碳青霉烯类药物联用丙戊酸及其钠盐的风险及解决方案

来源微信公众号：安信Newanti

丙戊酸( valproic acid，VPA) 是临床一线的广谱抗癫痫药物，对各种类型的癫痫和并发癫痫样抽搐均有良好的作用。丙戊酸代谢存在较大的个体差异，其治疗窗窄，与多种药物相互作用，常需要进行治疗监测，有效的血药浓度范围是50～100μg/mL。

碳青霉烯类抗生素( carbapenem antibiotics，CBPMs) 属于非典型β内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低等特点，由于与其他β内酰胺类抗生素几乎无交叉耐药性，已成为治疗多重耐药菌所致院内感染的首选药物。

以上两类药物均是临床常用药物，对于有癫痫史的感染患者、肿瘤晚期脑转移患者、脑肿瘤术后等患者常常遇到两种药物同时应用的情况。两类药物的相互作用受到越来越多的关注，但目前无规范性的治疗方案。为了更好地理解碳青霉烯类药物和丙戊酸的相互作用，也为两者合理联用提供解决方案，通过文献检索和病例报道回顾总结，整理本文，希望提供参考。

1.     VPA与CBPMs相互作用机制

CBPMs 可以影响VPA 的吸收、分布、代谢等环节。在吸收环节，CBPMs 可以抑制VPA在肠道内的吸收，并可抑制肠道菌群产生β葡萄糖醛酸酶减少VPA的肝肠循环。动物实验显示CBPMs可以抑制兔子和大鼠体内50%～90%的VPA葡糖苷酸化合物( VPA－G) 转化为VPA。在分布环节，CBPMs可以通过抑制红细胞膜上的多药耐药转运体，使红细胞中的VPA 不能排到细胞外，增加VPA在红细胞内的分布。在代谢环节，VPA 主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶( UGT) 代谢为VPA－G。CBPMs可以增加UDP－葡萄糖醛酸水平而提高UGT对VPA代谢的能力。因此，CBPMs可以通过多种途径引起VPA血药浓度的下降。

2.     药品说明书关于CBPMs与VPA相互作用的说明

    a)      亚胺培南/西司他丁说明书：“有文献表明，合并碳青霉烯类用药，包括亚胺培南，患者接受丙戊酸或双丙戊酸钠会导致丙戊酸浓度降低，因为药物相互作用，丙戊酸浓度会低于治疗范围，因此颠痫发作的风险增加。”

    b)      美罗培南说明书：“有报道抗癫痫药与本品合用可使抗癫痫药的血浆浓度降低。”最新修改的美罗培南说明书也写明使用丙戊酸钠的病人禁用美罗培南。

    c)      帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)说明书：与丙戊酸钠合用时，血液中丙戊酸的血药浓度下降，有时会引起癫痫病再发作。

    d)      比阿培南说明书：与丙戊酸合用时，可导致丙戊酸血药浓度降低，有可能使癫痫复发，因此本品不宜与丙戊酸类制剂合用。

    e)      另据丙戊酸钠说明书记载：当与碳青霉烯系类药物共同服用时，可导致丙戊酸在血液中的水平降低，在两天内减少60%~100%，有时可能引起惊厥。

3.     CBPMs联用VPA的病例及文献报道

VPA治疗癫痫时最适宜的血药浓度是40~100μg/ml。在既往相关文献及病例报道中，CBPMs不同程度的降低VPA的血药浓度，且降幅较大，癫痫发作机会增加。联用时，VPA血药浓度降低一般发生在合用后的24h，停用CBPMs后，VPA血药浓度逐渐增加，约7d恢复至正常[1]。

4.     CBPMs联用VPA潜在的解决方案

      a)      加强血药浓度监测

加强血药浓度的监测，可以更加清楚地了解VPA血药浓度变化趋势，如何时降低，何时恢复，降低程度如何等。同时，根据血药浓度监测结果调整用药剂量，如增加VPA用药剂量或降低CBPMs用药剂量(前提是要求能控制感染)。也有病例报道[2]，VPA血药浓度降低但未出现不良反应而继续应用CBPMs，得到了良好的效果。Fudio等在文献中报道了一个同时使用VPA和CBPMs，对丙戊酸钠剂量调整的案例[3]。在该案例中，在密切的血药浓度监测下，患者应用CBPMs期间，VPA剂量从1500mg qd缓慢增加，最高曾至2750mg qd，而在CBPMs疗程结束后，VPA剂量又缓慢降至1500ｍｇ qd。这个案例为必须同时使用碳青霉烯及丙戊酸钠的情况提供了有益的思路。治疗药物浓度监测在其中发挥了非常重要的作用。

      b)     使用其他抗菌药物和抗癫痫药物

在综合各种因素的情况下，可以根据药敏结果，考虑选择使用指南或共识中推荐的其他抗感染药物，如头孢哌酮-舒巴坦、头孢吡肟等抗菌药物治疗感染，但尚需对这些药物的临床疗效及穿透血脑屏障的血药浓度进一步研究。也有学者建议不更换碳青霉烯而合用其他抗癫痫药物。另一方面，可以考虑使用新的抗癫痫药物代替，如拉莫三嗪、奥卡西平等，但其预防癫痫的疗效需要进一步探讨。

References

[1]     蒋正立, 杨建苗, 许东航. 脑肿瘤术后碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠的风险及其解决方案. 中国现代应用药学. 2015. (07): 887-890.

[2]     卜跃华. 碳青霉烯类抗生素与丙戊酸的相互作用. 中国临床药理学杂志. 2013. (06): 469-470+480.

[3]     焦园园, 王超颖, 宁华, 张艳华. 肿瘤脑转移患者碳青霉烯与丙戊酸钠相互作用致癫痫发作1例. 中国医院药学杂志. 2013. (03): 252-253.

几今年执业药师就考了一个题，关于美罗培南不能与哪种抗癫痫药物联合使用。

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