硼替佐米联合苯达莫司汀及利妥昔单抗方案治疗低度恶性淋巴瘤产生持久完全缓解

硼替佐米联合苯达莫司汀及利妥昔单抗方案治疗既往未治疗的低度恶性淋巴瘤可产生持久的完全缓解

苯达莫司汀是具有双重抗肿瘤活性的药物，既往的研究证实在进展的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）中具有良好的抗肿瘤活性。一项多中心Ⅱ期临床研究表明[1]，对于利妥昔单抗难治的复发NHL患者，应用苯达莫司汀单药治疗，ORR可达77%，其中CR为34%，中位的持续应答时间为6.7月。

单克隆抗体-利妥昔单抗对大多数CD20+ B细胞恶性肿瘤具有活性。对于惰性NHL和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者应用硼替佐米联合标准治疗方案（CHOP）或（CVP）可提高患者的缓解率和生存期。苯达莫司汀联合利妥昔单抗被证实在低度恶性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤中是有效的或优于R-CHOP的方案[2,3]。

硼替佐米是可逆性26S蛋白酶体抑制剂，被批准用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。对于复发的滤泡性淋巴瘤患者，在利妥昔单抗的此基础上加用硼替佐米可使PFS从11月提升到12.8月[4]。基于该数据，以苯达莫司汀、硼替佐米及利妥昔单抗（BBR）三药的联合用于复发难治的惰性NHL和套细胞淋巴瘤产生了良好的结果。VERTICAL研究检测了BBR方案在复发难行性滤泡性淋巴瘤患者中的有效性，其中ORR为88%，中位PFS为19.9月[5]。

鉴于BBR在复发性淋巴瘤中的应用前景广阔，本研究评估了BBR联合方案在既往未治疗的低级恶性淋巴瘤患者中的疗效及安全性。

01.研究设计
这是一项单臂、多中心、Ⅱ期临床研究，纳入有症状的、组织学证实、既往未经治疗的Ann Arbor II-IV期惰性淋巴瘤患者（包括滤泡淋巴瘤[1或2级]、边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤），同时入组患者有CD20 + B细胞阳性淋巴结活检，且至少1个可测量病灶≥2厘米等。所有患者接受6周期（28天/周期）BBR方案的治疗[6]。

02.研究结果
从2010年3月—2011年10月，一共入组54例合格患者。所有入组患者均为低度淋巴瘤，其中滤泡性淋巴瘤37例(69%)，边缘区淋巴瘤8例(15%)，小细胞淋巴瘤5例(9%)，淋巴浆细胞淋巴瘤4例(7%)。

03.有效性
接受6周期BBR方案治疗后所有患者的ORR为94%，CR率为64%，PR率为30%；对于滤泡性淋巴瘤患者ORR也为94%，CR率为66%，PR率为29%。

中位随访54个月，所有患者36个月PFS率为75%，36个月的OS率为88%；滤泡性淋巴瘤3年的PFS为72%，3年的OS率为88%。

04.安全性
治疗过程中的AEs和SAEs的性质和严重程度与苯达莫司汀、硼替佐米和利妥昔单抗已知的安全性概况一致。最常见的AEs分别是疲劳（87%）、恶心/呕吐（69%）、血小板减少（61%）、白细胞减少（52%）、周围神经病变（52%）。最常见的治疗相关性3/4级AEs分别为白细胞减少（28%）、中性粒细胞减少（30%）、淋巴细胞减少（17%）、周围神经病变（9%）。11例患者(20%)在研究期间患有与治疗相关的SAE。

05.点评
苯达莫司汀联合硼替佐米及利妥昔单抗三药联合方案（BBR方案）用于既往未治疗的低度恶性淋巴瘤患者产生可接受的安全性，并产生了深度和持久的缓解。随访54个月，中位PFS未达到，36个月PFS率为75%。

与BRIGHT Ⅲ期研究[3]应用苯达莫司汀联合利妥昔单抗相比，BBR方案可产生更高的CR率。本研究提示：一线应用BBR方案治疗惰性NHL和滤泡性淋巴瘤CR率分别为64%和66%；而BRIGHT研究中惰性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的CR率分别为28%、30%。而在ORR方面BBR方案为94%，BRIGHT研究为97%。在本研究中报道的周围神经病变发生率比较显著，其可能的原因是硼替佐米给药的方法（静脉注射）。既往报道在多发性骨髓瘤中，与静脉注射硼替佐米相比，皮下注射硼替佐米可以降低神经病变率。

该研究提示BBR方案用于既往未治疗的低度恶性淋巴瘤患者的有效性，然而仍有必要进一步研究，包括改变治疗方式，使用皮下注射硼替佐米给药，应提高耐受性。


参考文献：

1、Friedberg J W, Vose J M, Kelly J L, et al. The combination of bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with relapsed/refractory indolent and mantle cell non-Hodgkin lymphoma[J]. Blood, 2011, 117(10):2807.

2、Rummel M J, Albatran S E, Kim S, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Effective and Has a Favorable Toxicity Profile in the Treatment of Mantle Cell and Low-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma[J]. J Clin Oncol. , 2005, 23(15):3383-9.

3、Flinn I W, Van d J R, Kahl B S, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study.[J]. Blood, 2014, 123(19):2944-2952.

4、Coiffier B, Osmanov E A, Hong X, et al. Bortezomib plus rituximab versus rituximab alone in patients with relapsed, rituximab-naive or rituximab-sensitive, follicular lymphoma: a randomised phase 3 trial.[J]. Lancet Oncology, 2011, 12(8):773-784.

5、Strauss S J, Maharaj L, Hoare S, et al. Bortezomib Therapy in Patients With Relapsed or Refractory Lymphoma: Potential Correlation of In Vitro Sensitivity and Tumor Necrosis Factor Alpha Response With Clinical Activity[J]. J Clin Oncol. , 2006, 24(13):2105.

6、Flinn I W, Thompson D S, Boccia R V, et al. Bendamustine, bortezomib and rituximab produces durable complete remissions in patients with previously untreated, low grade lymphoma[J]. British Journal of Haematology, 2017, 180(3).