手性药物（上篇）：药理活性差异

手性药物（上篇）：药理活性差异

山西省运城市中心医院  徐勇军药师

具有手性的分子，其物质具有旋光性，同种药物不同对映体的药效活性存在着普遍差异。发展高效低毒活性的单一对映体，已成为药物开发和应用的热点。
               

一、手性识别
1、蛋白质是由左旋(L-)氨基酸构成，除了少数动物或昆虫的特定器官内含有少量右旋氨基酸外，组成地球生命体的几乎都是L-氨基酸，而没有右旋氨基酸。
2、人体是一种高度复杂的手性环境，是由L-氨基酸组成的生命体，右旋分子物质通常不能很好的被机体代谢。
3、手性优择现象：参与生命活动重要生物大分子（如蛋白质、多糖、酶、核酸及受体等）均有高度手性，受体仅与特定手性分子结合，酶只催化特定手性的底物进行反应，因此手性药物的对映体与生物大分子作用的选择性不同，在体内代谢途径也有不同。

二、手性药物的活性差异
沙立度胺（Thalidomide），反应停事件
外消旋体：R-(+)-和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可缓解妊娠妇女的晨吐反应。
S-(-)-沙立度胺：二酰亚胺发生酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿谷氨酸类物质转变为叶酸的代谢反应，干扰胎儿发育导致畸胎。
R-(+)-沙立度胺：不易与代谢水解酶结合，不会产生致畸代谢产物。如当初能拆分消旋体，单用R-对映体即可避免此畸形事件。

氧氟沙星（Ofloxacin）
抑制细菌拓扑异构酶II的活性：S-(-)-氧氟沙星是R-(+)-的9.3倍，是消旋体的1.3倍。
抑菌活性：S型强于R型8-128倍。
临床应用：左氧氟沙星逐渐取代消旋氧氟沙星。

喷他佐辛（Pentazocine）
镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁。

美沙芬（Methorphan）
左美沙芬具有镇痛活性，右美沙芬具有中枢镇咳活性。

反式曲马朵（trans T）
(+)-trans T：主要抑制5-HT的再摄取和加强5-HT的基础释放
(-)-trans T：主要抑制去甲肾上腺素(NA)的再摄取和加强刺激诱发NA释放
trans T 两个对映体间有协同镇痛作用

佐匹克隆（Zopiclone）
右佐匹克隆对苯二氮唑受体的亲和力是左旋佐匹克隆的50倍，右佐匹克隆的LD50为1500mg/kg，左旋体为300mg/kg，而消旋体为850mg/kg，右佐匹克隆疗效更强、毒性更低。

多巴胺（Dopamine）
S-(-)-多巴胺：前体药物，抗震颤麻痹，治疗帕金森病
R-(+)-多巴胺：右旋体无法被机体转换成活性多巴胺

甲基多巴（Methyldopa）
只有S-对映体具有降血压作用

乙拉西坦（Etiracetam）
只有S-对映体（左乙拉西坦）具有抗癫痫作用

哌甲酯（Ritalin）
消旋体：普通制剂半衰期短，小儿每日2次顺应性差，副作用较明显，超出治疗量有成瘾危险。
右旋体（右哌甲酯）：更易进入中枢神经系统，药理活性比左旋异构体更高。

异丙肾上腺素
R-(-)-异丙肾上腺素：β1受体激动剂
S-(+)-异丙肾上腺素：R-(-)-体的竞争性拮抗剂

氨氯地平（Amlodipine）
氨氯地平：为含有左旋氨氯地平和右旋氨氯地平的消旋体，起降压作用的为左旋氨氯地平。
右旋氨氯地平：可促使血管释放内源性NO，有保护血管内皮作用，降压的同时可以保护血管，适合冠心病等心血管病患，但踝部水肿、头痛等副作用明显。
左旋氨氯地平：将无降压作用而易引起水肿等副作用的右旋体拆除，仅保留有降压作用的左旋体。25mg的左旋氨氯地平相当于50mg的氨氯地平降压作用。

普萘洛尔（Propranolol）
S-(-)-对映体的β受体阻断作用比R-(+)-体强约100倍，R-(+)-对映体对钠通道有抑制作用。所以，对映体作用的互补性，使消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都好。

索他洛尔(Sotalol)
R-对映体：具有Ⅱ类抗心律失常作用
S-对映体：具有β受体阻断作用

甲状腺素（Thyroxin）
L-型（左旋甲状腺素）：甲状腺激素，甲状腺功能减退替代治疗
D-型（右旋甲状腺素）：降血脂作用

四咪唑（Tetramisole）
L-型（左旋咪唑）：驱虫和免疫刺激作用
D-型（右旋咪唑）：抗抑郁作用

青霉胺（Penicillamine）
D-型：抗风湿活性，无生物毒性
L-型：毒性强且具潜在的致癌作用

丙胺卡因（Prilocaine）
消旋体：两种对映体的局麻作用相近
S-(+)-对映体：水解缓慢
R-(-)-对映体：迅速水解生成甲苯胺，具有血液毒性，导致高铁血红蛋白症

萘普生（Naproxen）
S-(+)-萘普生的抗炎和解热镇痛活性约为R-(-)-的10-30倍，临床用其S-(+)-对映体。

奥美拉唑(Omeprazole)
奥美拉唑：左旋体和右旋体各占50%的消旋体。
埃索美拉唑：奥美拉唑的S-对映体，全球首个异构体质子泵抑制剂，S-异构体活性比R-异构体强约4倍，不良反应较消旋体轻。

兰索拉唑(Lansoprazole)
左兰索拉唑：体内消除速度比右兰索拉唑快，相同剂量的左兰索拉唑抑酸效果不及右兰索拉唑。
右兰索拉唑：兰索拉唑的右旋对映体，以硫原子为手性中心。右兰索拉唑缓释胶囊（内置两层肠溶包衣单位），可使药物在给药后1~2 小时和4~5 小时后分别出现两个血药浓度峰值，作用时间超过兰索拉唑，提供长达24 小时的抑酸作用和持续的症状缓解效果，且给药时间不受食物和用餐时间的影响。

卡尼丁（Carnitine）
L-carnitine（左卡尼丁，左旋肉碱）：改善细胞能量代谢的主要活性形式
D-carnitine（右旋肉碱）：肌损伤等毒副作用

奎宁-奎尼丁（quinine-quinidine）
两个异构体都有抗疟、解热、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。但是，奎宁主要用于解热和抗疟，奎尼丁对心肌作用更强，用于心房纤颤和其他心律不齐。

非对映体
(-)-麻黄碱：收缩血管、松驰支气管平滑肌、兴奋中枢的作用，活性强。
(+)-伪麻黄碱：升压、利尿作用，且活性弱。

推荐阅读文献：
《手性药物研究与评价》尤启冬，林国强 化学工业出版社2011
《手性药理学与手性药物分析》曾苏 科学出版社2009
《手性药物分析》姚彤炜 人民卫生出版社2008

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