【首发】抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识（三）

本文刊于：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(6) : 409-446作者：中国医药教育协会感染疾病专业委员会
2018年版抗菌药物药代动力学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会(IDSA/ATS)联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎(hospital－acquired pneumonia/ventilator－associated pneumonia，HAP/VAP)指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的PK/PD用药。这种说法我们并不完全赞同，但却足以提示了抗菌药物PK/PD对于指导临床治疗的重要性。在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南做出了相应修改。感染性疾病的诊治需要多学科的协作，临床医师需要掌握足够的临床药理学知识指导临床治疗，但目前我国尚缺少完整统一的关于抗菌药物PK/PD的专家共识。中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)是国内聚集了众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广本共识责无旁贷。我们在大量循证医学信息的基础上，广泛征求多学科专家的建议，制定了本共识。殷切希望通过本共识的发布与推广，进一步提高我国临床医生抗菌药物的应用水平。 第二部分　常见感染性疾病、慢性器官功能不全及低蛋白血症患者抗菌药物PK/PD的特点与给药方案优化一细菌性下呼吸道感染下呼吸道感染是指各种病原体引起的气管、支气管和肺实质感染，最常见的是由细菌与非典型病原体引起的CAP和医院获得性肺炎(hospital－acquired pneumonia，HAP)。(一)抗菌药物在下呼吸道组织的分布了解常用抗菌药物在下呼吸道组织的分布，对于合理选择抗菌药物至关重要。大环内酯类、喹诺酮类、替加环素和利奈唑胺在呼吸道上皮衬液中的浓度高于血药浓度，见表8。 喹诺酮类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度高于血药浓度，而β－内酰胺类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度低于血药浓度的50%(表9)。 大环内酯类和喹诺酮类药物在肺泡巨噬细胞中的浓度高，而β－内酰胺类和氨基糖苷类等药物难以进入细胞内。常用抗菌药物的肺泡巨噬细胞浓度/血药浓度见表10。 (二)优化给药方案的建议1．按常见致病菌与耐药特点选择药物：我国CAP常见致病菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体和嗜肺军团菌等，其中肺炎链球菌和肺炎支原体对大环内酯类的耐药率较高。我国HAP常见病原体包括鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等，也有少量的非典型病原体和真菌。HAP中肠杆菌科细菌产ESBL的比例很高，近年来开始出现耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(carbapenem－resistant enterobacteriaceae，CRE)，且分离率逐年增加；而非发酵菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌)对碳青霉烯类的耐药率居高不下。参考我国CAP和HAP病原学流行病学和体外药敏试验结果及中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)[32]，对常见致病原的抗感染药物选择推荐如下：(1)肺炎链球菌：青霉素(MIC<2 mg/L)、第一二代头孢菌素；青霉素不敏感菌株可选用头孢曲松、头孢噻肟、喹诺酮类(包括左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星和新一代无氟喹诺酮奈诺沙星)，不推荐使用大环内酯类药物。(2)肺炎支原体：推荐四环素类和喹诺酮类等药物。大环内酯类不推荐首选，如使用时应参照当地药敏试验结果。(3)金黄色葡萄球菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin susceptible staphylococcus aureus，MSSA)可用头孢唑啉或苯唑西林等；MRSA可选用利奈唑胺、万古霉素及替考拉宁等药物。(4)肠杆菌科细菌：不产ESBL的细菌首选第三代头孢菌素；产ESBL的细菌可选碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制剂合剂，或敏感的非典型β－内酰胺类药物(如拉氧头孢、氟氧头孢等)；CRE则选用以多黏菌素或替加环素为基础的联合用药，对碳青霉烯类低度耐药时(MIC为4～8 mg/L)也可以碳青霉烯类为基础联合其他药物。(5)鲍曼不动杆菌：通常需要选用下列药物联合治疗，如舒巴坦(或头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦)、喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)、阿米卡星、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、比阿培南)、多黏菌素类及替加环素。(6)铜绿假单胞菌：抗假单胞菌属β－内酰胺类联合氨基糖苷类、抗铜绿假单胞菌喹诺酮类或多黏菌素类。2．选择肺组织分布浓度较高的抗菌药物：治疗军团菌、支原体和衣原体等非典型病原体感染时，可选用大环内酯类、喹诺酮类或四环素类。需要覆盖MRSA且万古霉素MIC≥1 mg/L时，推荐选用利奈唑胺。而达托霉素在肺部易被肺泡表面活性物质灭活，不能用于肺部感染的治疗。3．根据抗菌药物PK/PD的特点优化给药方案：根据抗菌药物在肺组织分布和PK/PD特点调整用药方案，提高达标率，可增强疗效。如XDR革兰阴性菌感染推荐应用碳青霉烯类与其他抗菌药物联合治疗时[33,34]，对碳青霉烯类不敏感的菌株，可通过使用充分的剂量或延长静脉滴注时间(亚胺培南2～3 h，美罗培南3～4 h)增加%T>MIC。当应用替加环素治疗HAP时(MIC>1 mg/L)，推荐首剂200 mg，然后100 mg，1次/12 h；一项国际多中心随机双盲试验结果显示，HAP/VAP患者替加环素高剂量组(100 mg，1次/12 h)的疗效明显高于中剂量组(75 mg)和亚胺培南组[35]。另一项研究结果显示，当致病菌MIC为0.5～1.0 mg/L时，随着替加环素剂量的增加，累积响应百分率(CFR)随之增加，高剂量组(100 mg，1次/12 h)的CFR为89.86%，而低剂量(50 mg，1次/12 h)组为61.62%。4．雾化吸入抗菌药物的必要性与给药方案优化：当肺部感染是由XDR或全耐药(pan－drug resistanta，PDR)的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌等所致时，可在全身抗菌治疗的基础上联合吸入治疗，以增加肺组织局部浓度，提高疗效。雾化吸入的抗菌药物多选择黏膜不吸收且局部组织浓度高的药物，目前采用的药物主要有氨基糖苷类(妥布霉素、阿米卡星)和多黏菌素E等。吸入抗菌药物的方案[36]为：阿米卡星推荐400 mg，1次/12 h，或25 mg/kg，1次/d；妥布霉素300 mg，1次/12 h。稳定期支气管扩张患者的随机对照临床研究结果证实，吸入多黏菌素E(100万IU/次，1次/12 h，持续6个月)组较安慰剂组急性加重的间歇期显著延长，痰菌负荷呈时间依赖性降低[37]。建议：(1)应根据抗菌药物在肺组织分布和PK/PD特点调整用药方案，提高达标率。大环内酯类、喹诺酮类和利奈唑胺在呼吸道上皮衬液中浓度高，可同时参考致病原敏感性用于肺部感染，β－内酰胺类药物也是治疗呼吸道感染的常用药物，但在选用时应考虑到需要给予足够剂量，以达到合适的肺组织浓度；(2)XDR或PDR菌致严重肺部感染时，可全身用药配合吸入抗菌药物治疗。二细菌性脑膜炎与脑脓肿CNS感染是各种病原体侵犯脑实质、被膜及血管等引起的急性或慢性感染。CNS感染按致病原可分为细菌性、病毒性和真菌性。按部位可分为脑膜感染和脑实质感染。本节主要介绍细菌性脑膜炎和脑脓肿。(一)抗菌药物在CNS组织的分布抗感染药物在CNS的分布不仅取决于药物的相对分子质量、电荷、亲脂性、血浆蛋白结合率、血－脑屏障等，也与宿主自身因素有关。常见抗菌药物脑脊液/血药物浓度见表11。 (二)优化给药方案建议1．按常见致病菌与耐药特点选药：细菌性脑膜炎常见致病菌是脑膜炎双球菌、肺炎链球菌和葡萄球菌属等。脑脓肿常见致病菌有链球菌属、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌等。对常见致病菌的抗感染药物选择推荐如下[38,39,40]：(1)脑膜炎双球菌：青霉素G，若为不敏感菌选用头孢曲松。(2)肺炎链球菌：青霉素敏感肺炎链球菌(penicillin sensitive streptococcus pneumoniae，PSSP，MIC≤0.06 mg/L)选青霉素G，青霉素不敏感肺炎链球菌(penicillin nonsusceptible streptococcus pneumoniae，PNSSP)当青霉素MIC≥0.12 mg/L、第三代头孢敏感且MIC<1 mg/L时可用头孢曲松或头孢噻肟；第三代头孢菌素不敏感(MIC≥1 mg/L)者可用万古霉素。(3)流感嗜血杆菌：不产β－内酰胺酶者用氨苄西林，产β－内酰胺酶者用第三代头孢菌素。(4)葡萄球菌属：MSSA应用苯唑西林、头孢唑林，MRSA应用万古霉素。(5)肠杆菌科细菌：非产ESBL菌选用第三代头孢菌素，如头孢曲松或单环类氨曲南等；产ESBL菌可选碳青霉烯类，如美罗培南等(亚胺培南因易产生惊厥一般不用于脑膜炎)。(6)不动杆菌属：对碳青霉烯类敏感者应用美罗培南；碳青霉烯耐药者应用多黏菌素，并可脑室内给药。(7)铜绿假单胞菌：头孢吡肟或美罗培南，替代药物为氨曲南或具有抗假单胞菌活性的喹诺酮类。2．选择脑脊液浓度较高的抗菌药物：第三四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素、利福平及异烟肼等药物的血－脑屏障穿透性较高，脑脊液中浓度较高(表11)，可参考病原菌的药敏试验结果选择上述药物单用或联合治疗。3．根据抗菌药物PK/PD特点优化给药方案：浓度依赖性药物治疗细菌性脑膜炎时可增加剂量，如阿米卡星15 mg/kg，静脉滴注治疗敏感菌引起的细菌性脑膜炎；大剂量环丙沙星可用于铜绿假单胞菌脑膜炎成人患者，800～1 200 mg/d，分次静脉滴注，1次/8 h或12 h，也可同时联用氨基糖苷类药物。时间依赖性的碳青霉烯类治疗细菌性脑膜炎时，可在给予充分剂量的基础上适当延长滴注时间以提高疗效，如美罗培南延长滴注时间至3 h，可成功治疗耐药革兰阴性菌所致脑膜炎[39,40]。4．鞘内注射抗菌药物的必要性与给药方案优化：当CNS感染全身给药疗效不佳时，可考虑鞘内给药，以发挥局部给药的优势。如万古霉素20 mg，1次/d，脑室给药。两性霉素B静脉给药时脑脊液浓度极低，而鞘内给药时AUCCSF/AUCS高达100%以上[39]。有学者系统评价了中国1985—2010年8 769例隐球菌病，其中2 371例为CNS隐球菌感染，两性霉素B鞘内给药的病死率明显低于非鞘内注射[41]。MDR革兰阴性菌CNS感染应用多黏菌素鞘内注射安全有效。在治疗MDR和XDR鲍曼不动杆菌引起的脑室炎和脑膜炎时，多黏菌素鞘内治疗(成人剂量为1.6～40 mg，儿童剂量为0.16 mg/kg，最大10 mg)的83例患者，成功率为89%[42,43]。抗菌药物脑室内给药的推荐方案见表12。 建议：(1)第三四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素、利福平及异烟肼等药物脑脊液中浓度较高，可根据致病原的敏感性选择上述药物；(2)细菌性脑膜炎时，可通过增加剂量提高浓度依赖性药物的疗效，应用时间依赖性药物在给予充分剂量的基础上，可适当延长滴注时间，以提高疗效；(3)当CNS感染全身给药治疗效果不佳时，可考虑同时鞘内给药。三细菌性腹腔感染细菌性腹腔感染是指各种细菌引起的腹腔内感染，包括原发性与继发性腹膜炎、腹腔内脓肿、腹膜透析相关腹膜炎等浆膜腔感染，阑尾炎、胆囊炎、胆管炎、急性胰腺炎、胰腺脓肿、肝脓肿、脾脓肿及胃肠道、肾脏等腹腔器官感染等。腹腔感染可分为社区获得性腹腔感染、医院获得性腹腔感染、复杂性及非复杂性腹腔感染。(一)抗菌药物在腹腔组织的分布青霉素类、头孢菌素类、β－内酰胺酶抑制剂合剂、喹诺酮类、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素在腹水中浓度高(表13)。 (二)优化给药方案建议1．根据常见致病菌与耐药特点选药：引起腹腔感染的病原菌多源于肠道，部分源自血行感染。腹腔感染通常为肠杆菌科细菌、肠球菌属和拟杆菌属等厌氧菌的混合感染。我国以大肠埃希菌为代表的革兰阴性杆菌是腹腔感染最常见的病原菌，耐药性较高。除常见的需氧菌外，原则上所有治疗方案都应该覆盖腹腔感染的常见厌氧菌。对拟杆菌属等厌氧菌推荐使用甲硝唑等硝基咪唑类。美国外科感染学会2017年最新修订的腹腔感染指南推荐根据临床风险因素、治疗结局和患者基础健康状况进行评估，将患者分为治疗失败或死亡高风险[符合脓毒症和脓毒症休克标准的腹腔感染患者；急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ评分)≥10；存在至少2项风险因素的弥漫性腹膜炎；感染源控制延迟或不足者等]和低风险，分别给予不同的药物推荐(表14，表15)。 2．选择腹腔分布浓度较高的抗菌药物：经验性治疗需覆盖大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌时，可选择哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶等腹腔组织浓度高的药物。美国外科感染学会2017年制定的指南[48]推荐应用哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶＋甲硝唑作为成人和儿童治疗失败或死亡高风险患者的经验性治疗，低风险患者可单用替卡西林/克拉维酸。(三)按抗菌药物PK/PD特点优化给药方案腹腔感染时，应用时间依赖性药物，如头孢唑啉、头孢呋辛、替卡西林可通过增加给药频次提高药物浓度超过MIC的时间占给药间隔的百分率(%T>MIC)而提高疗效。美国外科感染学会制定的2017指南[48]推荐头孢唑啉1～2 g，1次/8 h；头孢呋辛1.5 g，1次/8 h。治疗铜绿假单胞菌感染时，哌拉西林/他唑巴坦可增加每日给药次数，如3.375 g，1次/4 h；或4.5 g，1次/6 h，并延长滴注时间，可增加%T>MIC，从而增加疗效。浓度依赖性药物(如甲硝唑等)，增加单次给药剂量或日总剂量不变，减少给药次数，提高Cmax/MIC和AUC0～24/MIC。2010年IDSA制定的腹腔感染指南[49]中推荐浓度依赖性药物，如氨基糖苷类药物阿米卡星15～20 mg/kg，静脉滴注，1次/24 h；庆大霉素、妥布霉素5～7 mg/kg，静脉滴注，1次/24 h。2017年美国外科感染学会指南[48]则提出阿米卡星7.5 mg/kg，静脉滴注，1次/8～12 h；庆大霉素4～7 mg/kg，静脉滴注，1次/24 h；妥布霉素4～7 mg/kg，静脉滴注，1次/24 h。建议：(1)青霉素类、头孢菌素类、β－内酰胺酶抑制剂合剂、莫西沙星、环丙沙星、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素腹水中浓度高，适合应用于腹腔感染；(2)应用上述药物中的时间依赖性药物可通过增加给药频次，提高%T>MIC而提高疗效；对于浓度依赖性药物可增加单次给药剂量或日总剂量不变，减少给药次数，提高Cmax/MIC和AUC0～24/MIC，提高临床疗效。四细菌性血流感染血流感染是致病菌侵入血液中生长繁殖并释放毒性物质和代谢产物而引起的急性感染性疾病，包括菌血症和脓毒症。血流感染根据发病场所可分为社区获得性和医院获得性，根据有否原发疾病分为原发性和继发性。(一)抗菌药物在血流中的分布常用抗菌药物在血流中的分布情况，可综合药物Vd和PB考量，当药物Vd越小，PB越高，表示药物向组织渗透较慢，血液浓度高，停留时间久，对血流感染效果越佳。Vd较高的药物有喹诺酮类和大环内酯类；Vd居中的有甲硝唑、多西环素和利奈唑胺；Vd较低的有青霉素类、头孢菌素类、β－内酰胺酶抑制剂合剂、碳青霉烯类、万古霉素及达托霉素等。PB高的药物有苯唑西林、头孢哌酮、头孢唑啉、头孢曲松、多西环素、替考拉宁及达托霉素；PB居中的有替卡西林和万古霉素；PB较低的为部分青霉素类、头孢菌素类、β－内酰胺酶抑制剂合剂、碳青霉烯类、喹诺酮类、甲硝唑及利奈唑胺。综合Vd和PB考量，苯唑西林、替卡西林、头孢唑啉、头孢曲松、达托霉素及万古霉素的血药浓度较高，在血浆中停留时间较久，对血流感染疗效较佳。(二)优化给药方案的建议1．根据常见致病菌与耐药特点选药：在我国，血流感染最常见的临床分离细菌依次为葡萄球菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、肠球菌属和铜绿假单胞菌等。近年来，血流感染病原菌中革兰阳性球菌有逐年上升的趋势，其变迁与广谱抗革兰阴性杆菌药物的广泛应用以及留置导管增多等因素有关。葡萄球菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌等菌属的耐药率不断上升，MDR与XDR，甚至PDR菌也有出现。对常见致病原的抗感染药物推荐如下[38,50]：(1)金黄色葡萄球菌：MSSA应用苯唑西林或头孢唑林；MRSA应用万古霉素、达托霉素和替考拉宁。当MRSA对万古霉素MIC>2 mg/L时，宜选用达托霉素。(2)凝固酶阴性葡萄球菌：甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(methicillin susceptible coagulase negative staphylococcus，MSCNS)可选苯唑西林；甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)可选择万古霉素、替考拉宁或达托霉素。(3)肠球菌属：青霉素敏感菌株可选用氨苄西林，耐青霉素但对万古霉素敏感菌株可选择万古霉素，耐万古霉素菌株选择达托霉素或利奈唑胺。(4)铜绿假单胞菌：具有抗假单胞菌属活性的第三四代头孢菌素类、碳青霉烯类或哌拉西林/他唑巴坦，联合氨基糖苷类或具有抗假单胞菌属活性的喹诺酮类。(5)肠杆菌科细菌：不产ESBL的细菌首选第三代头孢菌素；产ESBL的细菌可选碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制剂合剂，或敏感的非典型β－内酰胺类药物(如拉氧头孢、氟氧头孢等)；CRE则选用以多黏菌素或替加环素为基础的联合用药，对碳青霉烯类低度耐药时(MIC为4～8 mg/L)也可联用碳青霉烯类。(6)不动杆菌属：常需联合应用舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦、碳青霉烯类(MIC为4～8 mg/L)、多黏菌素、替加环素或多西环素等。2．选择血流分布浓度较高的抗菌药物：根据病原菌的敏感性选择相应血药浓度高的药物，如为革兰阳性菌可选择苯唑西林、头孢唑啉、头孢曲松、万古霉素、替考拉宁或达托霉素等；如为革兰阴性杆菌，可选择血药浓度较高的第三代头孢菌素中的头孢曲松、头孢哌酮或碳青霉烯类。利奈唑胺血浓度低，仅适用于肺炎引起的菌血症或万古霉素耐药菌所致的菌血症。3．根据抗菌药物PK/PD特点优化给药方案：血流感染时，浓度依赖性药物要增加单次给药剂量，时间依赖性药物在给予充分剂量的基础上增加给药频次或延长滴注时间。如达托霉素为浓度依赖性药物，增加单次给药剂量有助于提高血药Cmax和AUC，优化疗效。IDSA关于MRSA感染治疗的临床实践指南[51]建议，对于持续性MRSA菌血症和万古霉素治疗失败的患者，如果药敏试验结果提示对达托霉素敏感，应采用高剂量(10 mg·kg－1·d－1)联合其他敏感的抗菌药物如庆大霉素、利奈唑胺、磺胺甲 唑/甲氧苄啶或β－内酰胺类治疗。一项大型、多中心、回顾性研究结果显示，复杂性革兰阳性球菌感染的患者达托霉素给药剂量≥8 mg·kg－1·d－1，最高不超过10 mg·kg－1·d－1时有效率较高，不良反应未随剂量升高而增加[52]。治疗MSSA感染的苯唑西林及头孢唑啉均属于时间依赖性药物，推荐用法是增加给药频次，分别为2 g，1次/4 h和2 g，1次/6 h。建议：(1)苯唑西林、替卡西林、头孢唑啉、头孢曲松、碳青霉烯类、万古霉素及达托霉素的血药浓度较高，在血浆中停留时间较久，适用于治疗血流感染；(2)治疗血流感染时，应用浓度依赖性药物时应增加单次给药剂量，应用时间依赖性药物时，在给予充分剂量的基础上增加给药频次或延长滴注时间。MDR或XDR革兰阴性杆菌感染需要联合用药。五细菌性皮肤及皮肤软组织感染细菌性皮肤及皮肤软组织感染(skin and soft tissue infection，SSTI)主要是由化脓性致病菌侵犯表皮、真皮和皮下组织引起的感染性疾病，可分为非坏死性浅表感染和坏死性感染等[53]。SSTI也分为社区获得性和医院获得性。(一)抗菌药物在皮肤及皮肤软组织中的分布抗菌药物在皮肤及皮肤软组织的渗透性主要通过皮肤疱液法和微量透析法进行分析。一般亲脂性抗菌药物常较亲水性抗菌药物有更高的皮肤及皮肤软组织渗透性，亲水性抗菌药物组织AUC与血浆AUC比值要低于亲脂性药物[53]。(二)优化给药方案的建议1．根据常见致病菌与耐药特点选药：社区获得性皮肤及皮肤软组织感染(community acquired－SSTI，CA－SSTI)的致病菌主要是葡萄球菌属和化脓性链球菌，前者占52.7%。医院获得性SSTI多见于创伤和烧伤患者，以金黄色葡萄球菌为主，且MRSA比例更高。SSTI分离到的β－溶血链球菌对红霉素的耐药率为89.1%。特殊情况下，如糖尿病、免疫抑制、外伤后或动物咬伤等时，病原菌较复杂，存在条件性或少见致病菌感染及多种细菌的混合感染。青霉素类、头孢菌素类仍是治疗多数非复杂性SSTI的首选药物，当存在过敏或耐药时，可选择喹诺酮类[54]，后者可有效治疗复杂性和非复杂性SSTI。确诊MRSA感染可应用万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素及替加环素；β－溶血链球菌感染可应用青霉素G、克林霉素或糖肽类、利奈唑胺、替加环素及达托霉素；梭菌气性坏疽和肌坏死时，可应用万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类。坏死性皮肤与皮肤软组织混合性感染可应用哌拉西林/他唑巴坦、第三代头孢菌素类、碳青霉烯类、喹诺酮类，或联合氨基糖苷类、甲硝唑或克林霉素。2．选择皮肤及皮肤软组织中浓度较高的抗菌药物：一般亲脂性抗菌药物在皮肤软组织中渗透性较高，亲水性抗菌药物组织渗透性较低。合并脓毒症时，对亲脂性抗菌药物的分布影响较小，一般不需调整剂量；但对亲水性抗菌药物的Vd影响大，需调整剂量。可选择皮肤及皮肤软组织中浓度和渗透性较高的抗菌药物，如替加环素、利奈唑胺及左氧沙星等药物。3．根据PK/PD特点优化给药方案：研究结果显示[55]，与快速推注比较，静脉缓慢滴注时间依赖性抗菌药物(如哌拉西林4 g，滴注3 h，1次/8 h或美罗培南1 g，滴注3 h，1次/6 h)，可获得更高的PK/PD靶值达标率。亲脂性抗菌药物如替加环素负荷剂量100 mg，接续50 mg，1次/12 h也显示出良好的皮肤软组织渗透性。SSTI导致的脓毒症和感染性休克时，使用β－内酰胺类药物1.5倍的负荷剂量可快速达到稳态浓度，其后，再根据肾功能调整维持剂量。20%～40%的重症患者会出现药物清除增加，这对亲水性抗菌药物影响更显著[56]，此时β－内酰胺类药物应延长滴注时间或24 h持续静脉滴注给药，以提高达靶标值。而浓度依赖性亲水性抗菌药物如达托霉素，则需要给予更高的剂量以达到理想的组织浓度和目标靶值。建议：根据SSTI的常见致病原可选用青霉素类和头孢菌素类，MRSA感染则选择糖肽类、利奈唑胺或达托霉素等；亲脂性药物如喹诺酮类、替加环素等的组织浓度更高，适用于SSTI。

学习了，非常感谢！

学习了，很实用，谢谢