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[药理知识] 浅析帕金森动物模型的诱发

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  • 2018-7-26 15:32
  • medicilon 发表于 2018-8-9 16:28:24 | 显示全部楼层 |阅读模式
    帕金森病(Parkinson’s disease PD)是人类常见的神经退行性疾病之一,临床主要表现为运动迟缓、肌肉僵直、静止性震颤和姿势步态异常等,其病理机制复杂病因目前仍不清楚,建立合适的帕金森动物模型有助于更好地阐明其发病机制和筛选有效的治疗药物。
    对PD的相关发病机制和临床药物筛选实验研究,需要制备相应的动物模型,美迪西可以根据客户的需求提供各种有效的动物模型,如抑郁症动物模型、帕金森病动物模型、精神病动物模型等用来检测药物的有效性,可通过大小鼠、豚鼠等进行动物实验。
    常采用的诱发帕金森动物模型的方法有以下几种:
    1、机械损伤大鼠PD模型
    由于PD的病理变化部位在黑质、黑质- 纹状体通路、纹状体部位,研究者发现, 对前脑内侧束(MFB) 进行机械损伤,能够渐进性造成黑质DA能神经元变性、坏死,可制备大鼠PD 模型。这种方法的有点是定位准确、降低了对其它闹区的损伤,同时造成DA能神经元损伤和临床相似,是一个渐进性过程,该模型有一定的摸索价值。
    2、药物诱发的PD大鼠模型
    (1)拟胆碱制剂
    目前诱导PD大鼠模型常用的拟胆碱制剂有槟榔碱、氧化震颤素、震颤素( tremorine)、烟碱、新斯的明、一匹罗卡品等,其作用机制主要是通过抑制胆碱酯酶的活性,减少Ach 的正常水解代谢,使得神经系统Ach 水平升高,或者作为受体激动剂直接兴奋Ach 受体,增强基底节Ach 系统的功能,造成纹状体DA与胆碱能系统的Ach 神经递质失衡,制备出以静止性震颤为主要临床症状的PD 大鼠模型。
    这类模型是利用药物对Ach 和DA的平衡进行相应干扰,模拟了PD生化递质改变,但该模型缺少PD 的病变基础,不具代表性且缺乏模型的稳定性,目前已基本淘汰。
    (2)抗DA 制剂
    早在20 世纪50 年代就用于制作PD大鼠模型,抗DA制剂与拟胆碱制剂作用机制恰恰相反,拟胆碱制剂对Ach 系统的功能有增进作用,常用的药物有利血平、2- 甲基- 酪氨酸、氯丙嗪等。利血平主要通过耗竭DA能神经末梢的神经递质,使得DA系统的功能减弱; 2-甲基- 酪氨酸通过干扰DA合成、氯丙嗪、氟哌啶醇等则是阻断了DA的受体,从而削弱了基底节DA系统功能,使得Ach 功能亢进,这种不平衡致使其产生PD临床症状。
    3、化学诱导的PD 大鼠模型
    (1)6-羟-基多巴胺( 6-OHDA)模型
    6- OHDA作为DA的羟基化衍生物,其结构与DA神经递质结构相似,其不能通过血脑屏障,需要借助大鼠脑立体定向仪,将药物微量定向注射到内侧前脑束、黑质或纹状体等部位,破坏黑质-纹状体DA通路。研究表明经典的单侧黑质注射6- OHDA制作的PD 大鼠模型,损伤部位紧临黑质神经元胞体,神经元的损毁出现早,该模型所致使的是DA的急性死亡,似乎与临床PD细胞的进行性变性情况不符。
    (2)甲基苯丙胺模型
    甲基苯丙胺是一神经系统的兴奋剂,具有潜在成瘾性,目前采用皮下注射的方式制备PD 大鼠模型。研究表明,thamphetamine是通过DA转运体(DAT) 转运到细胞内的,MK- 801 ( 兴奋性氨基酸受体拮抗剂) 对它的毒性有阻断作用。体外研究结果表明氧化应激和能量代谢障碍都和它的毒性作用有关。
    (3)鱼藤酮(Rotenone)模型
    Rotenone有机磷杀虫剂,广泛地存在于植物的根皮部,具有亲脂性,较容易穿过血脑屏障,能够降低脑组织线粒体复合酶-I 的活性。目前制备PD大鼠模型的方法:通过皮下渗透型真空泵与咽喉静脉插管连接,静脉灌注Rotenone。Rotenone 可选择性引起黑质纹状体多巴胺通路的病变和CPu 应激损伤,黑质神经元中出现与PD 中LB 相似的泛素及a- Syn 染色阳性包涵体。暴露于Rotenone 的大鼠表现为与PD病人相似的临床症状,如屈曲姿势、运动障碍等,有些可发生严重的肌肉僵直,且少数存在爪子的自发性摆动,类似PD中的静止性震颤。
    4、蛋白酶体抑制剂
    蛋白酶体抑制剂是近年来用于制作帕金森动物模型研究的新药物,其主要通过抑制UPS 的功能,在细胞上发生特异性影响,使蛋白质代谢发生异常,导致蛋白质的异常聚集,尤其是a- syn 的聚集而制作PD 大鼠模型。
    最常用的药物有三种:(1) 天然的蛋白酶抑制因子;(2)人工合成的PSI 蛋白酶抑制因子; (3)蛋白酶体抑制剂乳胞素。       
    5、黑质免疫炎性模型
    临床研究发现,长期服用非类固醇抗炎药物,可以预防AD 的发生,这使人们怀疑免疫炎性机制可能参与神经元变性的发病。研究发现,PD大鼠模型损伤侧黑质多巴胺区TNF- a 和IL- 1水平较对照组明显升高。
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    cry
    还木有人打赏~
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