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[药理知识] 临床前PK-PD模型在新药研发中的作用

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  • 2018-7-26 15:32
  • medicilon 发表于 2018-8-9 16:23:19 | 显示全部楼层 |阅读模式

    药代动力学简称PK,着重阐明机体对药物的作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;PD描述药物对机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程,更具临床实际意义。PK-PD模型是综合研究体内药动学过程与药效量化指标的动力学过程,在新药研发的各个阶段得到广泛的应用,美迪西提供新药研发服务
    PK-PD模型把药动学与药效学所描述的时间、药物浓度、药物效应三者间关系有机地结合在一起进行研究,有助于更为全面和准确地了解药物的效应随剂量和时间而变化的规律。
    与通过经验来建立模型不同的是, 基于机制的PK-PD 模型纳入了所观察到的药理效应内在的生理学过程,将其抽象化并以数学符号来表达,这样在描述剂量-浓度-效应关系时更为准确和深刻,同时也提供了对药物效能和内在活性的基于浓度的评价,另外可通过改变相关参数数值引起的药效变化获知该参数的生理学意义。
    Mager 等研究了静脉注射方式和皮下注射方式两种给药途径对干扰素-β1a(IFN-β1a)在猴体内的药动学和药效学的影响,包括单剂量研究和多剂量研究,药效指标为新蝶呤。IFN 具有抗病毒、抗增殖和免疫调节等作用,它与细胞表面的特殊受体结合后,启动了胞内信号转导级联事件,最终通过促进靶基因的转录和翻译发挥药效。
    在新蝶呤生物合成通路中,IFN通过促进GTP-环水解酶活性加强新蝶呤三磷酸的合成, 从而使其分解产物新喋呤水平间接升高。
    根据该作用机制,Mager等建立了PK-PD 模型,模型中的PK 部分包括了药物与受体的结合,PD 部分为前体物质依赖的间接效应模型,由于该模型大体反映了IFN的药效机制,故该模型为机制性PK-PD 模型。
    计算结果表明,单剂量给予IFN后,药动学可很好地由一房室模型描述,新蝶呤的实测值与拟合值基本吻合,药时曲线下面积(AUC)和药效曲线下面积(AUEC)与剂量间存在较好的相关性。
    多剂量研究结果发现,与首次给药相比,末次给药后IFN-β1a 浓度有明显升高现象, 同时血浆中新蝶呤的浓度在给药后期出现平台,结合前人研究结果,作者在单剂量PK-PD 模型的基础上引入了受体向下调节和负反馈抑制过程,对参数Rmax(最大受体密度)Smax分别建立了形如间接效应模型和Emax模型的关系式,拟合结果表明该模型能较好地反映实际情况。
    后来Mager 在回顾机制性PK-PD 模型研究并阐述PK-PD 模型形式的多样性时指出,药效学模型的发展在很大程度上要归功于机制性PK-PD 模型的发展,未来的药效学模型趋向于将基本的函数组装起来,因而形式上会更复杂,但能描述更精细的药效机制。
    PK-PD模型除了上述应用之外,还可用于活性药物的筛选。有研究者以替拉扎明为母体进行结构修饰,合成了系列替拉扎明的类似物,利用PK-PD模型筛选活性及效能强的药物,该研究表明PK-PD模型用于活性药物的筛选具有独特的优越性。还有研究者通过PK-PD模型证实了去甲丁丙诺啡是完全激动剂,在内过程符合三房室模型。大鼠静脉注射丁丙诺啡(0.32~1.848mg,仅有10%的丁丙诺啡经代谢转换成去甲丁丙诺啡。因此,去甲丁丙诺啡不是导致丁丙诺啡致呼吸抑制的主要代谢物质。该研究反面验证了PK-PD用于活性药物的筛选。
    PK-PD模型用于新药的研究及活性药物的筛选等方面,不但减少人力物力耗费,而且是实现新药开发、设计给药方案最为有效的工具,因此PK-PD模型可加速新药研发的进程和提高药物开发决策效率。
    临床药师网,伴你一起成长!微信公众号:clinphar2007

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    cry
    还木有人打赏~
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