强心药物治疗的最后一道防线

强心药物治疗的最后一道防线
作者：黄彦书，赵运涛   来源：心苑外传

左西孟旦（Levosimendan）是一种新开发的强心类药物，属于钙离子增敏剂，有别于传统的强心药如地高辛类药物、β1受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂（PDE III抑制剂，米力农）等的作用机制，本文将探讨为什么使用左西孟旦、什么类型的患者可以使用，以及如何使用左西孟旦。

我们先看几个病例

病例展示

CASE 1：2012年《American Journal of Emergency Medicine》60岁男性因心前区疼痛伴左侧腹疼痛6小时就诊。患者6天前行前列腺穿刺活检，既往病史包括患有糖尿病、肾结石、慢性胰腺炎。入院时体温39℃，心率115次/分，血压80/50 mmHg，SpO2 94%（FIO2 0.21），下肢皮温冷，左侧腹触诊疼痛。胸片未见异常，心电图示心动过速，V2-V6导联ST段抬高。化验：心肌酶TnI阴性，血红蛋白 11.2 mg/dL，CRP 23.7 mg/dL（正常值＜10 mg/dL），乳酸2.7 mmol/L。尿液检查：可见白细胞30~40个/高倍镜。腹部超声见左肾盂轻度扩张及结石影。

患者被诊断为“重症脓毒血症、肾盂肾炎”，开始使用广谱抗生素，但是入院3天内血流动力学逐渐恶化，进入ICU严密监控病情。接下来的48小时，持续补液以及正肾上腺素 0.5-0.75 μg/kg/min，多巴酚丁胺 3 μg/kg/min，氢化可的松200 mg/d，心指数依然只有3.1 L/min/m2，尿液培养结果是对抗生素敏感的大肠杆菌。超声检查发现患者出现应激性心肌病。（图1）


图1A 舒张末容积见左室扩大。B收缩期左室室壁运动不良（红色箭头示心尖部心肌未收缩；绿箭头示正常收缩功能的室壁）

将多巴酚丁胺换为左西孟旦（0.35 mg/h），其余整体治疗方案没变。发现正肾上腺素的使用量随着左西孟旦的使用逐渐下降，左室功能好转（心指数上升至4.3 L/min/m2），肾功能也逐渐好转并转至一般病房（图2）。说明左西孟旦可以取代传统强心药，维持心肌肌力，但不消耗心肌氧耗，不会使心肌缺氧恶化，进而改善患者心功能。


图2 使用左西孟旦前后患者血流动力学改变

CASE 2：2009年《Annals of Internal Medicine》68岁男性因缺血性扩心病入院，患者的LVEF只有18%，由于对药物治疗以及尝试射频消融失败而植入了双腔ICD，但术后VT/VF依然反复发生使双腔ICD频繁放电入住CCU，并且患者的临床症状持续恶化，出现肺淤血而满肺野可闻及湿啰音，甚至发生心源性休克（图3）和代谢性酸中毒（乳酸值4.3 mmol/L），此时已经开始泵入左西孟旦36小时。在此期间内ICD中止了数次VT/VF发生，但是接下来数天患者的血压、LVEF、乳酸值（1.9 mmol/L）、肌酐值慢慢恢复正常。由于抗心律失常药物通常带有负性肌力的作用，此患者又不适用传统强心药物，左西孟旦既可以扩血管和改善心脏冠脉灌注、肺淤血症状，又不会产生恶性心律失常的优点在此就明显发挥作用。


图3 患者发生电休克时心电图

CASE 3：2017年《Heart & Lung》48岁女性患者，既往无心脏病史，软骨肉瘤术后接受放疗，并且计划进行化疗6个周期，化疗药物为多柔比星（蒽环类药物，anthracyclines）-顺铂联合用药（但顺铂在第1个周期时患者无法耐受而未继续使用），14个月后肿瘤复发再次进行切除术，但肿瘤切除边缘病理回报阳性，考虑短期复发后的生存率以及患者已经接受过放疗，因此患者继续接受化疗。此次化疗先采用多柔比星联合异环磷酰胺 （ifosfamide）4个周期，再单独使用异环磷酰胺2个周期。患者接受了多柔比星的总量估计约为670 mg/m2，此时经胸壁超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）未见异常。

使用多柔比星最后一剂的8个月后，患者出现心衰症状（NYHA IV级）、右肺基底部呼吸音减弱，心音可闻及全收缩期杂音（1/6级）。胸片（图4 A、B）见胸腔积液；心电图（图5B）见全导联T波低平，TnI 0.017 ng/mL。TTE见广泛左室运动不良，LVEF 15%。立即施以雷米普利、卡维地洛、呋塞米治疗。

入院第三天患者状况恶化，出现意识障碍、低血压、急性肾脏及肝脏功能衰竭。实验室检查示肌酐清除率46 mL/min，AST 7706 IU/L，结合胆红素6.6 mg/dL，INR 4.44，TnI 0.069 ng/mL。CT及腹部超声未见胆道梗阻。医生考虑为心功能减弱导致肝脏低灌注而引起的肝功能衰竭。因此患者被转入CCU，并辅以多巴胺 5 ug/kg/min和去甲肾上腺素 10 ug/min维持心功能和动脉血压。使用了多巴胺及去甲肾上腺素后肾脏功能虽然恢复了，但是患者的肝功能依旧没有起色，因此用左西孟旦（0.1 ug/kg/min）取代多巴胺。到了第10天患者状况及血压逐渐稳定，因此去甲肾上腺素逐渐撤离，但是减少去甲肾上腺素的同时，患者心功能及肝功能再次恶化，因此去甲肾上腺素重新泵上，直到第42天TTE显示LVEF为0.40，复查胸片胸腔积液消失（图4C），患者才转回一般病房。

使用左西孟旦不仅能取代多巴胺控制难治性的心衰，由于左西孟旦扩血管作用有助于改善外周器官的灌注，因此肝功能也得以改善。


图4 胸片。A 入院时。B 心源性休克时。C 治疗后胸腔积液消失。


图5心电图。A 化疗过程中病情稳定时心电图。B 化疗药物导致心肌病时心电图示全导联T波低平。

药理机制

实验证实左西孟旦的作用机制（图6）有以下3点：

1.钙离子增敏剂：左西孟旦与肌钙蛋白C结合，增加肌钙蛋白C与钙离子（Ca2+）复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强收缩力。

2.开放血管平滑肌上ATP敏感的钾离子通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）：左西孟旦通过介导血管平滑肌KATP开放，K+外流增加，静息电位低于-90mV（超极化），此时即使电压依赖的Ca2+T型通道难以激活因此Ca2+内流减少，细胞内Ca2+浓度还是高的，只能靠Na+-Ca2+交换通道将Ca2+运往细胞外，如此一来细胞内的Ca2+浓度降低，发挥血管舒张作用。

3.开放线粒体上KATP：左西孟旦通过介导线粒体KATP开放发挥保护心肌作用。


图6 左西孟旦作用机制

左西孟旦对于循环系统的影响

1. 对舒张功能的影响：虽然左西孟旦通过增加肌钙蛋白对Ca2+的敏感性，但是Ca2+浓度并没有增加，因此对舒张功能无影响！在舒张期时由于Ca2+逐渐减少，肌钙蛋白对Ca2+的敏感性也降低，因此加快了心肌舒张速度、减少舒张期所需的时间而改善舒张充盈，缩短了舒张的时间同时意味着通过二尖瓣的血流速度到达峰值的时限更快。左西孟旦对Ca2+浓度没有影响，因此其在强心的同时可以避免影响平均左房压力以及左室舒张末压力的增高。。

2.对内皮细胞的作用：左西孟旦通过促进内皮细胞的NO合酶（endothelial NO synthase， eNOS）表达以及开放线粒体上KATP，扩张冠状动脉，增加冠状血流量，得以保护心肌。

3.改善缺血-再灌注、心肌顿抑、冠脉循环：由于上述作用于促进eNOS表达以及开放线粒体上KATP，得以扩张冠脉，达到改善缺血-再灌注和冠脉循环，使心肌收到保护。

4.其它：左西孟旦还有对心肌重塑、改善心室-动脉偶联以及抗炎等作用。①左西孟旦在不影响血压的情况下有助于预防心肌肥厚和降低了细胞因子的表现而减少心肌细胞凋亡。②改善左右心的心室-动脉偶联。③减弱IL-6等细胞因子达到抗炎效果。

左西孟旦对于外周器官的影响

1. 肾脏：左西孟旦扩血管的作用可保护机体来自肾脏功能不全时产生的内毒素血症以及保护机体免于急性肾衰竭产生的脂多糖引起的炎性反应，并且增加肾小球过滤面积改善肾小球滤过率。

2.肝脏：左西孟旦藉由促进eNOS激活、开放线粒体上KATP、活化COX-1等三个机制，避免肝脏细胞受到缺血再灌注后产生细胞氧化和细胞凋亡等病理改变。此外，左西孟旦也可以改善肝脏内的微循环以及肝门血流灌注。

3.肠道：改善肠道血液供应

4.肺脏：左西孟旦避免肺脏缺血再灌注的损伤，并改善右室后负荷及肺循环静水压。左西孟旦亦可以改善膈肌以助呼吸肌的收缩力和内脏黏膜的氧供，因此也有助于患者脱离机械通气。

5.中枢神经系统：由于左西孟旦可以通过血脑屏障，可以改善脑细胞的缺血再灌注，限制脑细胞坏死区域的扩散。对于蛛网膜下腔出血可能造成的交感过度兴奋、应激、炎症反应及心肌顿抑后造成脑部缺乏血液灌注，左西孟旦藉由扩血管、抗炎、心肌正性肌力的作用亦可以改善。

左西孟旦的优势

左西孟旦作为一种新型钙增敏剂，具有独特双重作用机制，在临床应用上具有一定优势（图7）。


图7 左西孟旦的优势

左西孟旦应用

中国及欧洲指南使用左西孟旦的适应症：

1．2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐左西孟旦用于急性心衰的治疗（IIa类，B级）。该药在缓解临床症状、改善预后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者的BNP水平明显下降，冠心病患者应用不增加病死率。

2. 2015年欧洲《急性心衰院前和院内早期管理指南》心源性休克诊疗要点：考虑左西孟旦，尤适用于口服β受体阻滞剂的慢性心衰患者。

推荐用法：首剂12 μg/kg静脉注射（＞10min），继以0.1 μg/kg/min静脉滴注，可酌情减半或加倍。对于收缩压＜100mmHg的患者，不需负荷剂量，可直接用维持剂量，防止发生低血压。应用时需监测血压和心电图，避免血压过低和心律失常的发生。

图8、9为左西孟旦的临床应用时机总结


图8


图9  -总结使用左西孟旦的使用时机-效果

小结

本文简要介绍了左西孟旦的药理机制、优势、适应症及其使用方法，旨在让临床医生加深对左西孟旦的认识。

作者简介

黄彦书，毕业于北京大学医学部临床医学系。文章已发表于《BMJ》(case review)、《Heart》、《QJM》、《American Journal of Emergency Medicine》《International Journal of Cardiology》等期刊共5篇。

赵运涛，副主任医师，北京大学医学博士。现任职北京大学航天中心医院心内科。现任中国心电学会无创心脏电生理专业委员会常委；北京医学会心电生理和起搏分会青年委员会委员。《心电图杂志（电子版）》常务编委。以第一作者发表SCI论文18篇，分别发表于《Annals of Internal Medicine》，《BMJ》(case review)及《circulation》(cases and traces)等国际著名杂志。《Annals of Internal Medicine》、《Heart》及《Plos One》审稿人。

原始出处：

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[4]Karvouniaris  M,  Papanikolaou J, Makris J, et al. Sepsis-associated takotsubo cardiomyopathy can be reversed with levosimendan. Am J Emerg Med， 2012. 30(5)， 832 e835-837.

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左西孟旦

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