危重病人感染与抗菌药物治疗

危重病人感染与抗菌药物治疗
中国人民解放军急救医学中心  第二军医大学长征医院急救科
俞康龙

    ICU发展到今天，以机械通气为代表的各种生命支持手段日臻完善，但是就在危重病人的生存期大大延长的同时，感染却成了降低死亡率的瓶颈。感染和脓毒症不仅是多器官功能不全综合症(MODS)的主要原因，而且还是危重病人后期死亡的主要的直接原因，也是决定长期机械通气患者预后的重要因素。因此，预防和控制感染已成为机械通气管理中的重要内容。迄今为止，抗菌药物仍然是治疗感染症的主要手段之一，而合理的抗菌药物治疗的前提是了解危重病人感染的特点和抗菌药物的作用。
第一节  危重病人感染的特点
   一、流行病学
   ㈠发病率
    在住内、外兼有的综合性ICU的危重病人中，感染患者约占30～40％，其中原发病为感染性疾病者约15～20％，医院内获得性感染发生率为20～30％。在实施人工气道或机械通气的危重病人中，医院内获得性肺炎的发病率显著升高，有报道其发病率高达25.7％，据我们观察，机械通气患者下呼吸道感染发生率可达50％以上。
   ㈡传染源
就交叉感染而言，传染性患者、病人和工作人员中的带菌者及贮存于宿主机体以外的病原微生物是ICU内感染的三大传染源，但是，宿主体内微生态失衡导致菌群失调、定位转移和自身感染可能较交叉感染更为常见，因此，危重病患者自身可能就是传染源。
   ㈢传播途径
大体上分空气传播和接触传播两大途径，空气传播一般不占重要地位，而通过护士或医生的手的接触传播极为重要。危重病人常用的通气机、雾化吸入器、透析器、各种导管等现代诊疗器材，也明显地增加了感染传播的机会。研究表明，接受人工气道和通气机治疗的患者医院内肺炎发病率是其他患者的7～21倍。
   ㈣易感人群
ICU是危重病患者最集中、运用现代诊疗技术最广泛的场所，也是易感人群最多的地方，这是ICU内感染率高的主要原因。
   ㈤易感因素
    严重创伤或大手术、侵入性诊疗措施、激素和免疫抑制剂治疗、广泛使用广谱抗生素等，使危重病患者成为抵抗力低下的易感宿主。机体抵抗力低下不单指特异性的和非特异性的体液和细胞免疫，而是指包括生理屏障、生理反射和正常菌群等防御机制在内的全面的防御体系。危重病本身及其治疗措施常可破坏这种防御体系，导致病原微生物侵入而感染，呼吸系、胃肠道、泌尿系和皮肤是最常见的四个途径。
    ⒈呼吸系：正常有两道防线，第一道是包括鼻腔空气净化、湿化和调温系统，呼吸道粘膜的粘液-纤毛运载系统与咳嗽及吞咽反射结合构成的呼吸道廓清机制，以及会厌和声门协调构成的呼吸道机械屏障，第二道是呼吸道局部的细胞和体液免疫系统。两道防线正常情况下能使下呼吸道保持无菌状态。下列因素能损伤呼吸道防御系统，增加易感性：
    (1)麻醉、镇静剂治疗、饮酒、吸烟等抑制纤毛活动，损害纤毛-粘液毯的廓清能力；
    (2)昏迷、咳嗽和吞咽反射不全，导致误吸；
    (3)气管插管、气管内吸引、支气管镜检查等，导致内源性和外源性的微生物污染下呼吸道，后者尤为危险；
    (4)气管切开和气管内插管，使上呼吸道的防御功能丧失，湿化不足又可进一步损害粘液-纤毛运载系统；
(5)慢性肺疾患；
(6)长期吸烟者；
    ⑺上呼吸道正常菌群的改变，这多与抗菌药物、医院环境、住院时间、留置胃管等有关。
    ⒉胃肠道：有三道防线，一是胃肠道的蠕动和胃液化学屏障作用，二是粘膜的分泌性免疫系统和粘膜下、肠系膜淋巴组织中的细胞和体液免疫系统，三是肠道内正常菌群所具有的定植抗力(colonization resistance)。增加胃肠道易感性的因素有：
    (1)胃液缺乏，胃酸下降；
    (2)肠麻痹，肠梗阻；
    (3)胃肠道缺血，胃肠粘膜屏障受损；
    (4)肠道菌群改变，生物屏障破坏；
    (5)管饲，肠道器械性检查。
    ⒊泌尿系：防御体系有赖于三种机制，一是尿道平时关闭、输尿管定向蠕动、膀胱尿液不能返流，二是尿道粘膜IgA介导的表面免疫，三是膀胱的排空能力，因为尿液是良好的细菌培养基，残余尿与菌尿症关系密切。增加尿路感染的因素有：
    (1)留置导尿；
    (2)尿潴留，有病理和心理方面的原因，后者如不习惯床上排尿；
    (3)摄入液体减少，在住院病人中有时也有心理方面的原因，如担心饮水会增加排尿的麻烦；
    (4)导尿术和膀胱镜检查；
    (5)肠道菌群的改变，使尿路特异性免疫暂时失去。
    ⒋皮肤：有两道防线，一是机械屏障作用和由皮脂腺、汗腺分泌物中的抑菌物质构成的化学屏障，二是皮下局部细胞和体液免疫。增加皮肤易感性的因素有：
    (1)磨擦和潮湿；
    (2)皮肤长期受压和褥疮；
    (3)手术切口和创伤伤口；
    (4)穿刺、注射和静脉输液，深静脉穿刺和置管时感染危险性更高。
   二、病原微生物及其变迁
危重病人感染的病原菌多是毒力较低的条件致病菌，但是导致感染播散或流行的往往是其中产生了毒力和耐药性的特殊的“医院菌株”。随着临床上抗菌药物使用情况的变化，病原微生物的种类和耐药性也发生了相应的变化，这些变化的特点和最新动向分别描述如下：
    ㈠病原微生物种类的变迁
⒈革兰氏阳性菌逐渐减少，但其中的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌感染近年又有回升，特别是在骨科病人和静脉导管感染中。
⒉革兰氏阴性杆菌比例上升，成为目前主要病原菌，其中以假单胞菌属（特别是绿脓杆菌）、不动杆菌属（如醋酸钙不动杆菌）和肠杆菌科各属（代表菌种有肺炎克雷白菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、费劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、普通变形杆菌、雷极普鲁菲登斯菌等）为最主要。
⒊真菌感染呈上升趋势，白色念珠菌、曲霉菌最常见。
⒋病毒、原虫（如卡氏肺孢子虫）与其他病原微生物感染越来越受到重视。
⒌某些特殊感染又成为新的问题，如出现了人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行，结核菌感染又重新抬头等新情况。
    ㈡病原微生物耐药性变迁
    ⒈细菌耐药率迅速上升，多重耐药菌增多。其中葡萄球菌及革兰阴性杆菌的耐药问题尤为突出，耐药谱极广的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)在某些单位已经成为主要病原菌。
    ⒉对临床新近应用的抗菌药物耐药的菌株迅速出现。如亚胺培南，据上海长征医院急救科ICU 1994年的监测资料，5.4％绿脓杆菌对其耐药，而黄单胞菌仅50％对此药敏感。
    三、临床特点
     危重病人感染无疑也具有感染性疾病所共有的临床表现，包括一般症状和器官、系统定位症状，前者如寒战、发热、全身肌肉酸痛、意识改变、白细胞计数增加等，后者视感染部位不同而异。但是，由于感染发生在危重病人，感染的临床表现相对于患者生命体征的不稳定而显得不甚突出；再者，危重病人一般属于免疫受损宿主，免疫和炎症反应受抑制可显著改变感染的临床过程。因此，危重病人感染常表现出一些与普通人群感染不同的临床特点。
   ㈠起病隐匿
    除原发性严重感染症外，多数危重病人的感染为其他疾病的并发症。前者起病缓急取决于感染症的性质。由于感染的临床表现和原发病引起的系统性炎症反应综合征(system inflammatory response syndrome, SIRS)很难区分，因此感染的起病多显得较为隐匿，早期较难认识。少数则急性起病，呈爆发性过程。
   ㈡发展迅速
    危重病人感染起病虽隐匿，但患者免疫低下，感染病灶难以彻底清除，病原微生物对抗菌药物多有耐受，因此，病情发展迅速，较难控制，易发展成为脓毒症，从而导致或加重多器官功能不全综合征。
   ㈢症状多样
    发热最为常见，但程度和热型不一。寒战和大量出汗在血液系统感染患者中也较常见。而头痛、乏力、纳差、肌肉酸痛、胸痛、尿痛等主观症状多不明显。
   ㈣局部表现不典型
    在继发感染的危重病人中，感染的器官、系统定位症状和体征一般不很明显。例如继发肺炎时可无胸痛，咳嗽、咯痰甚轻微，X线改变也不典型。又如免疫抑制患者合并肺结核时，胸部X线缺乏肺结核的典型表现，常仅有肺纹理增加或呈间质性肺炎的改变。再如继发下尿路感染时，尿路刺激症并不明显。但是我们也发现，少数临床表现却具有良好的诊断特异性。如在静脉置管病人中，弛张热或不规则高热强烈提示导管相关感染的存在；又如出现密集分布于胸腹部为主的全身腹侧皮肤的细小疱疹，与念珠菌败血症关系密切，皮疹的出现或消退与感染的发生或控制相关。
   ㈤与危重病本身难鉴别
    各种原因所致的危重病可能有一共同的病理生理过程，这就是系统性炎症反应，而感染的本质正是微生物或寄生虫所致的炎症反应，两者的临床表现很相象或重叠，特别是败血症和系统性炎症反应综合征更难区分。此外，某些原发病本身表现与继发感染相似，如肺挫伤、ARDS与肺部感染，病毒性肺炎与非感染性间质性肺炎，等等。
   四、病原学诊断
    危重病人感染的临床表现常不典型，在可疑感染部位检出肯定的病原微生物成了确立诊断的重要手段。更重要的是，病原学诊断能指导抗感染药物治疗。ICU内感染的病原菌多为多重耐药的机会致病菌，因此要把注意力放在辨别致病菌和定植菌以及病原菌的药敏结果上。为此，除了提高临床微生物检验水平，还需要正确采集标本和解释检验结果。
   ㈠标本采集
    优质标本是可靠的病原学诊断的前提，从劣质标本得出的检验结论只能误导诊断和治疗。所有用于细菌培养的标本均应尽可能无菌取材，用无菌器皿盛装，严格避免污染。标本力求新鲜，采集后尽快送检。作厌氧培养的标本须在隔氧条件下采集和送检。
    ⒈痰标本：关键是采到肺深部痰而不是唾液。经口咯痰虽无创、易得，但易受口腔和咽部常居菌群的污染，应取嗽口后深咳嗽或经刺激咳出的痰，提倡直接涂片镜检区分标本优劣，并弃用不合格的标本。不经咽喉部抽吸下呼吸道分泌物是理想的方法，如经纤支镜防污染标本毛刷(protected specimen brush, PSB)取标本。ICU 内人工气道普遍，经气管插管或造口吸痰甚为方便，但应注意无菌操作，能加用防污染标本毛刷技术则更理想。
    ⒉尿标本：要求采用中段尿，尿道口局部清洁，射流接尿，容器灭菌。不为取标本而专行导尿。对已导尿者须取新鲜尿液，勿取集尿袋中的储尿。
    ⒊血标本：及早采取足量血标本作培养是败血症病原学诊断的关键，在投予抗菌药物前即应采血3～4次，间隔1h左右，每次采血10～30ml。避免在抗菌药物血浓度较高时采血，避免污染。
    ⒋脓液标本：应采集深部脓液，怀疑厌氧感染时应同时作厌氧菌检验，直接涂片镜检阳性而普通培养阴性时有助于厌氧感染的诊断。
   ㈡药物敏感试验结果的表达及其含义
药敏结果通常用最低抑菌浓度(MIC)或通过MIC与常用剂量时所能达到的血药浓度的比较来表达，后者分敏感、中度敏感和耐药三个等级。根据美国National Committee of Clinical Laboratory Standard（NCCLS）的定义，药敏结果的临床意义为：
⑴敏感  是指普通剂量下抗菌药物达到的血药浓度超过MIC的5倍以上，用药物的常用量治疗有效。
⑵中度敏感  是指普通剂量下抗菌药物达到的血药浓度相当于或略高于MIC，仅在给予大于常用量的药物(限于毒性较小的药物)时才有效，或者对处于药物浓缩部位（如胆汁、尿液等）的感染才有效。所以，中度敏感的药物只能有条件地使用。
⑶耐药  是指抗菌药物一般可达到的全身浓度低于MIC，或者细菌能灭活抗菌药物。
   ㈢病原学检查结果的解释
    病原学检查结果常可包括病原微生物的种类、数量、药敏情况等，但要对其结果作出准确的解释，必须对以下几方面的问题有清楚的认识：
    ⒈病原学结果不是诊断感染症的唯一依据，必须结合临床情况进行分析。
    ⒉标本的质量是检验准确的前提，标本取材不佳，检验结果几乎无意义。
    ⒊任何检验方法均有局限性，方法的局限性可导致假阴性的结果。如普通菌培养不能检出厌氧菌，血培养易受血中抗菌药物影响，特殊病原微生物需作特殊的检验等。
⒋抗菌药物的临床疗效除了与体外药敏试验有关，还与体内药物动力学有关。如果药敏结果为敏感而临床疗效不佳，应考虑：
⑴分离出的菌株并非真正的病原微生物病原微生物，而是体内的定植菌或外来污染菌，或者只是混合感染中的一种病原菌。
⑵抗菌药物不能进入感染部位，或者给药方法和剂量不当，感染部位并未达到足够的药物浓度。这种情况下，如果加作血清杀菌试验，甚至感染部位的体液杀菌试验，可能更有指导意义。
⑶药敏试验不准确。
   五、治疗
危重病人感染的治疗决不能仅仅依赖抗菌药物，而应该采用综合性措施。
   ㈠尽可能早期彻底清除感染灶
对于有明确病灶的外科感染，及早用手术方法清除病灶是控制感染的关键。任何其他措施均只能作为辅助治疗，决不能替代手术。
   ㈡尽可能充分引流化脓性病灶
对于各种体表的或深部的脓肿，以及化脓性胆管炎、坏死性胰腺炎、腹膜炎、慢性骨髓炎、化脓性关节炎等外科感染症，充分引流是基本的外科原则，也是控制感染最有效的措施。在某些内科感染症，如肺炎，咳嗽、排痰、体位引流等促进痰和分泌物引流的手段，也是不可忽视的治疗措施。
   ㈢撤除已经感染的导管
各种侵入性导管，对机体而言都是异物，都是感染的诱因。对于深静脉导管，一旦怀疑发生了导管相关感染，就应立即拔除，并在无菌操作下剪下导管尖一小段作细菌培养和药敏试验。往往静脉导管一拔除，感染就能迅速控制。对于留置导尿的尿路感染患者，其根本治疗也在于尽早解除病因、拔除导尿管。
   ㈣投用有效的抗菌药物
    抗菌药物是治疗感染症的有力武器，现代临床实践中，感染的治疗离不开抗菌药物。但是必须强调合理使用抗菌药物，不能滥用。同时还应指出综合治疗在危重病人感染中的重要性，特别是药物治疗并不能替代基本的外科原则。
   ㈤加强营养支持
危重病人处于严重应激状态，代谢亢进，营养需求明显增加。合并感染时，能量、氮质、维生素等营养物质的需求进一步增加。一般估计，感染时能量和氮量比原需要量增加10～30％，伴发热时，体温每升高1℃再增加能量消耗10％。为了适应危重病人的营养需求，常有必要采用肠内或肠外营养。
   ㈥保护全身重要器官功能
感染与全身器官功能有密切的关系。感染可以导致休克、急性呼吸窘迫综合征、弥漫性血管内凝血、多器官功能不全等全身严重并发症，许多抗菌药物有损害重要器官、系统功能的毒副作用。而全身器官、系统功能不全同样可以影响感染的发生与发展，还会影响抗菌药物的作用。如组织血液灌注不足、缺氧等易导致厌氧菌感染，灌注不足可降低组织药物浓度，肾功能不全可影响抗菌药物的排出，加大药物的毒性。更为重要的是，控制感染只是危重病救治中的一个环节，挽救生命才是最终的目标，而保护全身重要器官功能是实现这一目标的基础。治疗危重病人感染时，除了增加重要器官血流灌注和维持其正常功能外，在选择抗菌药物时，尤应注意尽量避免使用对肝、肾、心脏等有毒性的药物。
   ㈦免疫疗法
免疫疗法作为一种辅助治疗在危重病人感染中可能有效。有人认为，危重病人可按免疫特征分低反应性和高反应性两组。对于低反应性的病人，最好进行非特异性免疫疗法，如输入新鲜血浆、白细胞悬液、免疫球蛋白、细胞因子等，粒细胞减少患者用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)疗效较好。对于高反应性的病人，可用脱敏治疗，或给予糖皮质激素或小剂量免疫抑制剂。细菌疫苗及高效价免疫血清等主动或被动免疫疗法，其临床效果并不十分肯定。增加营养、改善全身状况是增强抗感染免疫最有效的方法。
   ㈧高压氧治疗
高压氧治疗在厌氧菌感染，特别是创伤厌氧菌感染中有独到的疗效，可大大降低死亡率和截肢率。
   六、预防
危重病人感染的来源可分为内源性和外源性两类，或者称为自身感染和交叉感染。两者的预防措施都不外乎控制传染源、切断传播途径、增强患者免疫防御功能三个方面。但是，预防自身感染重在减少病原菌的定植和菌群易位，控制交叉感染则更应侧重切断传播途径，而增强抵抗力是最根本的预防措施。
   ㈠增强全身免疫功能
加强危重病人的营养支持，积极纠正水、电解质和酸碱平衡失调，维护全身重要器官、系统的功能，合理应用糖皮质激素和免疫抑制剂，从严掌握低温疗法的适应证，适当补充血液制品，还可试用一些疫苗、高效价血清、细胞因子等免疫制剂。
   ㈡保护局部防御机制
    关键是尽量减少侵入性的诊疗操作，尽量缩短气管插管、深静脉导管、右心漂浮导管、鼻饲胃管、导尿管、腹膜透析管等在体内留置的时间。留置导尿应采用封闭式集尿袋，各种引流也要采取封闭方式，并尽量采用一次性用具。此外，应尽量少用镇静剂、肌松剂及镇咳药物，保持气道湿化，采取合适的术后体位，可减少肺炎的发生。
   ㈢减少病原微生物的定植和菌群移位
所谓定植(colonization)是指微生物在宿主体表或粘膜表面定居、生长和繁殖的现象。菌群移位(translocation)是指定植在特定部位的“正常菌群”从原来部位转移到其他部位，导致感染。目前认为，口咽部定植菌的误吸和胃肠道菌群移位是肺炎和败血症这两种危重病人最常见感染的主要发病机制。因此，如何减少病原微生物的定植和菌群移位是值得注意的问题。
⒈合理应用抗菌药物，保护体内生物屏障  正常菌群的存在可以抵抗外来细菌的侵入，而体内微生态环境失调，特别是广谱抗菌药物的使用，可破坏这种由正常菌群构成的生物屏障，导致菌群失调和病原菌的定植。
⒉消化道选择性去污染(selective decontamination of the digestive tract，SDD)  一般认为，肠道内定植的革兰阴性需氧杆菌和兼性厌氧菌以及真菌是内源性感染的主要致病菌，而厌氧菌则是正常菌群的主要构成，对维护肠道生物屏障有重要作用。所以有人主张选用能选择性地抑制革兰阴性杆菌和真菌而不影响厌氧菌的抗菌药物，预防肠源性感染。这种抗菌药物预防性给药方法就是SDD。用于SDD的药物必须是针对潜在致病菌的，不影响厌氧菌，而且最好是平时较少用的药物，通常选用多粘菌素E、妥布霉素、两性霉素B等。SDD的临床实效尚未得到普遍肯定，有待进一步评价。
⒊保持胃液酸度，防止胃内细菌定植增加  正常胃液pH为1.0，胃腔保持无菌状态。胃内细菌定植随胃液pH值的升高而增加。胃液碱化可能导致经胃-肺途径的肺部感染机会增加。因此，预防或治疗危重病人的上消化道出血，应避免选用碱化胃液的H2-受体拮抗剂和H+-K+-ATP酶抑制剂，而可用硫糖铝等胃粘膜保护剂。
⒋保护肠粘膜屏障，减少肠源性感染  肠腔是人体最大的储菌库，肠道菌群移位、毒素吸收引起肠源性感染和脓毒症，可进一步导致MODS。完整的肠粘膜屏障是阻止肠源性感染发生的关键。除了尽量避免胃肠道缺血、缺氧，积极处理肠功能障碍，目前尚缺少有临床实效的保护肠粘膜屏障的手段。已有证据表明，肠内营养有利于维护肠粘膜的完整性。因此，在可能的条件下，危重病人应采取肠内营养，不宜长期禁食或采取肠外营养。
   ㈣控制ICU内交叉感染
⒈管理规范化：建立和健全管理制度，包括消毒隔离制度、日常清洁卫生制度、感染监控制度，并有专门人员负责监督落实，这是控制ICU内感染的关键。
⒉设施完善化：ICU布局合理，消毒隔离设施完善，这是控制ICU内感染的物质保障。缺乏方便、合理的洗手设施、通风不良、病床隔离不善等，对控制感染极为不利。
⒊抓主要环节：控制和预防ICU内感染的工作涉及面很广主要应抓好三个环节：
    ⑴手的卫生：医护人员的双手不可避免地、经常性地既要接触病人身体污染部位和物品，又要接触无菌伤口和器物，是最重要的传播途径。洗手是控制ICU内感染最重要的措施之一，肥皂和流水洗手，可使手表面的暂时性菌丛减少1000倍，足以使轻度污染手的存菌量减少到不足以引起交叉感染的程度。但洗手肥皂应干燥，且个人专用，最好使用消毒液体皂和烘手器。当手被大量菌污染，或接触有高度致病性的微生物，或洗手用品可能已严重污染时，就应消毒。
    ⑵日常清洁和消毒：不重复使用一次性医疗物品，采用高效消毒剂和合理的消毒方法，做好呼吸器和呼吸管道的消毒，严格掌握一切侵入性操作的指征和无菌要求。紫外线和甲醛蒸气等化学消毒剂空气消毒方法意义不大，可予废除。
    ⑶合理使用抗菌药物：首先要普及抗菌药物应用知识，提高对滥用抗菌药物不良后果的认识；其次要强调病原学诊断对抗菌药物治疗的重要性，提倡针对性用药。

第二节  抗菌药物治疗
    抗菌药物治疗是应用抗生素或人工合成的化学制剂治疗微生物感染症的化学疗法。抗菌药物是目前临床上使用最多的一类药物。抗菌药物治疗的迅速发展所取得的成就是，原来难以治疗的许多微生物感染能得以控制或根治。但是，正是由于抗菌药物功效显著，造成了目前临床上存在着普遍而严重的滥用抗菌药物问题。抗菌药物发展带来的负效应有三个方面：第一，滥用抗菌药物导致了大量耐药菌株的出现，耐药菌感染问题成为人类在本世纪末面临的新的挑战；第二，不合理使用抗菌药导致机体菌群失调，引起二重感染以及消化不良等症状；第三，抗菌疗法“药到病除”的假象使医护人员对抗菌药物过分依赖，忽视了抗感染治疗的一般原则，使抗感染治疗失败，还降低了对消毒、隔离、无菌操作等控制感染传播措施的认识，造成了院内感染流行，还大大增加了医疗费用。提高临床抗菌药物应用水平，就首先应该对抗菌药物治疗的有关知识有足够的了解。
    一、抗菌药物治疗的原则
　　正确的抗菌药物治疗是现代医学领域中成功的病因治疗的少数范例之一。故应严格掌握指征，强调合理用药。
　　㈠抗菌药物治疗的适应证
　　⒈有感染表现，其病原菌对抗菌药物敏感(体外试验)；和
　　⒉实验证明这些微生物在体内使用抗菌药物时也常有效；和
　　⒊根据经验该感染不能自行缓解者。
　　可见，抗菌药物治疗的适应证，是根据临床和病原学两个方面的诊断而定的。在危重病临床，由于病情危急，往往仅根据临床症状就开始治疗，但最好要有一个初步的病原学诊断的估计。无论如何，在开始治疗前，应尽可能先获得足量而有代表性的标本材料作病原学检查，这是一条重要原则。
    ㈡抗菌药物、病原微生物和机体之间的关系
    抗菌治疗的过程是抗菌药物、病原微生物、机体三者之间相互制约的过程（图1）。一方面，抗菌药物作用于病原微生物，抑制或杀死病原微生物，是其治疗作用，但其作用于机体，可产生不良反应；另一方面，病原微生物在抗菌药物作用下发生变异，可产生耐药性，而药物进入机体后又必然会被机体所代谢。此外，抗菌药物的疗效又与宿主的免疫力密切相关。因此，合理应用抗菌药物必须全面考虑三者之间的关系，以充分发挥药物的治疗作用，减少不良反应和耐药性的产生。


                        
                       治疗作用                          不良反应
                                 耐药性       药物代谢

                                         感染

                                       免疫反应

图1  抗菌药物与病原微生物和宿主机体相互之间的关系
    ㈢合理应用抗菌药物的一般原则
　　⒈选择有效药物：根据药物抗菌谱、病原学检查结果和药物动力学特点选择。
　　⒉采取合理的给药方法：根据药物动力学规律，制定给药方案，特殊患者应采取个体化的方案。
　　⒊避免不良反应：主要应避免不适当的联合用药和不合理的给药方案。
　　⒋防止产生耐药性：强调针对性用药，减少预防性用药和外用。
　　⒌减少浪费。
　　㈣抗菌药物的联合应用
　　⒈联合用药的适应证：
　　(1)混合感染，单一药物抗菌谱不能包括。
　　(2)危及生命的重症感染，明确病原微生物之前的起始治疗。
　　(3)对某些重症感染，通过联合用药取得协同或相加作用，减少不良反应。
　　(4)免疫缺陷患者的感染。
　　(5)需长期治疗时，为减少细菌产生耐药性。
　　⒉联合用药的效应
    (1)累加作用  两种抗菌药物联用后，其抗菌活性较任一种单药稍有增加。
　　(2)协同作用  两种抗菌药物联用后的抗菌活性显著大于各单药抗菌作用之和。
　　(3)无关作用  两种抗菌药物的活性均不受另一种药物的影响。
　　(4)拮抗作用  一种抗菌药物的活性被另一种抗菌药物削弱。
⒊氨基糖苷
抗菌药物联合用药应注意的问题
　　(1)联用的药物各自均应有针对性。
　　(2)避免盲目应用协同组合，首先应考虑有无联合用药的适应证。
　　(3)避免拮抗联合。
　　(4)避免有相同毒性的药物联合，如氨基糖苷类与万古霉素。
　　(5)避免多种抗菌药物盲目联合，一般2～3种药物联用即可。
(6)注意抗菌作用的平衡，防止二重感染或交替感染。
　　㈤抗菌药物的预防性应用
　　不合理的预防性应用是滥用抗菌药物的典型作法。抗菌药物决不能替代医院内良好的卫生措施和严格的无菌操作。危重病有预防应用抗菌药物指征者同样极少，昏迷、休克、心力衰竭、免疫缺陷、免疫抑制剂应用、病毒性疾病等情况，预防应用抗菌药物均弊多益少。适当的预防应用仅限于针对某一种或一组特定菌，用药防止多种菌侵入是徒劳无益的。用药物作SDD预防危重病人感染是80年代后出现的新方法，但对其临床和社会价值尚无一致肯定的结论。
    ㈥抗菌药物的局部应用
　　一般认为，抗菌药物局部应用易发生过敏反应，易产生耐药菌株，且治疗作用有限。但临床实践中，如果制剂特性适用于局部给药的途径，则对某些全身用药时药物难以到达的部位的感染，局部给药可能有更好的疗效。如氨基糖苷类抗生素雾化吸入治疗下呼吸道感染、经纤支镜灌洗和注入抗菌药物治疗肺化脓症、庆大霉素珠链填充治疗慢性骨髓炎等，均有良好的临床疗效。
    二、危重病人抗菌药物使用特点
　　㈠肾功能障碍时抗菌药物的使用
　　⒈肾功能不全时抗菌药物使用的原则
　　(1)抗菌药物的剂量应根据感染程度、肾功不全程度、致病菌敏感性、药物代谢动力学及药物毒性而定，作治疗药物监测(TDM)是最安全可靠的方法。
　　(2)给予合理的初始剂量，此后每隔3～4个半衰期给重复剂量，基本可避免蓄积。
　　(3)对多数感染，血药浓度无须始终超过MIC的2-4倍，但对粒细胞缺乏症患者则有必要。
　　⒉肾功能衰竭时的抗菌药物剂量
　  (1)肾功能衰竭时禁用的抗菌药主要有四环素类、萘啶酸、呋喃类等。
　  (2)剂量需大幅度减少的药物主要有氨基糖苷类、万古霉素、氟胞嘧啶(5—FC）等。
　  (3)剂量需中等度减少的药物主要有头孢菌素类和青霉素类中的多数、亚胺培南、氧氟沙星、SNZ/TMP、无环鸟苷等。
　  (4)基本不需减量的药物主要有部份三代头孢(包括头孢噻肟、头孢哌酮、头孢三嗪)、耐酶青霉素、氨苄西林、哌拉西林、美洛西林、大环内酯类、环丙沙星、甲硝唑、酮康唑等，两性霉素B在肾功能减退时虽半衰期仅轻度延长，但因其肾毒性大，用于危重病人时，剂量宜适当调整。
　　⒊肾功不全时药物剂量调整的方法
　　(1)延长给药间隔  其优点是可得到较高的峰浓度，缺点是血药浓度经常处于MIC以下。推算公式:
　　①根据血肌酐(SCr)推算：
　　患者给药间期＝正常人给药间期×患者SCr值(mg/dl)
　　(SCr 1mg/dl＝88.4μmol/L，老年人和SCr>6mg/dl者不适用此公式，而应按CCr推算)
    ②根据内生肌酐清除率(CCr)推算:
                          　　　　　　正常消除速率常数k
       患者给药间期＝正常人给药间期×──────────
　　　　 　　  　        　　　       　　患者消除速率需数k'
       k'＝a＋b×CCr (a、b、k可从抗生素药理资料查得)
　　　　　  　(140－年龄)× 体重(Kg)
　　　CCr＝─────────────   (女性再乘0.85)
　　　　　　　　  　72×SCr
　　(2)减少药物剂量，其优点是血药浓度较恒定，可维持有效的抗菌浓度，缺点是可能出现较大毒性。推算公式:
　　　　　　　　　　　正常人每日量
　　①患者每日剂量＝─────────   (不适用于老年人和SCr>6mg/dl者)
　　　　　　　　　　患者血肌酐值(mg/dl)
　　　　　　　　　　　　　　　　　患者k'
　　②患者每日剂量＝正常人每日量×───
　　　　　　　　　　　　　　　　　正常k
　　⒋血透或腹透时的抗菌药物剂量
　　(1)半衰期不受透析影响，透析后其剂量无需调整，但应根据肾功损害程度调整剂量。
　　(2)半衰期因透析而变短，这些药物在透析后应追加相应的剂量。
　　㈡肝功能减退时抗菌药物的应用
    ⒈可正常应用的有氨基甙类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素等。
    ⒉清除减少但无明显毒性，可慎用的药物有红霉素、林可霉素、克林霉素等。
　　⒊需调整剂量的药物有脲基青霉素类、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢噻肟、头孢噻吩等。
    ⒋不宜应用的有氯霉素、红霉素酯化物、利福平、异烟肼、两性霉素B、四环素类、酮康唑、咪康唑等。
　　㈢中枢感染时抗菌药物的选择
　　⒈根据通过血脑屏障的能力，选择能自由通过血脑屏障或在脑膜炎时能通过的药物，使脑脊液中的药物浓度超过MIC。
　　⒉不能通过血脑屏障的药物不能通过全身给药治疗中枢感染。林可霉素、克林霉素、多粘菌素B、两性霉素B、酮康唑根本不能通过血脑屏障。庆大霉素、链霉素、妥布霉素、红霉素、头孢唑啉、苯唑西林、大剂量酮康唑通过能力也很差。
　　㈣老年人用药特点
　　⒈血浆蛋白少，肾功能减退，脂肪组织增多，脏器血流减少，半衰期延长，易发生肾毒性、耳毒性和中枢神经毒性反应。
　　⒉肌酐量减少，故一般不用SCr、BuN推算调整剂量，而应以肾小球滤过率、CCr作为标准。
　　⒊抵抗力低下，最好选用杀菌剂。
　 三、抗菌药物的种类与特点
　　㈠β—内酰胺类抗生素和β—内酰胺酶抑制剂
    ⒈作用特点
　　(1)特异地作用于细菌胞壁上。
　　(2)无胞壁微生物对其不敏感。
　　(3)生长繁殖期(肽聚糖合成活跃)细菌对其更敏感，为繁殖期杀菌药。
　　(4)细菌耐药性的形成与β—内酰胺酶关系密切。
　　⒉β—内酰胺类抗生素及β—内酰胺酶抑制剂的分类(表1)



表1　β—内酰胺类抗生素及β—内酰胺酶抑制剂的分类
一、青霉素类(Penicillins)          (二)第二代(Second Generation)
(一)天然青霉素(Natural Penicillins)            头孢孟多(Cefamandole)
    青霉素G (Penicillin G)            头孢呋新(Cefuroxime)
    青霉素V (Penicillin V)            头孢克罗(Cefaclor)
    非奈西林(Phenethicillin)                头孢尼西(Cefonicid)
(二)耐青霉素酶青霉素(Penicillinase－            头孢地尼(Cefdinyl)
    Resistant Penicillins)            头孢替安(Ccefotiam)
    甲氧西林(Methicillin)            头孢齐尔(Cefprozil)
    萘夫西林(Nafcillin)        (三)第三代(Third Generation)
    异恶唑基青霉素(Isoxazoly Penicillins)            头孢甲肟(Cefmenoxime)
　    氯唑西林(Cloxacillin)            头孢噻肟(Cefotaxime)
      双氯西林(Dicloxacillin)            头孢唑肟(Ceftizoxime)
      氟氯西林(Flucloxacillin)            头孢三嗪(Ceftriaxone)
      苯唑西林(Oxacillin)            头孢地嗪(Cefodizime)
(三)氨基青霉素(Aminopenicillins)            头孢克肟(Cefixime)
　　氨苄西林(Ampicillin)            头孢布稀(Ceftibuten)
　　阿莫西林(Amoxicllin)            头孢泊姆(Cefepime)
　　巴坎西林(Bacampicillin)            头孢泊肟(Cefprodoxime)
    环己西林(Cyclacillin)            头孢他美(Cefetamet)
  　依匹西林(Epicillin)        (四)有强大抗假单胞菌活性的第三代头孢菌素(Third
　  海他西林(Hetacillin)            Generation with Enhanced Antipseudomonas
    匹氨西林(Pivampicillin)            Activity)
　  酞氨西林(Talampicllin)            头孢哌酮(Cefoperazone)
(四)抗假单胞菌青霉素(Antipseudomonas             头孢他啶(Ceftazidime)
    Penicillins)            头孢咪唑(Cefpimizole)
    羧基青霉素(Carboxypenicillins)            头孢匹胺(Cefpiramide)
　 　 羧苄西林(Carbenicillin)            头孢磺定(Cefsulodin)
　 　 羧苄西林(Carbenicillin)            头孢匹罗(Cefpirome)
     苄茚西林(Indanyl carbenicillin)        (五)头霉菌素类/氧头孢稀类(Cephamycins)
     卡非西林(Carfecillin)            头孢替坦(Cefotetan)
   酰脲基青霉素(Ureidopenicillins)            头孢西丁(Cefoxitin)
      磺苄西林(Sulbenicillin)            头孢美唑(Cefmetazole)
      呋苄西林(Furbenicillin)            头孢米诺(Cefminox)
      阿洛西林(Azlocillin)            头霉拉坦(Latamoxef)
      美洛西林(Mezlocillin)        三、单环β—内酰胺菌素类(Monobactams)
      呋洛西林(Furazlocillin)            氨曲南(Aztreonam)
      哌拉西林(Piperacillin)            卡卢莫南(Carumonam)
(五)脒基青霉素(Amidino Penicillins)        四、碳青霉烯类(Carbapenems)
    美西林(Amdinocillin)        　　亚胺培南(Imipenem)
　  匹美西林(Pivamdinocillin)            美罗培南(Meropenem)
二、头孢菌素类/头霉菌素类(Cephalosporins        五、β-内酰酶抑制剂(β-lactamase Inhibitors)
    /Cephamycins)        (一)克拉维酸(Clavulanic Acid)
(一)第一代(First Generation)            阿莫西林/克拉维酸(AUGMENTIN)
    头孢噻吩(Cephalothin)            替卡西林/克拉维酸(TIMENTIN)
    头孢噻啶(Cephaloridine)        (二)舒巴坦(Sulbactam)
    头孢氨苄(Cephalexin)          　氨苄西林/舒巴坦(UNASYN)
    头孢唑啉(Cefazolin)            头孢哌酮/舒巴坦(SULPERAZON)
    头孢吡啉(Cephapirin)            阿莫西林/舒巴坦
    头孢羟氨苄(Cefadroxil)        (三)他唑巴坦(Tazobactam)
    头孢拉定(Cephradine)            哌拉西林/他唑巴坦(ZOSYN)




　　⒊青霉素类的特点
　　(1)一般特点
　  ①高效、低毒、药理学特性好。
　  ②主要缺点是可能发生严重的过敏反应，少数有肝脏或肾脏毒性。
　  ③部份经胆道排泄，其中哌拉西林、美洛西林、氨苄西林在胆汁可浓缩。
　  ④大多数经肾小管排泄，与丙磺舒等有竞争作用。
　  ⑤水溶液中不稳定，在酸性，尤其是碱性液中分解极快。
　　(2)分组及各组特点  青霉素类按其来源或结构可分为五组(如表1)各组抗菌谱不甚一致：
　  ①第一组：天然青霉素。对多数革兰阳性菌(包括厌氧菌)活性最高，对革兰阴性球菌、螺旋体及放线菌也有效。
　  ②第二组：耐青霉素酶的合成青霉素。对耐青霉素的葡萄球菌有效，但对MRSA、MRSE无效，对青霉素敏感的革兰阳性菌的活性比青霉素G低10倍，多数耐酸。
　  ③第三组：氨基类青霉素。广谱，对某些革兰阴性杆菌和肠球菌有效，但对克雷白氏菌属、假单胞菌属无效。
　  ④第四组：抗假单胞菌青霉素。为对革兰阴性杆菌有高度活性的广谱青霉素，对假单胞菌和某些耐氨基类青霉素的肠杆菌科细菌有效，对厌氧菌也有效。
　  ⑤第五组：脒基类青霉素。窄谱，主要对革兰阴性菌，无抗假单胞菌及厌氧菌的活性，副作用较多，但因其以不同于其他青霉素的作用方式与青霉素结合蛋白-2(PBP-2)结合，因而与其他β-内酰胺类有协同作用。
　　⒋头孢菌素的特点
　　广义的头孢菌素类包括头孢菌素和甲氧头孢菌素(头霉素)及氧头孢烯类。按发明年代的先后和抗菌性能的不同分为一、二、三代(如表1)。
　　(1)一般特点:
　  ①抗菌谱广，抗菌活性强，耐青霉素酶，疗效高，毒性低，过敏反应较青霉素少。
　  ②对β—内酰胺酶的稳定性逐代增强，对革兰阴性杆菌的也作用逐代增强，对革兰阳性菌的作用却逐代减弱，肾毒性则逐代减弱。
　  ③对革兰阳性球菌活性低，对肠球菌无效，易产生二重感染。
　  ④易诱导产生头孢菌素酶和其他β-内酰胺酶，产生耐药性。
　  ⑤价格较贵。
    ⑥不良反应有：过敏反应、胃肠道反应和菌群失调、肝毒性、肾损害、造血系统毒性、凝血功能障碍和戒酒硫样反应，后者即在用药期间饮酒或用含酒精药物，可出现恶心、呕吐、头痛、面红、呼吸困难和低血压等表现。
　　(2)各代特点
　　①第一代：对革兰阳性球菌作用较强，但对MRSA及肠球菌作用弱；对假单胞菌无效；对各种β-内酰胺酶稳定性较差；有一定的肾毒性，与氨基糖苷类及强利尿剂合用时尤需注意。其中头孢唑啉的抗菌谱更偏向于革兰阴性菌。
　　②第二代：对革兰阳性球菌作用与第一代相仿或不及第一代；抗酶性能增强，对革兰阴性杆菌有较广的抗菌活性；对厌氧菌有效，但对假单胞菌属、不动杆菌、沙雷氏菌、屎肠球菌等无效；肾毒性小。
　　③第三代：对革兰阳性球菌作用不及一、二代；对肠道革兰阴性杆菌有较强抗菌活力，对假单胞菌有效；对厌氧菌有中等度抗菌活力，对屎肠球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效；对β-内酰胺酶高度稳定；对肾脏基本无毒性。
　　④头霉素类和氧头孢烯类  相当于二代或三代头孢菌素，但抗厌氧菌作用较突出。头孢西丁相当于二代，头孢美唑介于二、三代之间，而头孢米诺和头孢替坦则相当于三代，耐酶性能更强。
    ⒌单酰胺环类：此类药物主要有氨曲南(Aztreonam)和卡芦莫南(Carumonan)。特点是：
　　(1)广谱，主要作用于革兰阴性杆菌，对部分厌氧菌有效。对β-内酰胺酶稳定，耐药菌发展慢。
　　(2)体内分布广，可通过血脑屏障。
　　(3)与青霉素等其他药物无交叉过敏。
　　(4)不良反应少，不影响凝血功能。
　　(5)价格较便宜。
　　⒍碳青霉烯类：主要有硫霉素类(Thienamycins)，目前临床应用的主要有亚胺培南(Imipenem)与肾脱氢肽酶抑制剂─西司他丁(Cilastain)的复合制剂。其特点有：
　　(1)广谱，高效，对β-内酰胺酶高度稳定。
　　(2)与头孢菌素比较，对革兰阴性菌作用与三代头孢相似，但对革兰阳性菌有显效，对多种厌氧菌抗菌活力强，与甲硝唑相似，适宜于免疫低下者、多种病原菌混合感染的首次经验性用药。
　　(3)对嗜麦芽黄单胞菌、葱头假单胞菌和屎肠球菌作用差。
　　(4)不能渗入到哺乳类的细胞内。
　　⒎β-内酰胺酶抑制剂：目前临床应用的有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等，这类药本身含有β-内酰胺环，是β-内酰胺酶Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型不可逆抑制剂，而对I型中的多数酶无效。其复合制剂见表１。
　　㈡氨基糖苷类抗生素
　　⒈作用机理
　　(1)主要作用于细菌蛋白质合成过程，属静止期杀菌剂。
　　(2)细菌耐药性主要是通过质粒传导产生钝化酶而形成，不同的氨基糖苷类药物间存在着不完全的交叉耐药性。
　　⒉抗菌谱
　　(1)主要作用于革兰阴性杆菌，除卡那霉素、链霉素和核糖霉素等外，均对绿脓杆有效。
　　(2)多数对除金葡菌外的革兰阳性球菌无效，对奈瑟氏球菌作用差。
　　(3)无抗厌氧菌活性。
　　(4)部分有抗结核作用。
　　⒊不良反应
　　(1)耳毒性。链霉素、庆大霉素可致前庭功能失调，链霉素、卡那霉素、阿米卡星可致耳蜗神经损害。
  　(2)肾毒性。毒性大小依次为卡那霉素>庆大霉素、阿米卡星>妥布霉素>链霉素。
　　(3)神经—肌肉阻滞。有箭毒样作用，链霉素和卡那霉素多见。
　　(4)其他，包括血象变化、肝酶增高、周围神经炎、二重感染、过敏反应等。
　　⒋注意事项
　　(1)毒性反应与血药浓度密切相关，宜行治疗药物监测(TDM)。
　　(2)与襻利尿剂或其他有耳毒性的药物联用，可能增强耳毒性。
　　(3)与右旋糖酐和一代头孢菌素等有肾毒性的抗生素联用可加强肾毒性。
　　(4)与箭毒、某些镇静药、大剂量镁剂联用易出现神经—肌肉阻滞，可用新斯的明和钙剂对抗。
　　(5)在酸性环境中抗菌活性降低。
    (6)与碱性药物联用后，作用和毒性同时增强。
    (7)孕妇、新生儿、肌无力患者禁用。
　　⒌主要品种见表3
表3　氨基糖苷类抗生素主要品种
───────────────────────────────────
链霉素　 Streptomycin　  庆大霉素  Gentamycin　　卡那霉素　Kanamycin
妥布霉素 Tobramycin     卡那霉素B Kanamycin B 　阿米卡星  Amikacin
地贝卡星 Dibekacin   　  西索米星  Sisomicin      巴龙霉素　Paromomycin
奈替米星 Netilmicin　　   核糖霉素　Ribostamycin  小诺米星  Micronomicin
新霉素　 Neomycin　　   青紫霉素  Lividomycin   大观霉素　Spectinomycin
阿司米星 Astromicin       福提米星  Fortimicin    异帕米星  Isepamicin
────────────────────────────────────
  　㈢大环内酯类抗生素
　　⒈作用机制　作用于细菌核糖体50S亚单位，阻碍蛋白质合成，属生长期抑菌剂，同类药物间交叉耐药严重。
　　⒉抗菌谱　主要作用于革兰阳性菌和革兰阴性球菌，对布氏杆菌、军团菌、弯曲菌和某些厌氧菌有效，对螺旋体、支原体、立克次体和衣原体也有效。故可用于这些较特殊的感染。
　　⒊不良反应有: 肝毒性、耳毒性，过敏和局部刺激、抑制茶碱代谢。
　　⒋与β-内酰胺类等繁殖期杀菌剂或作用部位相近的氯霉素、林可霉素类合用，可发生拮抗。
    ⒌主要品种有：红霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、克拉霉素、阿齐霉素、地红霉素、罗红霉素、米欧卡霉素等。
　　㈣四环素类抗生素
　　为一类广谱、抑菌抗生素，主要有米诺环素、多西环素、甲烯土霉素、金霉素、四环素和土霉素(抗菌作用由强到弱依次排列)等，因其耐药情况普遍，同类内交叉耐药严重，且不良反应较多，其应用已受到限制。现主要用于立克次体、衣原体、支原体及回归热螺旋体等非细菌性感染和布氏菌病、霍乱，也是某些性传播性疾病的常用药物。
　　㈤其他抗生素
　　⒈主要作用于革兰阳性菌和某些厌氧菌的抗生素有万古霉素、壁霉素(Teicoplanin)、夫西地酸(Fusidic acid)、林可霉素、克林霉素等，万古霉素可用于MRSA感染和伪膜性肠炎。
　　⒉主要作用于革兰阴性杆菌的抗生素，有多粘菌素B、粘菌素。
　　⒊广谱抗生素有氯霉素、磷霉素(Fosfomycin)和利福霉素类等。利福平可用于军团菌和MRSA感染，对某些病毒和衣原体也有效。
　　㈥合成的抗菌药物
　　⒈磺胺类和磺胺增效剂
　　为合成的广谱抑菌剂，干扰细菌的叶酸代谢，抗菌作用较弱，易产生耐药性，且同类间有交叉耐药，但磺胺类与甲氧苄氨嘧啶（TMP）合用，可增强抗菌作用，减少耐药性。近年来临床上对磺胺甲嘧啶（SMZ）与TMP的复合制剂的应用很重视，不仅用于一般轻症感染，还用于诺卡菌、卡氏肺孢子虫和某些多重耐药菌的感染，如某些假单胞菌、黄杆菌等。
　 2、喹诺酮类
    是较新的合成抗菌药物，其化学结构为含吡啶环的多杂环，可分为萘啶系、喹啉系和增啉系三类，近年研制的第三代药物均含氟，称氟喹诺酮类。
　　(1)作用机制　作用于细菌的DNA回旋酶，造成染色体的不可逆损害。其作用不受质粒传导耐药性的影响，故与许多抗生素无交叉耐药性。
　　(2)一般特点
  　①抗菌谱广，作用强。
　　②无质粒介导的耐药性，突变耐药的发生率也较低。
　　③药代学特性较佳，组织和细胞内药物浓度高，半衰期较长，多数品种可口服或注射。
  　④临床使用较安全，一般剂量下，不良反应少。主要不良反应有胃肠道反应、轻度中枢神经系统反应、变态反应等，偶有关节损害、癫痫样发作、精神症状等。
　　(3)注意事项
　  ①不宜用于有中枢神经系统疾病的患者，尤其是癫痫。
　　②对软骨发育、生殖功能、胎儿等可能有潜在毒性，不宜用于小儿和孕乳妇。
    ③与制酸剂、茶碱、咖啡因、碱性药物、利福平、氯霉素、类固醇类抗炎剂等联用，可能影响药物的代谢，降低作用或增加不良反应。
　　(4)主要品种有萘啶酸、吡哌酸、诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、氨氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、乙胺沙星、司巴沙星、妥舒沙星和左旋氧氟沙星等。
　　⒊硝基呋喃类和硝咪唑类
　　(1)硝基呋喃类　抑制细菌辅酶A，品种有呋喃西林、呋喃妥因和呋喃唑酮，主要用于泌尿道和肠道感染、呋喃唑酮对鞭毛虫、滴虫也有作用。
　　(2)硝咪唑类　主要是甲硝唑，原用于抗滴虫和抗阿米巴原虫，近年广泛用于抗厌氧菌感染，因其有广谱的抗厌氧菌活性，对拟杆菌属、梭杆菌属，梭状芽胞杆菌属，部分真杆菌、消化球菌属和消化链球菌属均有作用，对丙酸杆菌无效。
    ㈦抗深部真菌感染药
　　⒈多烯类抗生素　常用者两性霉素B和制菌霉素，前者最常用，对各种深部真菌病均有效，但毒性较大、尤须注意肾毒性、肝毒性、低钾血症和心血管反应，抗组胺药和皮质激素可减轻某些不良反应。应从小剂量开始，逐渐加量。
　　⒉唑类抗真菌药，近年发展较快，品种较多，可分为咪唑类和三唑类。
　　(1)咪唑类　有克霉唑、霉康唑(一代)，咪康唑、酮康唑和异丁唑(二代)等。为广谱抗真菌药，毒性较多烯类小，酮康唑作用较强，但不易通过血脑屏障，还可能导致肝坏死。
　　(2)三唑类　有埃曲康唑、维丁唑、氟康唑等，为广谱、高效的抗真菌药，肝毒性较低，氟康唑的药代学特性较好，蛋白结合率低，脑脊液中浓度高，主要用于隐球菌病和全身念珠菌病。
　　⒊氟胞嘧啶(5—FC)  主要用于念珠菌和隐球菌感染，单用效果不佳，常与两性霉素B联用，可产生协同作用。
　　㈧抗病毒药
　　⒈DNA病毒抑制剂　有阿昔洛韦、更昔洛韦、碘苷、阿糖腺苷(Ara-A)、阿糖胞苷(Ara-C)、三氟尿苷、环胞苷等，阿昔洛韦主要用于单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒、EB病毒等感染，更昔洛韦主要用于巨细胞病毒感染。
　　⒉RNA病毒抑制剂  有金刚烷胺、金刚乙胺等，主要用于甲型流感的防治。
⒊广谱抗病毒药物　有叠氮胸苷(AZT)、三氮核苷、二脱氧胞苷(DDC)、二脱氧肌苷(DDI)、磷甲酸钠(Foscarnet)、吗啉胍、α-干扰素、γ-干扰素等，用于人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒等感染。
    四、危重病人常见感染的抗菌药物治疗
    抗菌药物治疗的要点，一是抗菌药物的选择，二是给药方案的确定。选择抗菌药物的原则应该是高效、低毒、廉价。病原学诊断和药敏试验是选择高效、敏感药物的主要依据。病原学诊断确立后，根据病原微生物和药敏结果进行治疗称为确定性治疗。由于常规的病原学检查和药敏试验需数天甚至更长时间，危重病人的病情往往又不容许等待，因此，一般在确立病原学诊断之前，就得根据临床特点和流行病学一般规律（包括所在医疗单位各种感染的病原微生物分布和药敏监测近期资料），分析可能的病原微生物和药敏特点，结合感染部位和抗菌药物的代谢动力学特性，选择可能有效的抗菌药物进行治疗，此即所谓经验性治疗。选择了敏感药物，还要确定合适的剂量、给药途径和疗程，即制定给药方案。危重病人常常存在免疫受损、器官功能不全、内环境紊乱等特殊情况，针对患者的具体情况，制定个体化的给药方案显得尤为重要。
有必要再次强调，在开始经验性治疗的同时，必须采集适当标本作病原学检查。一旦得到病原学检查和药敏试验的初步报告，就应考虑更正治疗，最终报告出来后，便可实施确定性治疗。值得注意的是，对实验室检查结果的解释必须结合临床实际情况。如果药敏试验显示“病原菌”对所选药物敏感，而临床疗效差，在排除了给药方案和药物动力学方面的原因后，检出的“病原菌”只可能是污染菌、定植菌或混合感染中次要的病原菌，可考虑采用更精确的病原学诊断技术。反之，若经验性治疗临床反应良好，而与实验室检查结论相反，一般是病原学诊断有误，对此，可不必更正治疗，也可在原方案基础上增加一种对检出的病原微生物有效的抗菌药物。经验性治疗开始后2~3天，若病情无改善或继续恶化，应考虑更改抗菌治疗。
抗菌药物的疗程视病原微生物和病情严重程度而定，一般可在症状明显控制、病原学检查转阴性、病灶基本吸收后3~5天停止，免疫低下、病情严重者适当延长，真菌感染的疗程一般需数周至数月。
    危重病人感染不同于一般感染，应尽快有效地控制感染，主张开始就应选用高效、敏感的抗菌药物，抗菌谱也可适当广些，如果也象一般患者一样，采取按部就班、逐步升级的办法，可能延误治疗。
    确定性治疗的困难并不大，制定个体化给药方案的原则和方法已在危重病人抗菌药物使用特点中阐述，这里着重介绍常见部位感染的经验性治疗。
    ㈠下呼吸道感染
呼吸道感染是危重病人最常见的继发感染，多属于医院内感染。据我们观察，综合性ICU内凡经气管插管或气管造口行机械通气者，下呼吸道感染发生率超过50%，持续通气1周以上，则感染率接近100%。机械通气并发下呼吸道感染时，临床症状不甚典型，主要表现是痰量增加，呈脓性，胸部X线表现也不典型，以两肺分布的支气管肺炎改变多见。
    危重病人下呼吸道感染的病原微生物多为对抗菌药物呈多重耐药的革兰阴性杆菌，主要是绿脓杆菌、醋酸钙不动杆菌、黄单胞菌和肠杆菌科各属，革兰阳性菌中的MRSA和真菌中的白色念珠菌也占相当比例。在有明显免疫受损的患者，病毒、真菌、卡氏肺孢子虫等感染的机会显著增加。正因为危重病人下呼吸道感染的病原微生物变化多端，即使为常见细菌，其药敏情况也复杂多变，因此，病原学检查显得十分重要。诊断困难且治疗效果不佳时，除常规的痰多次涂片镜检和细菌、真菌培养外，可以考虑采用PSB经人工气道或纤维支气管镜采样、防污染支气管肺泡灌洗(protective bronchoalveolar lavage, PBAL)、甚至剖胸活检等采样技术，并酌情运用特殊染色涂片镜检、厌氧培养、血清学检查等检验方法，以明确病原学诊断，尽快给予确定性治疗。
    就抗菌药物而言，氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类、利福平、万古霉素等均易渗入支气管和肺组织，β-内酰胺类虽不易进入这些组织，但由于β-内酰胺类临床给药剂量较大，且炎症时通透性增加，因而在下呼吸道局部也能达到有效的浓度，所以，这些药物都是下呼吸道感染的可选药物。
对一般的下呼吸道感染，尤其是人工气道或通气机相关的感染，首先应该考虑包括绿脓杆菌在内的革兰阴性杆菌感染。经验性治疗可选择抗假单胞菌的青霉素、有强大抗假单胞菌活性的三代头孢菌素、对绿脓杆菌有效的氨基糖苷类、氟喹诺酮类和亚胺培南等。据作者对中国人民解放军急救医学中心ICU所作的革兰阴性杆菌多重耐药性调查，亚胺培南对除黄单胞菌外的革兰阴性杆菌最敏感，耐药率最低，头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林其次，氨曲南、阿米卡星再次，而一、二代头孢菌素、氨苄西林、庆大霉素的耐药率均超过50％。 对病原不明的下呼吸道感染，特别是通气机相关肺炎，重症者可选亚胺培南加用阿米卡星或奈替米星，也可选用头孢他啶加用阿米卡星或奈替米星。倘若有肾功能不全，用氨基糖苷类有顾忌，可选亚胺培南单用，或者头孢他啶加用哌拉西林，或者改氨基糖苷类全身用药为雾化吸入。轻、中度感染者，常用哌拉西林或氨曲南加阿米卡星，替卡西林-克拉维酸加或不加氨基糖苷类也是较好的选择。
金葡菌肺炎在危重病人并不少见，尤其在ICU内，甚至发生金葡菌感染的爆发流行。目前临床上流行的葡萄球菌绝大多数为产酶的菌株，而且相当比例的菌株为MRSA，作者工作的ICU内，几乎所有的金葡菌分离株均为MRSA。对MRSA，万古霉素、去甲万古霉素和夫西地酸具有稳定的抗菌活性。因此，对重症病例，应首选万古霉素或去甲万古霉素，这两种药肾毒性较大，但选用高纯度的万古霉素制剂，常规剂量下还是比较安全的，即使是国产的去甲万古霉素，只要密切监测药物毒性，0.8～1.6g/d，疗程5～10天，用药安全性仍属较好。对于轻症病例，并且估计MRSA可能性不大，可用苯唑西林加氨基糖苷类。
表皮葡萄球菌及其耐甲氧西林株(MRSE)所致下呼吸道感染较金葡菌少，治疗同金葡菌肺炎。
有昏迷、酗酒和吸入等病史，咯恶臭脓痰，胸部X线呈破坏性肺炎或肺脓肿改变，应考虑厌氧菌感染可能。痰涂片找到大量细菌而普通培养阴性者也须怀疑厌氧菌感染。经验性治疗可选用克林霉素或大剂量青霉素、头孢西丁加甲硝唑，亚胺培南也具广谱的、强大的抗厌氧菌活性。除抗菌药物治疗外，痰液引流十分重要。
ICU内有时会发生黄单胞菌下呼吸道感染的流行。该菌的耐药谱较特殊，普通头孢菌素、氨基糖苷类以及多种新的抗菌药物对其均缺乏活性，甚至亚胺培南也仅有中度活性，而头霉素类和某些广谱青霉素确具有很强的活性，头孢西丁、阿莫西林-克拉维酸、美洛西林或哌拉西林可以选用。
   ㈡败血症
败血症的实质是严重感染引起的SIRS，其临床表现与SIRS基本一致，主要是以循环高排低阻和高分解代谢为特点的临床征候群，如发热、呼吸和心跳加速、脉压差增加、白细胞升高或减少、血中尿素氮升高等。在有明确的感染存在的情况下，败血症的诊断不难作出。但有时无菌血症表现，感染病灶也不明确，这时败血症与SIRS就较难鉴别。但是，就治疗而言，重要的是病原学诊断，而确定病原学诊断并不容易，一旦开始抗菌药物治疗，确立病原学诊断将变得更加困难。因此强调在开始经验性治疗前，应采血作血培养3～4次，间隔1h，每次采血量至少10ml。用了抗菌药物后仍可继续作血培养，必要时还可加作血真菌或厌氧培养。
引起败血症的病原菌种类多样，单凭败血症的临床表现难以判别，一般可根据原发感染灶或可能的入侵途径以及流行病学资料加以估计。抗菌药物治疗一般采用联合用药，剂量选择中至大量，所选药物宜易进入作为败血症诱因的原发感染部位。
由于静脉置管、皮肤软组织感染、骨和关节感染等病原菌从体表入侵，败血症最可能的病原菌是葡萄球菌，包括金葡菌和表皮葡萄球菌，MRSA和MRSE常见。另外呼吸系感染虽最常见，但导致败血症的并不多，金葡菌肺炎引起的败血症的机会相对较多。葡萄球菌败血症的抗菌药物选择同上述葡萄球菌所致的下呼吸道感染，万古霉素是最有效的武器，对非甲氧西林耐药株（MSSA或MSSE），可用苯唑西林、双氯西林等耐酶青霉素。
腹腔和盆腔感染是败血症常见诱因，肠道菌群移位也是危重病人败血症的重要发病机制。这类病因所致的败血症其病原菌多为革兰阴性杆菌，可有厌氧菌的混合感染。抗菌治疗可以有多种选择，常用的组合有：三代头孢菌素加氨基糖苷类、三代头孢菌素加广谱青霉素、氨曲南加氨基糖苷类、β—内酰胺类与β—内酰胺抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类、亚胺培南等，为加强抗厌氧菌活性，可加用甲硝唑。
继发于泌尿生殖系感染的败血症，病原菌多为大肠埃希菌，其他革兰阴性杆菌或肠球菌也有可能。经验性治疗可选用氟喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、哌拉西林加氨基糖苷类。
   ㈢导管相关菌血症
静脉导管留置时间过长，尤其是经深静脉导管作静脉营养或护理不当，导管相关菌血症发生率较高。导管相关菌血症的主要临床表现是寒战、发热，症状发作常与输液有关。导管相关感染的主要病原菌是葡萄球菌，在有些病房表皮葡萄球菌比金葡菌更常见。血培养阳性率并不高，不在发热时抽血及使用抗菌药物，则使阳性率更低，而导管拔除后作导管前端培养，有助于明确病原菌。凡有静脉导管、出现不明原因的发热者，即可按导管感染作相应处理。首先是立即拔除静脉导管，一般应变换穿刺部位重新置管，重新穿刺有困难者，而原穿刺部位又无红肿、化脓，可在原穿刺部位更换导管。多数患者拔管后症状很快消失，可以不用抗菌药物治疗。部分患者症状迁延，需用苯唑西林或万古霉素3～7天，甚至更长时间。
   ㈣腹腔感染
    主要指各种原因引起的急性化脓性腹膜炎。腹腔感染一般需手术处理，围手术期辅以抗菌药物治疗。腹腔感染的病原菌主要是大肠杆菌及其他肠道革兰阴性杆菌、肠球菌属和脆弱拟杆菌等厌氧菌。抗菌药物治疗主要是手术前后的静脉给药，而术中腹腔冲洗一般认为效果甚微。抗菌药物的经验性选择与上述腹腔感染引起的败血症的治疗类同，总的原则是选用主要针对革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物加抗厌氧菌的药物。
   ㈤重症急性胰腺炎
    重症急性胰腺炎的感染性并发症已成为死亡和后续并发症（如休克、败血症、MODS）的主要原因，重症坏死性胰腺炎感染发生率达40～70％，80％的死亡可归因于感染。因此，预防和治疗感染是降低死亡率的关键之一。胰腺感染的病原菌主要是肠道菌，最常见的是大肠埃希菌，革兰阳性菌、厌氧菌和真菌也逐渐增多。感染多发生在胰腺炎发病后1～4周，此间使用抗菌药物对预防感染有重要意义。药物选择尚应考虑血－胰屏障的影响，氟喹诺酮类和亚胺培南能较好地渗入坏死胰腺组织，其抗菌谱对常见病原菌的覆盖又好。SDD和胃肠内营养可减少肠道菌群移位，也有人主张预防性静脉滴注亚胺培南－西司他丁或环丙沙星可降低死亡率。手术获得的胰腺标本或CT引导下的经皮穿刺引流标本的培养，有助于确定胰腺感染的存在，一旦确定已经感染，就应该按病因学检查和药敏结果调整抗菌药物。
   ㈥胆道感染
    严重胆道感染可导致休克、败血症、甚至MODS，使病情危重。胆道感染的主要治疗是外科手术，抗菌药物治疗只起辅助作用。胆道感染的常见病原菌有大肠埃希菌、肺炎克雷白菌、其他革兰阴性杆菌、肠球菌和厌氧菌，后者又以脆弱拟杆菌为多见。抗菌药物的选择不仅要考虑针对病原菌，还要兼顾药物在胆汁中能达到的浓度，利福平、哌拉西林、头孢哌酮、头孢三嗪、多西环素、红霉素、克林霉素、氨苄西林等药物能在胆汁中浓缩，都可作为胆道感染的较佳选择。哌拉西林加头孢西丁或甲硝唑、头孢三嗪加克林霉素或甲硝唑可作为经验性治疗的选择。
   ㈦尿路感染
    危重病人尿路感染主要原因是长期留置导尿，常表现为无症状性菌尿，也可进一步发展成为肾盂肾炎和败血症。每日以消毒剂冲洗膀胱并不能有效防止尿路感染的发生，关键是设法减少导尿的机会和缩短导尿管留置时间。病原菌主要是革兰阴性杆菌，其次是肠球菌和白色念珠菌。各种广谱抗菌药物均可用于尿路感染的经验性治疗，如环丙沙星、哌拉西林、二、三代头孢菌素都是常用药物。
   ㈧深部真菌感染
危重病人免疫低下，又普遍长期应用多种抗菌药物治疗，接受肾上腺皮质激素治疗的机会也很多，因而深部真菌感染的发生率较高，包括下呼吸道感染、败血症、膀胱炎、中枢神经系统感染以及腹腔和腹腔脏器真菌感染。尽管可致病的真菌种类十分繁多，但是致危重病人深部感染的真菌中，念珠菌占绝对多数，特别是白色念珠菌。
一般而言，深部真菌感染的诊断有赖于病原学检查，除真菌培养外，更应强调标本直接涂片检查，因为后者不仅快速，有时特异性也较培养为高。临床表现一般缺乏特征性，但是，部分患者出现密集分布于胸腹部为主的全身腹侧皮肤的细小疱疹，称念珠菌疹，此疹与念珠菌败血症关系密切，其出现或消退与感染的发生或控制也有密切关系。
危重病人深部真菌感染的抗真菌治疗，应选择高效低毒的药物。氟康唑最大的特点就是毒性小，药代动力学特性好，因此该药最常用，一般先用400mg/d，分2次静滴，病情明显好转后减量维持，疗程1月以上。两性霉素B是一广谱、高效的抗真菌药物，疗效肯定，但毒性较大，特别是对肾脏和心肌的毒性，限制了其在危重病人中的应用。而且耐受性也差，用药过程中可出现寒战、发热，所以应从小剂量开始逐渐加量。两性霉素B一般的投药方法是，先给1～5mg静脉试滴，以后每日增加5mg，若不能耐受，增加速度还要放慢，直至30mg/次，1次/日或隔日1次维持，疗程1月以上。对隐球菌性脑膜炎，剂量、疗程均应增加。疗程中要监测心电图、血清钾和肾功能，滴注过程中应注意避光。新近应用于临床的两性霉素B脂质体，毒性已大大减小。氟胞嘧啶单用效果差，但与氟康唑和两性霉素B联用有协同作用，可减少两性霉素B的用量，降低毒性。
   ㈨感染性腹泻
危重病人的感染性腹泻与普通人群差别较大，主要并非由外源性感染引起，而是与抗菌药物相关的内源性感染所致，包括菌群交替性腹泻和伪膜性肠炎，前者症状较轻，后者严重。
菌群交替性腹泻一般在广谱抗菌药物使用过程中发生，可能系菌群失调后艰难梭菌、变形杆菌属、金葡菌、念珠菌等引起。本症临床表现较轻缓。处理首先是停用正在使用的抗菌药物，口服活菌制剂，如培菲康、米雅等，以恢复肠道菌群的平衡。如果原先的感染尚需抗菌药物治疗，则应尽量选用对肠道菌群影响较小的窄谱抗菌药物。
伪膜性肠炎主要由艰难梭菌引起。许多抗菌药物可致本病，以克林霉素、林可霉素、氨苄西林等的发生率较高，尤多见于手术后及老年患者，多发生于抗菌药物使用过程中，也可在停药后2～3周发生。本病症状严重，频繁大量水泻，可有粘血便，少数排出斑块状假膜。处理除停用原用抗菌药物外，维持水、电解质平衡十分重要。特殊治疗是给万古霉素口服，0.5g/次，4次/d；或甲硝唑1.2~1.5g/d，口服或注射。另外，可口服消胆胺等树脂结合剂，以减轻细菌毒素的影响。
   ㈩器官移植后感染
器官移植后患者由于长期、大量免疫抑制剂的使用，多数处于严重的免疫受损状态。免疫低下宿主不仅易感染，而且易发生复杂的感染，病原微生物十分多样，临床表现多变，处理困难。有资料表明，影响预后的关键是早期发现和确定诊断，而处理这类感染的临床困难之所在，正是不易早期获得病原学检查结果。
实质性器官移植后感染的最常见形式是肺部感染和败血症。由于感染和排异反应有类似的临床表现，诊断时首先要鉴别感染与排异。根据移植器官的功能状态和形态改变，甚至组织病理变化（活检），鉴别一般不困难。排除了排异反应后，若可能，宜酌情撤减免疫抑制剂，以利抗感染治疗。
有效治疗的基础无疑是明确感染的病原微生物。因此，设法采集有说服力的标本，进行各种常规的和特殊的病原学检查，包括活组织检查，具有决定意义。但限于目前临床的条件，明确种类繁多的病原微生物并非易事，快速诊断更加困难。因而有人主张在积极寻找病原微生物的同时，应及早进行诊断性治疗。
经验性治疗，应按先一般、后特殊，先简单、后复杂的顺序进行。即先考虑普通细菌感染，后考虑特殊病原微生物感染，先用广谱、安全、见效快的抗生素，后用特殊疗法。例如：先用亚胺培南和甲硝唑2～3天，主要针对包括绿脓杆菌的革兰阴性杆菌、厌氧菌和甲硝唑敏感的原虫感染；无效者再酌情试用大剂量青霉素加红霉素、复方磺胺甲嘧啶(SMZ/TMP)，分别针对支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、放线菌、奴卡菌、军团菌和卡氏肺孢子虫，试用周期可略长些；最后试用抗结核或抗其他真菌治疗。器官移植后病人病毒感染也很常见，移植后7～10天内巨细胞病毒为主，以后以疱疹病毒多见，治疗可用阿昔洛韦、更昔洛韦等抗病毒药物。对巨细胞病毒，阿昔洛韦效果较差，可用更昔洛韦加静脉输注免疫球蛋白。因目前使用的抗病毒药物疗效不甚肯定，一般不宜单独用抗病毒疗法作为诊断性治疗。
   （十一）骨关节感染
    危重病人骨关节感染主要指骨髓炎、化脓性关节炎以及继发于骨关节手术和创伤的感染。病原菌主要是葡萄球菌，其次是化脓链球菌和革兰阴性杆菌。抗菌治疗应选择能在骨组织和关节腔内达到较高浓度的药物，如克林霉素、林可霉素、磷霉素、夫西地酸等，青霉素类和头孢菌素类剂量较大时也能达到足够浓度。疗程一般在1月以上，甚至需延至症状消失后2～3周。为避免细菌产生耐药性，需联合用药。




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可用更昔洛韦加静脉输注免疫球蛋白。因目前使用的抗病毒药物疗效不甚肯定，一般不宜单独用抗病毒疗法作为诊断性治疗。
谢谢分享

内容很详细 感谢

都看不到内容的

建议提供word文档，让战友们可以正确浏览和引用里面的表格数据

非常详细，谢谢

回复 5# leo88

好多内容，慢慢消化

下载后漫漫学习

谢谢分享