芬太尼和单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液用药案例

案例一
    手术室药房备有芬太尼类药物：芬太尼，舒芬太尼以及瑞芬太尼，其中瑞芬太尼为2个月前引进品种。临床应用后发现：自瑞芬太尼引进后，在院内周手术量以及原有芬太尼与舒芬太尼使用量维持稳定情况下，瑞芬太尼消耗量逐日上升。进一步调研发现：术中应用瑞芬太尼患者多为非医保患者，同时也在药没有使用情况下已记账的现象，那么这中间有没有什么问题呢？
    目前术中应用的芬太尼家族的四大产品为：芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼，从四种药物的药代动力学研究可以看出，瑞芬太尼的时量相关半衰期最短而且恒定的，即使输注时间长达660分钟，停止输注后瑞芬太尼的时量相关半衰期仅有3-5分钟，持续输注体内不会蓄积。因此临床应用，即使长时间输注，也能保证病人在几分钟内迅速苏醒、清醒完全，可以准确地掌握病人的苏醒时间。麻醉科罗列瑞芬太尼临床应用优势：
    1、瑞芬太尼持续输注不会产生蓄积现象，术中应用具有苏醒迅速和清醒完全的特点，清醒时间仅为4.8-5.6分钟，有利于术后及时行神经功能检查，可以降低麻醉风险。
    2、瑞芬太尼由非特异性酯酶所代谢，其代谢与患者性别、年龄、体重、肝肾功能无关，且不受其他药物的影响，可安全地用于特殊人群患者，如老人、儿童、肥胖病人、肝肾功能不全患者、拟胆碱酯酶缺陷病人等，避免由于特殊人群对药品的敏感度增加而导致麻醉风险，提高围术期安全性。
    3、瑞芬太尼术中应用不会导致组胺释放，在相同的脑电双频指数值下，可减少手术刺激引起的体动，而且可以有效地抑制地氟醚诱发的交感神经兴奋作用，维持患者血流动力学的稳定。
    4、瑞芬太尼与麻醉药具有协同作用，可以显著减少静脉麻醉药的用量和吸入麻醉剂的最小有效肺泡内浓度，在保证麻醉效果的同时，减少了不良反应，还可减少医疗费用。
    5、瑞芬太尼具有心肌保护作用和脑保护作用，能够减轻内毒素性所致急性肺损伤，减轻视网膜损伤，并且不产生认知功能障碍。
    现在麻醉科提交申请要求增加瑞芬太尼，因为麻醉药品实行特殊管理，对于一线药师来说增加基数也意味着工作量的增加，另外前面提及不正常现象中间有没有什么原因？药物临床是否存在不合理应用？如何去客观评价增加基数问题？同时领导也要求对瑞芬太尼进行一个详细的调研评估。鉴于此一线药师从芬太尼类药物临床应用、药理学以及药物经济学等方面对这个药进行系统检索分析。
    一、芬太尼类药物的临床应用
    芬太尼类药物为中枢性镇痛药（麻醉性镇痛药），主要作用于中枢神经系统，选择性解除或缓解疼痛并能改变其对疼痛的情绪反应，对其它感觉（如听觉﹑触觉及感觉）无明显影响，并保持意识清醒的药物。
    1、芬太尼用于围手术期的镇痛，与麻醉药合用作为辅助用药；全麻辅助用药或麻醉诱导、维持：肌注或静脉注射1-2μg/kg，每隔30-60min追加50μg，应辅助呼吸；与氟哌利多合用组成神经安定镇痛术，小量分次静脉注射，总量为：芬太尼200-400μg，氟哌利多10-20mg。临床应用时，务必在单胺氧化酶抑制药（如呋喃唑酮、丙卡巴肼）停用14天以上才可给药，且要试用小剂量（1/4常用量）；同时应注意支气管哮喘、呼吸抑制和重症肌无力及高敏患者禁用，孕妇及心律失常患者慎用；反复注射或大剂量注射后，可在用药后3-4小时出现延迟性呼吸抑制；大量快速注射能使神智消失，但病人应激反应依然存在，常伴有术中知晓。
    2、舒芬太尼主要用于辅助麻醉和麻醉诱导，特别适用于心血管手术麻醉，镇痛作用强，可用于术后镇痛。用于辅助麻醉和麻醉诱导用药时，总量每小时不超过1μg/kg，气管插管前给予总量的75％，术中按需追加10-50μg。临床应用时，不得与单胺氧化酶抑制剂合用，禁用于支气管哮喘、呼吸抑制和重症肌无力患者；可引起新生儿呼吸抑制，分娩期间或者剖腹产术期间婴儿剪断脐带之前，不能静脉给药；新生儿、妊娠期或哺乳期的妇女禁用，哺乳期若必须使用，给药后24小时禁止哺乳；在非代偿性甲状腺功能减退、肺部功疾患、肝和肾功能不全、肥胖和酒精中毒病人中应用应减量，同时需延长术后观察时间。
    3、瑞芬太尼临床用于全麻诱导和全麻中维持镇痛，只能用于静脉给药，特别适用于静脉持续滴注给药；麻醉诱导可与催眠药（如丙泊酚等）共同给药；气管插管病人的麻醉维持。临床应用务必在单胺氧化酶（如呋喃唑酮、丙卡巴肼）抑制剂停用14天以上，才可给药，且要以小剂量开始；支气管哮喘、呼吸抑制和重症肌无力及高敏感性患者禁用，孕妇及心律失常病人应慎用；不能与血制品经同一路径给药；停止给药后5-10min，镇痛作用消失，对术后镇痛的病人，应该在终止给前给予适宜的替代镇痛药。
    结论：瑞芬太尼的术中应用优势仅仅是维持时间最短，对于特殊人群作用优势也不明显；从心肌以及循环稳定性方面考虑，舒芬太尼也具备这个特性，而且镇痛作用优于瑞芬太尼。
    二、药理学方面
    1、瑞芬太尼结构上存在一个酯键，易被血液中酯酶分解，这决定了其苏醒迅速、恢复完全、镇痛维持时间短。
    2、芬太尼、舒芬太尼以及瑞芬太尼起效时间差异不明显，作用时效差异明显，前两者明显优于瑞芬太尼。前两者为肝内代谢，受代谢酶基因型影响，后者经血液酯酶代谢，产物经肾脏排泄，代谢酶基因型影响不大。
    3、从心肌以及循环稳定性方面考虑，舒芬太尼也具备这个特性，而对于神经应激炎症以及细胞保护作用仅见于动物实验，缺乏人体数据支持。另外瑞芬太尼潜在更易引起痛觉过敏，与瑞芬太尼的使用剂量相关。
    结论：从药理学上看，瑞芬太尼与芬太尼以及舒芬太尼比较，并不具备明显优势。
    三、药物经济学方面
    2000年国外一项研究比较芬太尼(3μg/kg)与瑞芬太尼(0.2/0.5μg/kg/min)，芬太尼比瑞芬太尼可能具备更短的苏醒时间；术后低血压发生率芬太尼组低于瑞芬太尼组，应用瑞芬太尼组需要给予止吐剂明显高于芬太尼组，围手术期治疗费用瑞芬太尼组比芬太尼组平均高17.74美元。
    2002年国外另一项研究比较瑞芬太尼 (0.83μg/kg/min)组、芬太尼(12μg/kg)组以及芬太尼(24μg/kg)组的气管拔管时间、ICU停留时间、总的住院天数，发现瑞芬太尼组并不具有多大优势。虽然总的治疗费用没有统计学差异，但围手术期药物费用瑞芬太尼组明显高于高于芬太尼两个剂量组。
    2001年另一项研究比较芬太尼(9μg/kg）组、舒芬太尼(1.7μg/kg）组以及瑞芬太尼(88μg/kg）组。三组在总的住院时间，住院费用之间没有统计学差异，但术中阿片类药物使用费用来看，三者芬太尼最低，瑞芬太尼最高。
    2010年另一项研究表明瑞芬太尼组住院花费明显高于传统用药组花费。
    结论：无论是从麻醉效能还是苏醒时间来看，与芬太尼组没有什么差异，但治疗费用瑞芬太尼组明显偏高。
    事件处理结果：相关内容分析汇总上报，维持原来基数不变，同时医务科连同药剂科加强围手术期瑞芬太尼使用管理。

案例二：
    单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液为神经内科常用药物，所属医院是专科医院，没有神经内科。临床发现这个药使用量突然增高，进一步调查发现使用科室是妇科肿瘤，神经内科药妇科肿瘤在用，而且并非肿瘤辅助用药。那么这个药有没有问题，又该如何去进行点评？


干预药品：单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液20mg/2ml
数据来源 ：2014年5月妇科肿瘤住院使用该药患者
剔除标准 ：在院患者，入院时间小于7天，住院时间大于14天
筛选结果：一共得到51例病例，一例脱落。
处方点评依据：
1.        Miltenburg NC, Boogerd W. Chemotherapy-induced neuropathy: A comprehensive survey. Cancer Treat Rev. 2014.
2.        Mols F, Beijers T, Vreugdenhil G, van de Poll-Franse L. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy and its association with quality of life: a systematic review. Support Care Cancer. 2014.
3.        Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH, Lavoie Smith EM, Bleeker J, Cavaletti G, et al. Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2014.
4.        Chen XF, Wang R, Yin YM, Roe OD, Li J, Zhu LJ, et al. The effect of monosialotetrahexosylganglioside (GM1) in prevention of oxaliplatin induced neurotoxicity: a retrospective study. Biomed Pharmacother. 2012; 66(4): 279-84.
    分析内容：
1、按相应标准一共入选51例病例，其中仅一份术前接受顺铂+多西他赛联合新辅助化疗，余皆为首次就诊住院手术病人未用任何化疗药物；
2、2013版NCCN指南对妇科实体瘤化疗主要推荐紫杉醇类和铂类化疗方案，这两类药物均可导致CIPN；
3、2014年ASCO更新CIPN：由于缺少高质量，统一的证据，没有推荐确定的药物用于神经毒性药物治疗患者的CIPN预防。临床医生可以给CIPN患者使用度洛西汀。虽然没有从三环类抗抑郁药，加巴喷丁，以及含巴氯芬，阿米替林，和氯胺酮的外用凝胶的使用中获益的有力证据，但对选择的患者尝试性使用这些药物是合理的；
4、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠用于CIPN并不为指南推荐，它能够降低化疗药物导致CIPN的临床试验仅见于奥沙利铂；
    基于上述四点，本次51例患者中49例未接受任何化疗，预防用药不合理，同时一例应用于顺铂化疗后，亦缺乏相应循证学依据，临床用药值得商榷。
分析结果：
单唾液酸四己糖神经节苷脂钠说明书明确指出药品适应症为血管性或外伤性中枢神经系统损伤；帕金森氏病。妇科申捷使用为超常用药，尤其且目前尚无有力证据证明可作为化疗后CIPN预防用药，对于未进行化疗更无用药依据，严格限制申捷该药的临床使用是非常必要。
    处方点评结果：严格控制药品使用，从源头上断绝药物的不合理使用。
本次总结来源于ipharmacare药师论坛。

分析的好

该临床用药两例分析原著者为：知然客，版权所有归Ipharmacare药师论坛所有，Ipharmacare药师论坛欢迎每一热心药学发展的老师加入，与同行一起探讨学术，交流经验，分享知识。共同为药学发展助力。

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