喹诺酮类抗菌药的构效关系及不同成酸盐的原因

在我们的日常工作中经常会遇到诸如盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星等喹诺酮类药物的困惑，且在论坛上多次被大家所提及。本人以微薄之力，短见浅识地向大家介绍为什么会出现如此让人摸不着头脑的问题。在此首先要万分感谢广州医科大学有机化学教研室陈老师、临药网clinphar老师、丁香网药物化学讨论版天使猪及其他老师的指导，正是在他们的引导下我从自以为通天彻地地撰写了这篇文章到发现重大技术错误到现在才可以有脸出来。本文涉及有机化学、药物化学等内容，对化学头晕乏力，心悸气促的网友们大可以直接阅读表格后的一段。

首先在了解这个问题前大家应该先了解喹诺酮类抗菌药的构效关系和有机酸的部分理化性质和结构特性。

（一）、喹诺酮类抗菌药的构效关系

喹诺酮类抗菌药作用机制主要为双重抑制拓扑异构酶Ⅱ（ DNA 旋转酶）和拓扑异构酶Ⅳ，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。DNA是以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，则其长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在细胞壁中，也无法进行正常的DNA复制、转录、转运与重组。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷紧状态。喹诺酮类药物妨碍此种酶，造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。拓扑异构酶Ⅳ在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键的作用。

喹诺酮类药物的毒性包括：1.极易与金属离子形成螯合物，所有喹诺酮类药物的一个共同特性是与金属离子特别是二价金属离子形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女，老人和儿童能引起缺铁、缺锌、缺钙等症。这方面内容可以翻阅《有机化学》路易斯酸碱理论及配合物等相关理论。2.光毒性；3.药物相互反应（与P450）；4. 软骨毒性。5.有少数药物还有中枢毒性，胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构有关。

1、A环是抗菌作用的基本结构，变化小；B环可作较大的改变，可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。
2、1位取代基应为乙基或乙基的生物电子等排体。
3、3位COOH和4位O为必需基团。目前有部分药物被开发成3位酰酯作为“前体药”。
4、5位被氨基取代可使抗菌活性显著增强。3，4，5位均为确保抗菌活性的必需基团。
5、6、7、8位的取代基范围较大。6位或8位分别或同时引入F可增效；7位引入5元或六元杂环，抗菌活性增加，以哌嗪基为好。
6、对药物进行光照或加热可使哌嗪环开环或3-位脱羧而使其失效甚至产生毒性。
这方面的内容本人觉得作为药学人员是应知应会的。

（二）有机酸的部分理化性质和结构特性

有机酸即羧酸或取代羧酸广泛存在于自然界中，对人类的生活起着重要的作用。许多羧酸类化合物是动植物代谢的中间产物，或参与动植物的生命过程，有些具有生物活性或药理活性，有些是制药及有机化工的重要中间体。

羧基是亲水基，与水可以形成氢键，所以低级羧酸能与水任意比互溶；随着相对分子质量的增加，烃基愈来愈大，在水中的溶解度就越来越小。

羧酸显酸性，是由于羧基中的p-π共轭效应的影响，增强了氢氧键的极性，易于解离出质子H+。羧酸一般都是弱酸，其酸性强弱用pKa来表示，通常羧酸的pKa在3-5之间，比盐酸和甲磺酸等无机酸弱。

羧酸的钠盐、钾盐和铵盐一般易溶于水，制药工业中常利用此性质，将水溶性差的药物转变成易溶于水的羧酸盐，以便制备注射剂使用。例如含有羧基的青霉素G的水溶性极差，转变成钾盐或钠盐后水溶性增大，便于临床使用。

含有哌嗪和喹啉结构而使其呈弱碱性的喹诺酮类药物，制成盐酸盐或其他酸盐后，均可使溶解度增加制剂溶出速度增大，生物利用度可提高。

（三）喹诺酮类抗菌药的不同酸根

在我们日常工作中常见喹诺酮类药物的酸根包括盐酸、甲磺酸、乳酸、天门冬氨酸。还有谷氨酸和葡萄糖酸，只是后两者相对较少。

我们首先从简单入手，盐酸和甲磺酸，二者均为具有强酸性的无机酸，盐酸大家也很熟悉了。甲磺酸其实是硫酸的衍生物，是硫酸的一个羟基被甲基所取代。

在甲磺酸盐里，甲磺酸是以"CH3SO3ˉ"的阴离子形式存在的，解离了1个质子H+。因此酸性较硫酸弱。盐酸和甲磺酸都是强酸，水溶性大，均可以做成酸根。而且二者来源广、价格低，易结晶，收率高，成品稳定，从药物生产角度考虑也是很有必要对不同酸根作出选择的。但是成酸盐后二者作用相同均为增强喹诺酮类药物的水溶性，对药物物理性质如旋光度等几无影响，在注射及口服给药的药代动力学方面没有任何区别，只是在我国现行政策指导下说明我们又创新了一个新药。然后就是乳酸、门冬氨酸、谷氨酸、葡萄糖酸均为有机酸，乳酸为2-羟基丙酸，门冬氨酸为2-氨基丁二酸是酸性氨基酸，谷氨酸也是酸性氨基酸为2-氨基戊二酸，葡萄糖酸为五羟基己酸。羧酸的水溶性是甲乙丙丁酸可以与水溶任意混溶，但谷氨酸是戊酸、葡萄糖酸为己酸就不可以与水任溶了。所以门冬氨酸作为二元酸与乳酸做为酸根均可以与水形成氢键且烃基数目较少而增强成酸盐的水溶性。还有一点就是和盐酸、甲磺酸一样涉及制剂稳定性和产品合格率，本人并非从事药物开发或制剂工程这方面我就难以向大家解释了。
我们再从各种酸的pka值及烃基数目来分析一下它们成盐后的大约酸性强度：

由此可见，根据药物的简单扩散规律，各种酸根在胃中的吸收速度快慢而言就应当是按照上表的排列顺序盐酸型>甲磺酸型>乳酸型>天门冬氨酸型>葡萄糖酸型>谷氨酸型，在小肠中即相反。另外根据上表所示的pka值排序可以看出， pka值小的酸根在体液中离子型的药物比例比pka值大的多，因此pka值大的体内残留时间可能较长。但这些都只是理论上勉强成立，因为目前据我查阅的大量文献中未发现有针对不同酸根的喹诺酮类药物药代动力学方面的资料，反而查阅到了不同酸根的疗效对比上无统计学意义。酸根的改变只会影响吸收过程，但对体内的分布、转化、排泄影响不大。因此，在喹诺酮类药物选用何种酸根方面，除了考虑药物稳定性（如甲磺酸培氟沙星只有甲磺酸而没有盐酸原因是氯离子），生产，贮存成本，还有所谓的技术创新外不见得有任何其他突出的原因，包括治疗指数等在临床应用方面，技术上没有任何突破，但为什么还有同一种喹诺酮药物却有如此多的酸根呢？你懂的！

以上就是我在查阅大量文献后给大家总结的内容，如果大家对该文章有什么疑问欢迎跟贴，我也不是化学专家肯定有不足，还望大家批评指正，学习促进，本文仅作交流学习用请勿胡乱引用。谢谢。

在日常学习及阅读文章中我发觉作为药学工作者，深入学习药物化学对解释药理学，药物治疗学等其它药学学科至关重要，在日常工作中可以为我们对临床合理用药、药品采购遴选、药物配伍禁忌等作出科学权威的指导与帮助。包括在中药学方面，在中药化学内容的指导下可以使我们对中药的药性理论、功能主治、配伍禁忌等方面有更深入的理解。

再一次感谢广州医科大学有机化学教研室陈老师、临药网clinphar老师、丁香网药物化学讨论版天使猪及其他老师的指导，没有他们的引导我连去哪找找什么文献都不知道。谢谢。

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所谓的新药,所谓的创新!在中国，一切皆有可能。

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值得学习。

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其实 还是缺少更多的深入研究，企业都在忙着赚钱和生存。没有想做点更好更细。

好贴，值得支持

深入学习药物化学，对理解药物作用非常有帮助。