血药浓度监测之甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（MTX,英文名：Methotrexate）是一种广泛应用于临床的抗叶酸类抗肿瘤药物，可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸。MTX常被用于治疗急性白血病(特别是急性淋巴细胞白血病)、蕈样肉芽肿、恶性淋巴瘤(特别是非霍奇金淋巴瘤)、多发性骨髓瘤、头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、恶性葡萄胎、绒毛膜癌、胃癌等。大剂量治疗：骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌。MTX大剂量使用容易导致MTX过量中毒，且其在体内代谢具有显著的个体差异，难以通过MTX剂量或者患者的体重、年龄等预测MTX血药浓度。因此，监测MTX的血药浓度以及MTX给药剂量个体化，对确保疗效和用药安全具有重要意义。


一、甲氨蝶呤药物浓度监测的必要性
甲氨蝶呤使用大剂量疗法（1－12g/m2）时，需进行血药浓度监测。
1、确定MTX使用剂量。剂量使用不当会降低病人五年生存率，甚至造成直接死亡。
2、指导亚叶酸钙的救援。大剂量使用MTX后，如果救援剂使用不及时或剂量不足，对于正常细胞的损伤将不可逆转；救援剂使用过量，又会大幅影响MTX的治疗效果。
3、减少毒性反应。在应用MTX大剂量冲击疗法时需参考MTX的血药浓度指标，指导亚叶酸钙救援，可克服肿瘤细胞反复接触低浓度MTX后可能产生的耐药性，增强抗肿瘤活性，预测药物可引发的不良反应，最大限度避免正常细胞受到损害。
二、血药浓度监测前及监测时的注意事项
1、采血时间
（1）急性淋巴白血病：在开始滴注后24小时、48小时以及72小时取样；骨髓瘤：在滴注结束后的0小时、24小时、44小时和68小时取样。
（2）采血管：肝素采血管、草酸盐采血管、EDTA-抗凝采血管（紫帽），取静脉血2ml。
2、监测方法的选择
目前测定甲氨蝶呤的常用的方法主要有：高效液相色谱法、酶联吸附免疫分析技术和酶放大免疫分析技术等，我院采用酶放大免疫分析技术，对比其他监测方法具有操作简便、自动化程度高、测定周期短等特点。建议患者在选择不同医院时注意询问其甲氨蝶呤的检测方法，并尽可能选择同一种检测方法。
3、血药浓度参考值范围
（1）急性淋巴细胞白血病：24小时，MTX浓度高于10μmol/l；48小时，MTX浓度不高于1μmol/l；72小时，MTX浓度不高于0.1μmol/l。
（2）骨髓瘤患者：0小时，MTX浓度不低于700μmol/l；24小时，MTX浓度不高于10μmol/l；48小时，MTX浓度不高于1μmol/l；72小时，MTX浓度不高于0.1μmol/l。
三、药物过量
1、过量的表现：大剂量MTX化疗后2－7天开始出现消化道症状，入口腔、咽部和胃肠道出现红斑或溃疡，进而厌食、恶心、呕吐。消化道溃疡可导致出血、穿孔和中毒性巨结肠症等。
2、过量的处理：亚叶酸(叶酸)为MTX有效的解毒药，可中和MTX引起的造血系统毒性。MTX过量时，应该在1小时内给予等于或超过MTX解毒剂量的亚叶酸钙，并维持亚叶酸钙剂量至血清MTX水平降至0.1μmol/l以下。作为甲氨蝶呤的“解救”疗法，亚叶酸钙剂量最好根据MTX血药浓度测定，一般采用的剂量为按体表面积9-15mg/m2，肌注或静注，每6小时1次，共用12次。
四、用药警示
使用本药大剂量疗法前应准备好解救药亚叶酸盐，并应充分补充液体和碱化尿液。因大剂量疗法易导致严重不良反应，故患者须住院治疗，在血药浓度监测下谨慎使用，每次滴注时间不宜超过6小时(滴注时间过长可增加肾毒性)。有肾病史者禁用大剂量疗法。
五、药物相互作用
抗叶酸作用的药物如甲氧苄氨嘧啶可增加MTX的毒性。长期使用磺胺类药物、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、大仑丁，会使骨髓抑制作用加剧。MTX能使香豆素衍生物分解减少，凝血酶时间延长，故可导致口服抗促凝剂类香豆素作用增强。
作者：刘鑫 沈阳202医院药剂科 文章转自沈阳202医院药剂科

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