医院药物临床试验机构，在痛苦中抉择

1990年从上海医科大学医学系毕业之后我就在上海市精神卫生中心工作。做了二十六年医生，“医教研”始终是我工作的主要内容。首先，药物临床试验是日常事务，然后，我要结合当下的试验做转化医学等方面的研究。每周我有三个门诊，有时候去病房查房，此外，作为老师，我也要参加医学院医学生、研究生、进修医师的教学等。
自1997年起，我跟着顾牛范教授从事精神科临床药理学研究和临床试验的工作，当时主要开展进口药物注册临床试验。
1990-2000年期间，全球范围内有较多新型的精神类药物出现，国外企业纷纷到中国来做临床试验，2000年之后，我大量地接触进口药的国际多中心临床试验，也更了解了GCP和ICH-GCP，培养了自己的国际化临床研究理念，那是我成长最快的阶段。
随后，国内大量仿制药涌现，国外有什么，国内就仿什么，而且是蜂拥而上。药厂为了注册的目的来做临床试验，同一种药甚至有五六家药企同时来找我们牵头做试验。有的厂家对这个领域根本不熟悉，甚至一点专业知识都没有，一心只想拿到生产批件。那个时候，国内企业很少能够承担从方案设计至临床总结报告的整个过程的任务，而临床试验非常复杂的系统工程，从开始实施到结束，一般来说没有两三年是完不成的。而有些企业要求在3~4个月完成一项抗抑郁药或抗精神病药的注册临床试验，我认为这违背规律，几乎是不可能的。我们机构的理念是一定要保证试验质量，所以我们机构不会承接这种项目。我经常和我的同事说，“只有受试者安全了，我们才是安全的，受试者不安全，我们包括申办方都是不安全的”。我们坚持在我们能力范围之内做最高的质量，这样才能确保受试者安全，确保试验安全，并希望与申办方达成共识。
CFDA的临床试验核查我认为总体来说是件利国利民的好事。现在同一通用名的药物，效果却大相径庭已经不是偶然事件了。我个人在临床工作过程中，如果患者经济条件允许，建议选择原研药。关于仿制药的历史遗留问题应该解决，但最好不要一刀切，毕竟也有不少曾认认真真做了临床试验的好药，只是数据不完整或者不规范。如能遴选一些临床需求较大的药物，根据已有的临床试验实际情况，判断是否能验证其有效性和安全性，并提出进一步研究或补充证据的要求，再由申办方根据其自身条件做最终决定，我认为这样较为妥当。
下面是本次采访的实录，大家可以看出，一名“精诚大医”的心路历程。
写意君=写
李华芳=李
写：医院临床试验面临的最大挑战是什么？
李：自“7.22”后，医院管理者怕医院名誉受损，对是否接受临床试验更为谨慎，提出更高的要求。PI和医师的积极性有限，其一，医师日常医教研工作压力大，无暇顾及临床试验；其二，监管力度更强，担心试验质量；其三，有些申办方和CRO的水准与现在CFDA审批临床试验的要求有距离。
此外，现在国内越来越重视创新药的研发，但对于大多数企业或者研发机构来说，都是“大姑娘上轿——头一回”对于机构来说也是缺乏经验的，尽管我们曾经接触过很多跨国企业，但所做的临床试验，相对来说偏后期研究，主要是为FDA、EMA或CFDA的注册提供Ⅲ期试验或验证试验数据。因此，确实从近几年才开始做早期临床试验，如POC或者Ⅰ、Ⅱ期的试验。
写：为什么说临床试验成了验证性试验？
李：目前申办方在向CDE申报时，大多明确了适应证，然后进行针对该适应证的临床试验。然而，针对创新药来说，临床试验是一个不断探索的过程，需要配合多个POC试验，Ⅰ期可以有N个，Ⅱ期也可能有N个。临床试验的目的是通过试验回答关于有效性和安全性问题，一个试验不能回答所有问题，必然会涉及到更多的试验。如果先限定适应证，然后按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床按流程做，就可能在早期对新药的探索，尤其是其他适应证方面不够透彻，也无法比较新药对不同适应证的优劣。
从企业的角度，为了节省临床试验的时间，国外药企通常会制定一个详细的研发计划，同步做不同的试验或在不同地区做相似的试验，当然这样费用很高。国内企业经费有限，往往是做完一个试验，再做另外一个试验，这样就会延长研发时间，大家都知道，时间就是金钱。
写：这种临床试验有什么不利之处呢？
李：国内和国外在早期临床试验阶段最大的差别之一就在于对适应证的探索。比如，同一个化合物，国内直接申报抗抑郁药，并只做这一个适应证的临床试验。而国外会对该化合物做很多前期研究，因为适应证是未知的，所以探索的过程多样化，可同时开发多个相关的适应证，也会设计一些很小规模的试验，探索初步效果。最后集中于某个成功可能性最大的适应证。
不是所有的药都会进入Ⅲ期临床试验阶段，也不是所有的化合物都会成为药物。目前国内的药物开发往往是“独生子女”，就一个化合物，适应证也是定好的，寄托了过大的希望，承受风险能力有限，这对于研发相关的人员压力非常大。
写：申办方和CRO的水准与现在临床试验的要求差距在哪？
李：理论上，整个临床试验由申办方主导，它负责发起、组织、实施整个过程，甚至包括材料的递交都是申办方的职责。机构和研究者只是其中的一个环节，被委托完成临床实试验受试者招募、入组、数据采集、有效性和安全性评估，以及专业方面的咨询等等。我们在与国外企业的合作中，往往是由对方提供试验方案，一般来说是完整的、成熟的。研究者根据实际情况可以提出修改意见，但一般无需大的修改和变动。此外，他们的团队组成较为合理，协同开展工作，一般有医学部、CRA部门、药物警戒部门、统计分析部门、甚至市场部等各部门都有工作人员前来支持。反观国内有些企业，通常是一两个人负责一个新产品，他们承担了几个部门的工作职能，其实就是联络人的作用，不具备足够的专业性，这就是现状。
在理念、专业知识跟不上的情况下，监管部门对临床试验的质量要求越来越高，这样的反差自然会出现不匹配的现象。其实，有些工作我们可以协助甚至代替申办方去做，例如帮助设计方案等，但有些是帮不了的，例如CRA的职责。当前国内CRA快速发展，业务需求较大，整体水平跟不上临床试验的要求，很多CRO没有经过专业培训，不具备医学背景，甚至药学背景都没有，并且流动性极大，一个项目更换三四个CRA也是常态。另外，在前十年中， CRO公司存在低价竞争，很多药企图省事，全权委托给CRO，对其也没有监管，这对于临床试验来说风险是很大的。当然，我也看到一些大企业随着投入的增加，研发品种的增加，意识和能力在慢慢增强，研究团队也逐渐合理。
写：“722”临床核查对临床机构有何影响？
李：总体影响肯定是好的，也有担心的地方。总体来说，是件早该做的好事，绝对给行业带来正能量的！这样的要求和监管，对于各方来说，更为公平、公正。对于申办方来说，更明确了其重要性和责任。
但不免有些担心，首先，不利于提升医院参与临床试验的积极性。整个临床试验当中，CRO和申办方是直接的利益相关方，医院是一个重要的“供应商”，按前述的合作协议完成试验。医院多做临床试验，尤其是针对创新药的临床试验，意味着更大的责任和风险，尽管我知道我们自己不可能做假，但也不能保证每个试验是完美的，没有瑕疵，没有遗漏。谁都不能保证不会有差错，这是临床试验的一般规律。如果因为临床试验，使得医院的名誉受到损失，对于医院来说，势必需要更审慎地评估是否值得冒风险去做临床试验。对于机构人员和PI来说，更难承受这种压力。
从PI的角度，大多是资深的主任医师、教授，现在变为直接责任人，责任重大，跟医院一样，承接项目会更为谨慎的。
我觉得新政策的深入人心和实施是一个循序渐进的过程，而且政策也要做到“靶向治疗”，除了惩戒数据造假者之外，也要鼓励哪些认真做事，多做事的研究者和机构，例如，在多中心试验的核查中，挑选被核查中心时，不建议每次挑选例数做得多的中心。这样的话，医院就不愿意多做，为了避免被核查。如能建立针对具有良好记录的机构或PI，设置免核查等措施更佳。
写：一些企业觉得PI都是学霸，非常强势您怎么看？
李：就像每个人有自己的风格，PI也有不同的风格吧。PI中可能有些是“学霸”，我相信有些肯定不是，也不会非常强势。我个人认为，在临床研究中，判断对方是否强势不重要，重要的是在于其是否专业、科学、投入、严谨和责任心。如果申办方确实缺乏专业能力，PI又真的很专业，那不妨多听PI的建议，他帮你出主意，也愿意承担这个责任，这是好事。强势也好，不强势也罢，重要的是对临床试验负责，能沟通。
PI是由申办方选择的，申办方有时候也需要用PI的强势和他的学霸地位做后续市场。换言之，是申办方明知而为之。对于临床试验本身来说，尤其是投入和时间跨度很大的研究，选择合适的PI是重大决策，要权衡利弊，慎重选择，尤其是牵头的PI。
写：如何选择一个合适的PI？
李：有经验，有能力，能沟通，善协调。
进行创新药临床试验时，我作为一个牵头PI，希望帮申办方找越多的专业人员越好。因为每个人的经验和能力都是有限的，整个临床试验的过程是复杂的，一个好的PI不仅应该有自己在专业上的能力，更应该有发现业内各个领域的能人，并把这些资源都利用于临床试验。
另外，有些申办方喜欢找院长来做PI，申办者希望利用他们的影响力。理论上说，这是很好的选择，领导有更多的资源和号召力，有利于试验进行。但其实临床试验是一项很细致而复杂的系统研究，需要研究者长时间持续关注的，要求PI认真负责，有充裕的时间直接参与其中并管理协助项目，而不单是挂个名就可以。“7.22”临床试验核查之后，明确PI作为直接责任人，相信申办方在选择PI时考虑会更周全。
写：您觉得比较符合临床试验规律的仿制药临床评价的方法是什么？
李：首先符合我国的相关法规。我认为先确认药学一致性和生物等效性是必须的，针对国外已上市，国内尚未上市的仿制药，是否需要进行多中心临床试验，个人意见需要考虑几个因素：
首先，国外的应用和整个申报资料的支持情况，这需要由CDE审核，判断是否充分；
其次，是看现有资料里有没有种族方面的差异。我们在做生物等效性试验的时候，是可以得到药代数据的，对比国外数据，如果PK数据差异很大，可能就有种族方面的差异，这会影响药的有效性和安全性。这就需要用临床研究来验证这个问题。如果食物对药物吸收代谢有影响，也是需要重视的因素。P450酶的情况更不能忽略，有些酶是有种族差异的。
再者，根据安全性资料，如有与剂量相关的较为严重的AE，需要考虑剂量调整的问题。
如果这些问题都没有，根据国外现有资料，以及生物等效性试验数据没有提示可能有风险，我觉得没必要做多中心临床试验。
写：您对未来的期望是什么？
李：现在我们医院牵头数个被业内高度关注的一类新药，有的已进入III期，有的准备进入III期，有的在II期阶段。主要适应证是老年痴呆和抑郁症。尽管新药研发风险是很高的，但依然值得期待。期望我们大家的成功，也做好失败的准备。
对我自己而言，在我退休之前，如能和申办方一起把国内的创新药推向市场，造福于患者，会让我有很大的成就感。这就是我的期望，我相信这离我越来越近。申明一点，我作为 PI，保证独立性和公正性。