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T细胞因子4与肾癌的关系

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  • TA的每日心情

    2018-7-26 15:32
  • medicilon 发表于 2018-7-19 09:24:26 | 显示全部楼层 |阅读模式
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    肾癌是泌尿生殖系常见恶性肿瘤之一,具有较高的发病率,恶性程度高、侵袭性大、预后差,但是目前其发病机理尚不清楚。Wnt/Frizzled信号通路是近年来发现的一条与肿瘤发生相关的重要信号通路,正是此信号通路的变异导致了某些肿瘤的发生。研究者通过肾癌酵母双杂交文库构建,发现了在肾癌的发生中,Wnt信号通路发挥了重要作用。
    后来又有研究者发现Wnt信号通路的重要调节因子T细胞生长因子4(TCF4)与肾癌有关。通过构建肾癌酵母双杂交文库及hTCF4酵母双杂交表达载体,发现肾癌中存在Wnt信号通路,其重要信号分子hTCF4与β-连环蛋白相互作用,尚可以自身相互作用形成同源二聚体或同源共聚体,从而发挥其转录因子的作用。
    通过对蛋白质间相互作用的研究可以更好地理解生命的本质,而酵母双杂交系统是体内分析蛋白质间相互作用的一种遗传学方法。美迪西提供酵母双杂交服务,能出具权威检测数据报告,具有独立优质实验室,专业实验人员,提供详细的酵母双杂交实验步骤、原始数据和图片、以及结果分析。
    1、Wnt/Frizzled信号通路与肾癌的关系
    构建肾癌的酵母双杂交文库,研究肾癌中的信号传导尤其是Wnt/Frizzled信号通路在肾癌发生、发展中的作用,寻找具有生物意义的小肽。
    方法:提取肾癌组织的mRNA ,逆转录合成cDNA,SalI/NotI酶切后基因重组法定向克隆于穿梭质粒pPC86中 ,转化DH5α菌后扩增。 
    结果:文库大小为 6×10*6,SalI/NotI酶切鉴定,插入cDNA片段多为 1~ 3kb。 
    结论:肾癌pPC86酵母双杂交文库构建的成功为研究肾癌发生机理、诊断和治疗,尤其是信号分子通路治疗提供了有效的工具。
    在此之前有研究表明,Wnt信号分子与细胞膜上的7跨膜受体Frizzled结合之后,通过DSH抑制糖元合成激酶3B(GSK-3B)及结肠腺癌样息肉基因产物(APC)对细胞浆内B-环蛋白(B-catenin)的磷酸化,从而使细胞浆内B-catenin浓度增高,之后B-catenin进入细胞核,启动了肿瘤发生的某些基因,导致肿瘤形成。
    2、肾癌与TCF4的关系
    1996年研究者发现B-catenin的入核过程是由TCF(T cell factor)来完成的。TCF家族包括TCF1、TCF3、TCF4等,具有高度保守的HMG Box,属于核内的一种转录因子,调控着下游基因的表达。其中TCF4在哺乳类上皮中表达,与上皮细胞的发育、分化及肿瘤的发生密切相关。TCF4作为核内转录因子可携带上游信号分子B-catenin入核,并启动下游基因c-myc的表达,是核内基因调控的重要分子。而最新的研究表明,TCF4作为转录因子在缺乏B-catenin的情况下,其与CEBP结合蛋白CBP或Grouch结合,对其靶基因起抑制作用,从而抑制下游基因的表达,防止细胞的恶性转化。
    原癌基因c-myc在肾癌中高表达已被公认,但对其高表达的原因及机理认识尚不清楚,后来研究者证明了c-myc表达调控是由TCF4来完成的。在Wnt信号下,B-catenin与TCF结合成复合体,消除了TCF4-CBP/Grouch的抑制作用,而起到了辅激活物的作用,启动c-myc的表达,促使了肿瘤的发生。
    实验结果表明TCF4在肾癌中强表达,而在正常肾组织中低表达,这与B-catenin与TCF4结合使TCF4核内含量减少,正反馈使其表达增强有关,当然其具体机理尚需进一步证实。研究表明,Wnt信号并不是在所有肾癌中都表达的,因此,那些Wnt信号表达阴性的肾癌是如何发生的这一问题一直困扰着研究者们。
    在肾癌中TCF4存在着发生率较低的突变,这或许能解释上述现象。因此研究者认为TCF4基因在肾癌中可能存在有剪切性突变,形成了300bp左右的突变基因,对该基因的进一步克隆与鉴定正在进行中。该突变可能使TCF4DNA结合域上丢失了抑制协同子CBP、Grouch或p300的结合位点,使在无B-catenin的状态下的TCF4抑制作用丢失,从而靶基因过表达,肿瘤发生。Mayer等研究表明,TCF基因的剪切性突变可能与肿瘤晚期的侵袭性有关。
    为研究肾癌中Wnt/Frizzled信号通路的传导,尤其是TCF4(T Cell Factor)的作用。通过酵母双杂交技术,进行肾癌酵母双杂交文库构建,同时构建hTCF4酵母双杂交表达载体,以hTCF4为诱饵蛋白,从肾癌酵母双杂交文库中钓出与hTCF4相互作用的蛋白。
    结果共钓出与hTCF4相互作用的阳性克隆67个,其中包括β-连环蛋白,TCF4,转录激活因子5,锌指蛋白和人类基冈组文库克隆1980等。
    因此,肾癌Wnt/Frizzled信号分子TCF4基因的mRNA水平高表达及剪切性突变与肿瘤发生、发展及其侵袭性有关,进一步研究将有助于阐明肾癌的发生机理。
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