【首发】抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识（一）

如需转载，请注明此来源。本文刊于：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(6) : 409-446作者：中国医药教育协会感染疾病专业委员会

2018年版抗菌药物药代动力学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会(IDSA/ATS)联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎(hospital－acquired pneumonia/ventilator－associated pneumonia，HAP/VAP)指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的PK/PD用药。这种说法我们并不完全赞同，但却足以提示了抗菌药物PK/PD对于指导临床治疗的重要性。在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南做出了相应修改。感染性疾病的诊治需要多学科的协作，临床医师需要掌握足够的临床药理学知识指导临床治疗，但目前我国尚缺少完整统一的关于抗菌药物PK/PD的专家共识。中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)是国内聚集了众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广本共识责无旁贷。我们在大量循证医学信息的基础上，广泛征求多学科专家的建议，制定了本共识。殷切希望通过本共识的发布与推广，进一步提高我国临床医生抗菌药物的应用水平。


第一部分　抗菌药物PK/PD理论相关概念一抗菌药物的药代动力学简介药代动力学(pharmacokinetics, PK)是应用动力学原理与数学模式定量描述与概括药物通过各种途径(如静脉注射、静脉滴注、口服给药等)进入体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)，即ADME过程中药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。利用PK模型可以描述药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，应用相关PK软件计算PK参数，了解药物的体内过程对制定合理的给药方案、减少不良反应及评估药物相互作用有重要意义。


1．吸收：药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收的因素包括药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流量及首过效应等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的PK参数有生物利用度、达峰时间(Tmax)和血药峰浓度(Cmax)等。药物联用会影响胃肠道的吸收，如口服喹诺酮类和四环素类等与含Al3＋、Fe2＋和Ca2＋等阳离子药物合用易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。


2．分布：药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向组织转运称为分布。抗菌药物在感染部位的浓度决定了抗菌药物的疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿透力与药物的脂溶性、相对分子质量、分子结构和血清蛋白结合率等有关。与分布有关的PK参数有表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd)和蛋白结合率(protein binding，PB)。Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。常用抗菌药物的Vd见表1[1]。亲水性抗菌药物不易通过脂质细胞膜，主要分布于血液与体液中，其Vd一般较小；常见的亲水性抗菌药有β－内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、多黏菌素和氟康唑。亲脂性抗菌药物主要分布于脂肪组织，容易透过细胞膜进入细胞内。常见的亲脂性抗菌药物有喹诺酮类、大环内酯类、林可霉素和替加环素[2]。利奈唑胺属于中度亲脂性抗菌药物[3]。





只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥作用。若药物与血浆PB高，起效时间将受到显著影响。常将PB>70%、30%～70%和<30%的抗菌药物分别称为高、中和低PB抗菌药物。常见抗菌药物的PB见表2[2]。高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的Vd可能增加，游离型药物增加，药物清除也会增加。


3．代谢：药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。肝微粒体细胞色素P450酶(CYP450)系统是促进药物生物转化的主要酶(即肝药酶)。因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养),酶水平或活性的个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。经CYP450代谢的抗菌药物有红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。对CYP450有诱导作用的抗菌药物有利福平等；对CYP450有抑制作用的抗菌药物有氯霉素、磺胺嘧啶、甲硝唑、大环内酯类、喹诺酮类、磺胺甲 唑/甲氧苄啶、异烟肼、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。4．排泄：药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄，表3为常见抗菌药物的消除途径。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。



药物自身的理化性质可影响药物的体内过程。抗菌药物的溶解性对Vd产生影响，临床有时需要选择具有足够穿透性并在特定感染部位分布较大的抗菌药物。另外，抗菌药物的PB决定了游离型抗菌药物的浓度，也会影响抗菌药物的疗效。抗菌药物的主要清除路径也很重要，特别是在疾病状态下发生器官功能障碍或重症感染时，药物浓度会相应增加(如肾功能不全)或减少。抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。二抗菌药物的主要药效学(PD)指标抗菌药物的PD主要研究药物对病原体的作用，反映药物的抗微生物效应和临床疗效。通过对抗菌药物PD的研究，可以确定抗菌药物对致病菌的抑制或杀灭效果，相关的指标包括最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、最低有效浓度、防耐药突变浓度、异质性耐药、联合抑菌指数及血清杀菌效价等。1．最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E－test试验等[4]。2 ．最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration，MBC)：是指可杀死99.9%(Δlog10CFU≥3)的病原菌所需的最低药物浓度。MBC与MIC值比较接近时说明该药可能为杀菌剂[4]。3．抗真菌药物最低有效浓度(minimum effective concentration，MEC)：在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝形态对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。用以定量描述棘白菌素类对丝状真菌的抗真菌活性[4]。4 ．防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)：是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。细菌耐药突变的自然发生频率为10－7～10－8，故需在接种菌量为1010CFU的琼脂平板上测定。当抗菌药物浓度≥MPC时，可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长，此时病原菌必须同时发生2次或更多次耐药突变才能继续生长。MPC值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力[4]。5．耐药突变选择窗(mutant selection window，MSW)：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围(图1)，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数(selection index，SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可能导致耐药突变。 6．抗生素后效应(post－antibiotic effect，PAE)：PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。具体测定方法：将细菌短暂暴露于抗菌药物后，清除所有抗菌药物，测定细菌在恢复对数生长期与空白药物对照组比较，数量增加10倍所需的时间差。PAE的发生机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌生理功能缓慢恢复有关。PAE的大小反映抗菌药物作用后细菌恢复再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药物作用于细菌后的持续抑制作用，故又称持续效应。PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓度和作用时间等的影响。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE；对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数β－内酰胺类对革兰阴性菌表现为短PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE[5]。与抗细菌药物的PAE相对应，抗真菌药物与真菌短暂接触，当药物浓度低于MIC(或MEC)或药物清除后，真菌生长仍然持续受到抑制的效应称为抗真菌后效应(post－antifungal effect，PAFE)。PAE与PAFE的研究方法有形态学方法、活菌菌落计数法及生物发光法等。7．抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibiotic leukocyte enhancement，PALE)：是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β－内酰胺类未见有明显的增强效果。8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应：指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。9．杀菌曲线(time－kill curve)：是抗菌药物的时效曲线。测定方法是将不同浓度(如1/2、1、2、4及64 MIC)的抗菌药物加入终浓度约5×105CFU/ml的细菌悬液中，于不同时间点取菌药混合物进行菌落计数。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。浓度依赖性抗菌药物在较高浓度范围内，随着抗菌药物浓度的增加，杀菌速度和能力增大，且PAE可能延长。非浓度依赖性抗菌药物的特征是一旦浓度达到一个阈值，即使再增加浓度，其杀菌速度和能力仍保持相对稳定。这种杀菌活性的饱和状态通常出现在MIC的低倍数(4～5倍)[6]。10．异质性耐药(hetero－resistance)：是细菌耐药的一种特殊类型，指在体外的常规药敏试验中，菌群中大部分亚群敏感，但也会出现小部分耐药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质性耐药(图2)。 11．抗菌药物折点：折点是药敏试验中用来判断菌株对抗菌药物的敏感性或耐药性的界值。根据试验方法的不同，折点可用浓度(mg/L或μg/ml)或抑菌圈直径(mm)表示。通常情况下，所有药敏试验均需依据折点将实验结果解释为敏感、中介或耐药。"折点"有多种解释：(1)野生型折点指用于区分野生株菌群、获得性或选择性耐药菌群的MIC界值，有时也称为微生物学折点；(2)临床折点：用于区分预后良好的感染病原菌和治疗失败的感染病原菌，临床折点来源于感染患者的前瞻性临床研究；(3)PK/PD折点：来源于感染动物模型，并依据抗菌药物的PK/PD参数，通过数学或统计学方法推广至临床[7,8,9]。12．剂量依赖性敏感(susceptible－dose dependent, SDD)：在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于SDD区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗成功率取决于药物应用的剂量。对体外药敏试验结果为SDD的菌株如要达到临床疗效，有必要使用一个相对高于折点规定的参考药物的剂量(可通过使用增加剂量或高频率给药等方式实现)。当药物有多个批准的使用剂量时，建议对SDD的菌株治疗采用最大允许剂量，以保证达到最高的达标概率，同时需要参照说明书和器官功能进行剂量调整。13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)：临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。体外联合药敏试验通常以棋盘法设计，采用微量稀释法测定，计算FICI。FICI＝MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～<1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。14．血清杀菌效价(serum bactericidal activity, SBA)：指患者或健康人接受抗菌药物后一定时间(一般为达到Cmax时间)采集血清，测定能抑制细菌生长的最高血清稀释倍数。血清杀菌效价实验是在患者应用抗菌药物后峰时和谷时取血，将血清做连续倍比稀释，在96孔微量平板上与致病菌共同孵育18～24 h后，确定可抑制细菌生长的最大稀释度；再取无菌生长各孔内容物置于无药MH肉汤(Mueller－Hinton Broth)中继续孵育18～24 h，以最终无菌生长孔的最大稀释度确认为SBA。SBA与抗菌药物浓度呈正相关，与MBC呈负相关，是一个能综合反映抗菌药物PK与PD特性的重要参数。三抗细菌药物和抗真菌药物PK/PD的分类依据与特点抗菌药物PK/PD是将药物浓度与时间和抗菌活性结合起来，阐明抗菌药物在特定剂量或给药方案下血液或组织浓度抑菌或杀菌效果的时间过程。因此，基于PK/PD原理制定的抗菌治疗方案，可使抗菌药物在人体内达到最大杀菌活性和最佳临床疗效和安全性，并减少细菌耐药性的发生和发展。目前，抗菌药物PK/PD理论已应用于指导抗菌新药临床初始给药方案的确定、药敏试验折点的制定及再评价，以及指导临床抗菌治疗给药方案进一步优化。(一)抗细菌药物PK/PD的分类与相关指数抗细菌药物按照PK/PD的特点分为以下3类。1．浓度依赖性：该类药物对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，而与作用时间关系不密切，即血药Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越强。氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、硝基咪唑类等属于浓度依赖性抗菌药物。评估此类药物的PK/PD指数主要有Cmax/MIC或AUC0～24/MIC。因此，提高此类抗菌药物疗效的策略主要是提高血药Cmax，一般推荐日剂量单次给药方案，但对于治疗窗较窄的药物需注意不能使药物浓度超过最低毒性剂量。2．时间依赖性：该类药物的抗菌效应与临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，而与浓度升高关系不密切，当血药浓度高于致病菌MIC的4～5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加。大多数PAE或T1/2β较短的β－内酰胺类、林可霉素、部分大环内酯类药物等属于此类。评估此类药物的PK/PD指数主要有%T>MIC。对于时间依赖性抗菌药物应以提高%T>MIC来增加临床疗效，一般推荐日剂量分多次给药和(或)延长滴注时间的给药方案。延长滴注时间优化β－内酰胺类的给药方案需要关注抗菌药物在输液中的稳定性，对于不稳定的时间依赖性抗菌药物可以考虑增加给药频次。3．时间依赖性且抗菌作用时间较长：该类药物虽然为时间依赖性，但由于PAE或T1/2β较长，使其抗菌作用持续时间延长。替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖肽类等属于此类。评估此类药物的PK/PD指数主要为AUC0～24/MIC。一般推荐日剂量分2次给药方案。(二)抗真菌药物PK/PD的分类与相关指数根据化学结构，抗真菌药主要分为多烯类、吡咯类、棘白菌素类和氟胞嘧啶类。抗真菌药物PK/PD的分类定义同抗细菌药物，仅PAE在抗真菌药物中称为PAFE。各类PK/PD指数和代表药物如下[10]。1．浓度依赖性且具有长PAFE的药物：该类药物的杀菌效应在很大范围内随药物浓度的增高而增加，浓度越高，杀菌速度越快且作用越强。评估此类药物的PK/PD指数主要有AUC0～24/MIC或Cmax/MIC。代表药物有两性霉素及其脂质制剂和棘白菌素类药物，如卡泊芬净、米卡芬净及阿尼芬净等。2．时间依赖性：该类药物杀真菌的效应主要与药物接触真菌时间的长短有关，因而较迟缓，且与浓度关系不密切。杀菌速率在一定浓度时达到饱和，在此以后，浓度的增加不再产生疗效的相应增加。评估此类药物的PK/PD指数主要有%T>MIC。代表药物有氟胞嘧啶类。3．时间依赖性且抗真菌作用时间较长的药物：该类药物的特点虽为时间依赖性，但因PAFE较长，使其抗菌作用持续时间延长。评估此类药物的PK/PD指数主要有AUC0～24/MIC，代表药物有吡咯类。 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