呼吸机相关性肺炎的抗感染治疗

呼吸机相关性肺炎患者，痰培养结果为鲍曼不动杆菌，Ampc（+），药敏提示亚胺培南西司他丁敏感，使用7天后，病情仍未控制，临床要求会诊，药师建议使用含舒巴坦的制剂，因舒巴坦对鲍曼不动杆菌，尤其是对产ESBL、耐碳青霉烯的有特效，可是对产Ampc的菌株是否有效，查不到相关的文献，请各位药师提供帮助，谢谢！

临床常用的β内酰胺酶抑制剂能否治疗产Ⅰ型头孢菌素酶细菌的感染?
信息来源：中华结核和呼吸杂志2002年12月第25卷第12期   
   产β内酰胺酶是革兰阴性杆菌对β内酰胺类抗菌药物最常见和最为重要的耐药机制,目前常见的革兰阴性杆菌临床分离菌株85%以上产酶阳性。在众多β内酰胺酶中,可水解广谱β内酰胺类抗菌药物的Ⅰ型头孢菌素(AmpC)酶近年来日益受到重视,目前产AmpC酶细菌已成为院内感染最常见病原体。欧洲1997～2000年的一项耐药监测资料显示产AmpC酶细菌(不包括铜绿假单胞菌) 占临床分离菌的12%,其中27.6%对头孢他啶耐药,美国一项全国监测报告耐药率更高达37%。据我国2001年全国院内感染监测资料,这类菌株已占我国院内感染所有病原体(包括真菌)的17.3% ,约占革兰阴性杆菌的1/3。由于临床对AmpC酶的特性和酶抑制剂的作用认识不足,加之实验室对AmpC酶的检测较困难,在产AmpC酶细菌感染治疗上常因抗菌药物选择不当导致治疗失败。

一、AmpC酶及其产生菌  
    AmpC酶又称Bush I 型头孢菌素酶,是由革兰阴性杆菌所产生的染色体介导的广谱β内酰胺酶,由ampC基因编码。ampC基因的表达受到4种调节基因ampD、ampR、ampE 和ampG的调控。ampR基因所编码的蛋白AmpR在无诱导剂存在时抑制ampC基因的表达,此时仅有低水平酶表达。但在β内酰胺类抗菌药物作为诱导剂存在时,AmpR则在AmpG的参与下成为激活子,使ampC基因被激活表达产生大量β内酰胺酶从而导致细菌耐药。因此这类酶被称为诱导型AmpC酶,当去除诱导剂时,AmpC酶表达水平将恢复到低水平的基础状况。常见产诱导型AmpC酶细菌有肠杆菌属、费劳地枸橼酸菌、沙雷菌属、摩根摩根菌、小肠结肠炎耶尔森菌以及铜绿假单胞菌等,不动杆菌属、气单胞菌属等也有报道。大肠埃希菌和志贺菌缺乏ampR基因,因此不被诱导,仅产生很低水平的结构酶,不足以产生耐药,但也有极少数大肠埃希菌株因ampC基因启动子或衰减子突变高产AmpC酶。肺炎克雷伯菌、沙门菌、奇异变形杆菌以及异型枸橼酸菌等则缺乏ampC基因,不表达染色体介导的AmpC酶。诱导型AmpC酶的表达水平与诱导剂的强弱有关,β内酰胺类抗菌药物和β内酰胺酶抑制剂克拉维酸是迄今仅见的有重要临床意义的诱导剂。ampC基因或其调节基因发生自发突变(自发突变频率10-5～10-8)可致ampC基因的持续表达,产生高水平AmpC酶。在临床分离株中,调控基因的突变最常见于阻遏基因ampD,ampD基因突变使之成为持续高产AmpC酶的去阻遏突变株或高度诱导型菌株,表现为对头霉素、三代头孢、氨曲南以及β内酰胺酶抑制剂等高度耐药,仅对碳青霉烯和四代头孢保持敏感。周志慧等报道24.3%阴沟肠杆菌临床分离株高产AmpC酶。
    质粒介导的AmpC酶已被证实在许多细菌存在,最常见于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等,产酸克雷伯菌、沙门菌、产气肠杆菌、奇异变形杆菌等也有发现。这些菌株可表达高水平AmpC酶,对β内酰胺类抗菌药物的耐药性与持续高产染色体介导AmpC酶的去阻遏突变株相似,其编码基因序列也与费劳地枸橼酸菌等的ampC 染色体基因有很高的同源性,说明质粒ampC基因可能来自于这些产诱导型AmpC酶细菌染色体上的ampC基因。编码AmpC酶的质粒往往同时携带对氨基糖苷类等抗菌药物的耐药基因,因此常呈现多重耐药特点。美国退伍军人医学中心一项研究报道收集到的1286株肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和奇异变形杆菌中,1.2%菌株被确定产质粒AmpC酶,国内尚缺乏相关监测资料。

二、AmpC酶的检测  
    目前大多数医院未能把AmpC酶检测作为临床实验室的常规工作开展。鉴于80 %以上肠杆菌属、费劳地枸橼酸菌、沙雷菌属、摩根摩根菌、铜绿假单胞菌等临床菌株可产诱导型AmpC 酶,因此检测诱导酶无临床意义。但高产AmpC酶的突变株的检测对临床抗菌药物选择显得非常重要,已有医院开展头孢西丁三维试验用于高产染色体介导AmpC 酶的检测,北京协和医院对此方法作了改良,进一步提高了特异性。由于上述方法仍显复杂,难以在临床试验室常规开展,目前主要依赖于常规药敏试验的耐药表型作出初步判定。高产AmpC酶突变株通常对头霉素、三代头孢、氨曲南耐药,对克拉维酸不敏感,对四代头孢、碳青霉烯敏感。但常规药敏试验采用5×105cfu/ml接种菌量常常会导致突变株在不占优势时被漏检。某些菌株可产生多种β内酰胺酶,或同时存在膜低通透性,耐药表型较为复杂,常规药敏试验也就难以作出准确判定。
    对不产生诱导型AmpC酶的肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等,采用头孢西丁正交三维试验可检测质粒AmpC 酶,并可与超广谱β内酰胺酶(ESBLs)作出鉴别。头孢西丁对ESBLs稳定,显示完整的抑菌环,但如同时存在质粒AmpC酶(SSBL菌株),则在靠酶液槽侧出现抑菌环内陷。

三、产AmpC酶细菌感染的抗菌药物选择  
    国内院内感染监测资料肠杆菌属、费劳地枸橼酸菌、沙雷菌属等对三代头孢耐药率已高达40%以上,对这类产诱导酶细菌所致院内感染的治疗应考虑抗菌药物对AmpC酶的稳定性以及对高产AmpC酶突变株的选择能力。
    对于体外药敏显示对三代头孢敏感的产诱导型AmpC酶菌株,由于三代头孢、氨曲南及酰脲类青霉素均是AmpC酶的弱诱导剂,临床使用时诱导产生的低水平AmpC酶不足以导致细菌耐药,但容易筛选出持续高产AmpC酶的去阻遏突变株,导致治疗失败。这类细菌感染患者在接受三代头孢或氨曲南治疗中有14%～>50%可能筛选出高产AmpC酶突变株。筛选率高低与患者基础状况、免疫功能、感染严重程度以及感染灶细菌浓度等有关,在呼吸道感染和囊性肺纤维化、粒细胞减少患者发生感染时筛选出突变株的机率尤高,联合应用氨基糖苷类抗菌药物虽然能提高临床疗效,但不能阻止高产AmpC酶突变株的出现。在产诱导型AmpC酶细菌尿路感染时,由于尿中细菌浓度低,药物浓度高,则不易筛选出高产AmpC酶的突变株。
    现应用于临床的β内酰胺酶抑制剂舒巴坦、克拉维酸及他唑巴坦对AmpC酶几无抑制作用,不能增强β内酰胺类抗菌药物对产AmpC酶细菌的抗菌活性,克拉维酸本身还是较强的AmpC酶诱导剂,因此β内酰胺酶抑制剂的复合制剂与三代头孢一样在治疗过程中也可能筛选出高产AmpC酶耐药突变株。Babini等报道2株临床分离的大肠埃希菌高产AmpC酶,他唑巴坦能使哌拉西林和头孢他啶的MIC降低16～32倍,但克拉维酸则无相似作用。他唑巴坦对摩根摩根菌产生的AmpC酶有很强抑酶作用,但其临床治疗价值尚有待进一步证实。
    因此三代头孢、氨曲南、广谱青霉素以及β内酰胺酶抑制剂的复合制剂可应用于产诱导型AmpC酶细菌尿路感染的治疗,但不宜应用于基础状况差、免疫功能低下患者此类细菌的感染,特别是重度感染、ICU患者和呼吸道感染患者(病灶细菌浓度高),以及产质粒AmpC酶的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等感染的治疗。头霉素对AmpC酶不稳定,也不宜选用。
碳青霉烯类抗菌药物是迄今对产AmpC酶细菌感染最有效的抗菌药物,对本类抗菌药物耐药的肠杆菌科临床菌株尚较少见。虽然亚胺培南是很强的AmpC酶诱导剂,但其抗菌活性强,对AmpC酶高度稳定,可同时杀灭产诱导型AmpC 酶的野生株和持续高产AmpC酶的突变株,以及产质粒AmpC酶菌株。但近年国内铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率有快速增长趋势,值得注意。第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗与AmpC酶亲和力较低,且能快速通过细菌的外膜屏障在胞浆周质间隙达到较高浓度,对产AmpC酶细菌的抗菌活性显著优于三代头孢,近80%耐头孢他啶的高产AmpC酶阴沟肠杆菌菌株仍对四代头孢敏感。因此四代头孢可作为产诱导酶肠杆菌科细菌感染的经验用药。对于产质粒介导AmpC酶的克雷伯菌、大肠埃希菌等感染,由于常同时存在ESBLs(国内NPRS资料显示肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌临床分离株中10%～19.8%为可疑SSBL菌株),四代头孢疗效不确切,碳青霉烯类抗菌药物仍是可靠的治疗选择。

有资料表明，鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦的耐药率最低，不过剂量要足够大，可以考虑一下。

呼吸机相关性肺炎患者，原发病是什么？
如果敏感，考虑联合用呼吸喹诺酮或阿米卡星等，或应用头孢哌酮/舒巴坦，加强感控措施，如定时排痰和口腔护理等，评估及早撤机？

谢谢反老师的资料，学习下载了。

谢谢反老师的资料，I see.

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反老师说的非常有道理，谢谢了

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