至关重要。使用顺序主要是以细胞增殖动力学为理论依据。药师在审方过程中,必须要注意用药的前、后顺序。如长春新碱使细胞阻滞在M期,此种阻滞作用在用药后6~8 h达高峰,因此在使用长春新碱后6~8 h时给予环磷酰胺或博来霉素等可明显增效;氟尿嘧啶→甲氨蝶呤方式可导致拮抗或失效,而甲氨蝶呤用药后4~6 h时再用氟尿嘧啶则可产生协同效果。常用序贯给药方案见表1。

    为方便非肿瘤专业同事讨论,提供些背景知识:
    一.化疗药物给药顺序(杨世杰.药理学.人民卫生出版社):
    1.对增长缓慢的实体瘤,可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞,使瘤体缩小,而驱动G0期细胞进入增殖周期,继而用细胞周期特异性药物杀灭。
    2.对增长快的肿瘤如急性白血病,宜先用细胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞,待G0期细胞进入细胞周期时再重复上述疗法。
    二.细胞周期特异性
    1.细胞周期非特异性药物:对各时相敏感,甚至G0。包括:烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类
    2.细胞周期特异性药物:对某些时相敏感,对G0不敏感。包括:抗代谢药物(S期)、长春碱类(M期)
    三.肿瘤细胞周期:G0期(静止期)—G1期(DNA合成前期)—DNA合成期(S期)—DNA合成后期(G2期)—M期(有丝分裂期)

    表1  常用序贯给药方案
    1.先阿霉素,后紫杉醇:1)紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂,而多柔比星对细胞M期和S期作用最强,两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇,杀灭了G2和M期,而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。2)紫杉醇會減少阿霉素清除率,增加阿霉素心脏毒性和黏膜炎。
    2.先长春新碱,后环磷酰胺:1)VCR使细胞停滞在M期,约6~8h后同步进入G1期,CTX对G1期细胞杀伤作用最强。联用顺序:先用VCR, 6~8h后再用CTX临床应用。
    3.先长春新碱,后博来霉素:实验和临床均证明,先给 VCR后6小时再予博莱霉素,可明显提高BLM疗效。
    4.先长春新碱,后甲氨蝶呤:1.VCR能将细胞阻滞在M期,以用药后6-8小时最显著。故VCR给药后6-8小时用CTX可明显增效。2.VCR减低MTX从细胞外流。
    5.先长春新碱,后门冬酰胺酶:门冬酰胺酶會減少长春新碱在肝的清除率,並且會提高长春新碱的肝与神经毒性。长春新碱应在门冬酰胺酶之前12-24小时给药
    6.先环磷酰胺,后阿霉素、5-氟脲嘧啶:环磷酰胺是细胞周期非特异性药物,阿霉素阻碍DNA及RNA的合成,对S期最敏感,M期次之,G1期敏感性较差。5-氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用,对S期细胞有作用。所以此方案应该先用环磷酰胺,后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。
    7.先甲氨蝶呤,后氟尿嘧啶:甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗,但在使用甲氨蝶呤4-6h后,再用氟尿嘧啶则可增加疗效。
    8.先卡铂,后吉西他滨:CBP后4h后用GEM疗效更好
    9.先顺铂,后长春瑞滨:其中诺维本是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚,使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期,因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA,使DNA分子链内和链间交叉键联,因而失去功能不能复制,属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂,后用诺维本。
    10.先顺铂,后氟尿嘧啶:顺铂作用于细胞膜,阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入,促进细胞内蛋氨酸生成,结果增强活性型叶酸的生成,此时再给予5-FU,使之能够更好地发挥疗效。
    11.先异环磷酰胺,后顺铂:先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。
    12.先亚叶酸钙,后氟尿嘧啶:5-氟脲嘧啶抗肿瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶,使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸,阻碍了DNA的合成。这个过程需要细胞内活性型叶酸的参加,而体内活性型叶酸的浓度较低,如果从外部投予甲酰四氢叶酸,则可以增加细胞内活性
    型叶酸的浓度,从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用CF,后用5-FU。静脉用CF2小时达峰浓度,维持2小时,目前临床常用CF与5-FU交替应用,效果较好。
    13.先伊立替康,后依托泊苷:若两者同时使用则表现为拮抗效应. CPT-11可以增加细胞内拓扑异构酶2mRNA的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表达,使用拓扑异构酶2抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强,因此临床上要求CPT-11的使用先于VP-16。
    14.先依托泊苷,后顺铂:VP-16的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ,抑制有丝分裂,使细胞分裂停止于S期或G2期,属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物,此方案应先用VP-16,后用DDP。
    15.先紫杉醇,后铂剂:1)当顺铂在紫杉醇之前给药时,AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC,说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究,提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物,与紫杉醇联用,可能引起紫杉醇滞留体内,提高机体中毒的可能性。2)顺铂对细胞色素P450酶有调节作用,使紫杉醇的清除率降低30%。

    表2  常用抗肿瘤药物的溶媒与使用浓度
    药物          溶媒        稳定性及输注时间        使用浓度范围及注意事项
    异环磷酰胺        林格氏液、5%葡萄糖注射液、生理盐水                输液浓度不得超过4%
    阿糖胞苷        注射用水、生理盐水、5%葡萄糖注射液                鞘内注射时建议用不含防腐剂的生理盐水制备
    氟达拉滨        生理盐水或5%葡萄糖注射液        输注时间30 min   配后需在8 h内使用       
    吉西他滨        生理盐水        静脉滴注30min        室温储存并在24 h内使用,不得冷藏,以防结晶析出
    氟尿嘧啶                静脉滴注可用输液泵连续给药维持24 h       
    培美曲塞二钠        生理盐水100mL        静脉滴注>10min       
    紫杉醇        生理盐水、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖生理盐水        在25℃及室内照明条件下可保持稳定达27 h        浓度为0.3~1.2 mg·mL-1
    去甲长春花碱        生理盐水50mL        15~20 min内静脉输注       
    高三尖杉酯碱        5%~10%葡萄糖注射液        500 mL静脉滴注时间应≥3h       
    羟基喜树碱        生理盐水                不宜用葡萄糖注射液等酸性药液溶解和稀释
    托泊替康        生理盐水或5%葡萄糖注射液        静脉输注30 min;稀释后在20~25℃可保存24h       
    依托泊苷        生理盐水        滴注时间≥30min        浓度不超过0.25 mg·mL-1
    替尼泊苷        生理盐水        静脉滴注30~60 min        输注过快可有过敏反应
    多西他赛(泰索帝)        生理盐水或5%葡萄糖注射液        预注射液的稳定性8 h        最终浓度不超过O.74 mg·mL-1
    多西他赛(艾素)        生理盐水或5%葡萄糖注射液                最终浓度不超过0.9 mg·mL-1
    伊立替康                静脉滴注30~90 min       
    左旋门冬酰胺酶        生理盐水或5%葡萄糖注射液(先用2~5 mL注射用水溶解,再用溶媒稀释后使用)                本品不得用生理盐水直接溶解,偶会因盐析而呈白浊(注:要求皮试)
    顺铂                        最大剂量不超过120 mg·mL-1,否则毒性增加
    卡铂        生理盐水或5%葡萄糖注射液        可以稳定8 h射液       
    奥沙利铂        5%葡萄糖注射液        输注时间2~6 h        不能与盐溶液或任何含氯的盐溶液混合
    奈达铂        生理盐水        滴注时间≥1 h        不宜使用氨基酸输液、pH 5以下的酸性输液
    多柔比星脂质体        5%葡萄糖注射液        静滴30min        其它稀释液或任何抑菌剂都可能使本品产生沉淀
    表柔比星        生理盐水或葡萄糖注射液                终浓度不超过2 mg·mL-1
    吡柔比星        5%葡萄糖注射液或注射用水        室温下放置不超过6 h       
    甲氨蝶呤                输注时间≤6 h        太慢易增加肾毒性


    给药顺序        间隔时间        备注
    奥沙利铂→氟尿嘧啶        1h        两者不能使用同一输液瓶
    长春新碱→环磷酰胺        6~8h       
    长春新碱→甲氨蝶呤                阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出,提高甲氨蝶呤的细胞内浓度
    甲氨蝶呤→氟尿嘧啶        4~6h        协调作用,否则减效
    亚叶酸钙→氟尿嘧啶                可增加氟尿嘧啶疗效
    甲氨蝶呤→亚叶酸钙        24~48h       
    左旋门冬酰胺酶→甲氨蝶呤        9~10d        同时使用减效,以此序贯使用,可避免抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用,并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应
    甲氨蝶呤→左旋门冬酰胺酶        24h       
    阿糖胞苷→甲氨蝶呤或        24h        可增加甲氨蝶呤的抗癌活性
    甲氨蝶呤→阿糖胞苷        10min       
    紫杉醇→顺铂                如给药顺序相反会产生严重的骨髓抑制
    多西紫杉醇→顺铂               
    异环磷酰胺→顺铂               
    依托泊苷→顺铂               
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  • TA的每日心情

    2019-9-29 16:46
  • hjx987 发表于 2018-9-17 16:23:34 | 显示全部楼层
    谢谢分享~
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  • TA的每日心情

    2023-3-1 11:29
  • 黄师傅 发表于 2018-9-17 18:00:21 | 显示全部楼层
    谢谢分享!
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    该用户从未签到

    chlflower 发表于 2018-9-18 14:19:34 | 显示全部楼层
    谢谢分享
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  • TA的每日心情

    2020-9-2 08:16
  • 焦成建 发表于 2018-11-22 16:21:47 | 显示全部楼层
    有个疑问,,奥沙利铂和氟尿嘧啶输注为什么要间隔1h,,举个例子,mFOLFOX6,奥沙利铂及亚叶酸钙输注2h,然后直接氟尿嘧啶泵入46-48h,NCCN指南上也要求间隔呀,您的文献是哪来的?
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  • TA的每日心情

    2020-1-17 14:48
  •  楼主| 针尖上的静配 发表于 2018-11-24 15:02:07 | 显示全部楼层
    焦成建 发表于 2018-11-22  16:21
    有个疑问,,奥沙利铂和氟尿嘧啶输注为什么要间隔1h,,举个例子,mFOLFOX6,奥沙利铂及亚叶酸钙输注2h,然 ...

    科室学习培训资料,老师提供的。您细心,发现这个问题。
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