喹诺酮类抗菌药物热点问题评述

上海复旦大学附属中山医院 上海复旦大学呼吸病研究所      何礼贤

http://www.cmt.com.cn/


    喹诺酮类药物是非常重要的广谱抗菌药，具有很多优势，如作用机制独特（有研究提示也可作用于静止期细菌），抗菌谱广，穿透力强，组织和细胞内浓度高等。近年来，喹诺酮类也遭遇一些诟病或指责。人们对抗菌药物应用的重视程度在不断提高的同时，也表现出了对合理使用抗菌药物以及药物安全性认识的不足。鉴于此，笔者就目前人们关注喹诺酮类的几个问题谈谈自己的观点。

    喹诺酮类的耐药问题

    左氧氟沙星是一种广谱抗菌药物，作为喹诺酮类的早期药物对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及非典型病原体等社区呼吸道病原体仍然非常敏感，耐药率多年来一直处于很低水平，为大环内酯类和β内酰胺类抗菌药所不及。

    细菌耐药监测分析

    在美国，1997-2006年间左氧氟沙星累计处方量超过9500万份，而10年间其对肺炎链球菌的敏感率均在99%以上；而阿奇霉素对肺炎链球菌的敏感率为67.4%，头孢呋辛为78.0%。

    我国2005-2006年收集9家教学医院411株肺炎链球菌的耐药监测表明，左氧氟沙星敏感率亦达96.9%。同期全球14个国家37间医院实验室对2725株非重复的肺炎链球菌临床分离株集中重新鉴定和药敏测试显示，某些亚洲国家和地区的左氧氟沙星耐药率高于多数欧洲国家、南非和墨西哥，如韩国、中国香港和台湾地区左氧氟沙星耐药率分别为9.4%、2.9%和2.0%，但中国大陆（234株）的耐药率仅0.8%。在欧洲，西班牙左氧氟沙星的耐药率较高（5.1%），而法国、德国和英国的耐药率很低（分别为0.5%、0.3%和0%）。

    如果将≥2种抗菌药物（青霉素、头孢呋辛、阿奇霉素和复方磺胺甲基异[口][恶]唑等）同时耐药定为多重耐药(MDR)，上述菌株中MDR占34.5%，较2003年的7.5%明显上升，全部MDR菌株中有97.1%对左氧氟沙星仍然敏感。

    临床用药疗效验证

    左氧氟沙星的良好抗菌活性和低耐药率在临床疗效上得到验证。

    美国成人社区获得性肺炎（CAP）住院病人医疗资源利用研究，以最新的证据支持指南对左氧氟沙星的推荐。该研究中符合指南治疗组与偏离指南治疗组患者病死率分别为0.2%与1.7%；平均住院时间分别4.9天与6.3天，平均静脉给药时间分别为4.1天与5.1天。符合指南治疗组中，左氧氟沙星治疗亚组（309例）与头孢曲松联合阿奇霉素亚组（175例）平均住院时间分别4.6天与5.5天，平均静脉给药时间分别为3.6天与5.0天。

    　　笔者及同仁完成的“原研”左氧氟沙星与头孢呋辛联合阿奇霉素序贯治疗CAP多中心前瞻性研究的结果显示，两组临床疗效及细菌清除率无显著性差异。但成本－效果分析表明，左氧氟沙星治疗组优于对照组。

    　　国内其他有关“原研”左氧氟沙星Ⅳ期临床研究表明，其治疗呼吸道细菌感染（CAP、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张伴发感染、呼吸系统其他疾病合并感染）的临床有效率高达90%以上；治疗泌尿系统感染（简单或复杂泌尿系感染、前列腺炎、泌尿系统其他疾病）临床有效率为92.3%；治疗消化道感染（肝硬化合并腹水感染、胆道感染、胆源性胰腺炎、消化系统其他疾病）临床有效率为91.9%；妇科感染（宫内感染、附件炎、子宫颈炎、妇科其他疾病）为94.5%；血液病合并感染为88.7%。总体临床有效率为90.8%。

    交叉耐药引起关注

    在我国喹诺酮类耐药的突出问题是大肠杆菌对环丙沙星耐药率高达60%～70%，并且环丙沙星与其他喹诺酮品种存在交叉耐药。环丙沙星和左氧氟沙星对其他革兰阴性菌的耐药率与第三、四代头孢菌素相仿或略高。但是左氧氟沙星和莫西沙星对嗜麦芽窄食单胞菌表现出很高的抗菌活性。

    从耐药机制来看，喹诺酮类耐药有多种机制，但主要仍是螺旋酶基因突变，其他机制（外排、质粒介导耐药）甚少。前者为喹诺酮类所特有，不殃及其他类型的抗菌药物。耐药除影响临床治疗外，还导致微生物生态环境的改变，即“附加损害”。目前有一种强烈的声音认为，喹诺酮类广泛应用致使耐甲氧西林金葡菌和耐药铜绿假单胞菌增加。但证据多是来自单中心、短期的耐药监测资料。美国一项为期5年网络和医院实验室资料的综合研究表明，采用不同分析方法和指标，喹诺酮类的用量与这两种耐药菌并不都显示相关。

    喹诺酮类的安全性

    喹诺酮类常见不良反应

    　　喹诺酮类发展史上，曾经有多个抗菌作用很强或具特色的药物在进入Ⅲ期临床试验甚至上市后，由于严重不良反应而停止开发，或撤出市场，或被限制使用。其不良反应包括肝毒性、皮肤光过敏反应、QT间期延长、糖代谢异常、肌腱损伤、肌溶解症等，这些都属于化学结构相关性不良反应（毒性）。现在人们已经基本弄清结构基团与不良反应之间的关系 ，为喹诺酮类药物开发开辟了新的前景。在现有药物中，经过时间的检验和实践的比较，证明左氧氟沙星和环丙沙星的安全性最好。新近刘正印和王爱霞教授对喹诺酮类的结构相关性不良反应已经作了详细评述。

    　　国内近期报导了关于左氧氟沙星的一些不良反应相关病例，引起了社会各界的广泛反响与关切。 如何正确看待和分析不良反应信息呢？

    关注质量相关不良反应

    据国家食品药品监督管理局（SFDA）第22期《药品不良反应信息通报》显示，静脉用左氧氟沙星严重不良反应以全身性损害、中枢及外周神经系统损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、胃肠系统损害为主，其中过敏反应问题较为典型。过敏性休克、过敏样反应分别占严重病例的27.8%、12.7%。从这些反应的表现和类型分析，显然不是结构相关性的，而是质量相关性不良反应。虽然信息不够详细和全面，但从所提供的用药剂量等信息可以看出其均为仿制品（原研左氧氟沙星氯化钠注射液规格为300 mg/100 ml及500 mg/100 ml两种；仿制品为盐酸/乳酸/甲磺酸左氧氟沙星注射液，多为200 mg剂量）。如果不仔细分析，则易造成对原研左氧氟沙星氯化钠注射液（可乐必妥）的误解。

    原研左氧氟沙星Ⅳ期临床研究结果表明，其总体不良反应发生率为6.5%，常见为胃肠道反应（3.6%）、注射局部刺激（1.8%）及皮疹(0.6％)等，且均表现轻微，停药后消失。原研左氧氟沙星全球不良反应信息系统（ARIS）数据库统计结果表明，原研左氧氟沙星全球处方迄今为止达6.52亿。国外研究表明，即使将原研左氧氟沙星用药量从500 mg提高至750 mg，其安全性也并没有因此而改变。常见不良反应发生率500 mg组同750 mg组没有显著差异。原研左氧氟沙星是迄今为数不多的具有剂量提升安全空间的喹诺酮类药物。

    告知风险与质量监管并重

    SFDA建议，药品生产、经营企业和医疗机构各方，应加强临床合理使用抗菌药物的教育与宣传，充分告知医师和患者可能存在的潜在风险，避免严重不良反应重复发生。但治本之策当是加强管理，严格仿制品质量标准，改善产品质量。惟其如此，“以人为本”才不会成为空洞的口号。

"目前有一种强烈的声音认为，喹诺酮类广泛应用致使耐甲氧西林金葡菌和耐药铜绿假单胞菌增加。但证据多是来自单中心、短期的耐药监测资料。美国一项为期5年网络和医院实验室资料的综合研究表明，采用不同分析方法和指标，喹诺酮类的用量与这两种耐药菌并不都显示相关。"
上述两种细菌主要引起医院获得性肺炎HAP，喹诺酮类主要推荐用于CAP，就算退一步说不引起耐药菌增加，也不宜用于HAP，我发现我院的医生院感时首先也是考虑左氧，往往没效，药敏结果出来后再改药，耽搁三天时间。更令我生气的是有些指南和论文也推荐使用喹诺酮类。

现在喹诺酮类的神经毒性也应引起重视.

氟喹诺酮类药物畸高的价格也是此种现象的推手。

氟喹诺酮类药物畸高的价格也是此种现象的推手。
hubs 发表于 2009-12-1  09:45

确实如此，临床上的用药好些时候大夫没有认真地研究。

学习了，谢谢

喹诺酮类在大部分急诊科还是唯一的选择，也是安全的无奈

对于门诊青壮年，无基础疾病者患社区获得性肺炎（CAP）可单用大环内脂类药物。静滴2g阿奇霉素即可，有基础疾病或者老年人用大环内酯加β－内酰胺或者β－内酰胺加其抑制药或者喹诺酮类。

学习了 真是太有帮助了！谢谢！

非常好的东东，谢谢分享