抗肿瘤药分类及结构特点总结

此为药圈会员李整理的药物化学历年真题分析及重点内容总结，

我们可以拿来执业药师考试学习，阅读原文中的重点内容更加突出显示！不考试的同学也可以巩固基础知识。

以下是整理内容：

本章 抗肿瘤药，教材上主要介绍了五大类药，依次是：

烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物、基于肿瘤生物学机制的药物、激素类药物。

下面我将我自己记忆的重点内容，和大家分享一下。

一  烷化剂：属于细胞毒药物，对癌细胞和正常细胞均有作用。导致不良反应：骨髓抑制、脱发等。

烷化剂按化学结构分4类{氮芥类（美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺）、亚硝基脲类（卡莫司汀、司莫司汀）乙撑亚胺类（塞替派、替派）、磺酸酯及多元卤醇类（白消安）、}。

【氮芥类】是ß-氯乙胺类化合物的总称，烷基化部分+载体部分，其中ß-氯乙胺是产生烷基化的关键基团。载体部分改善体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高其选择性和抗肿瘤活性。

•美法仑：1.ß-氯乙胺+L-苯丙氨酸。2.在碱性水溶液中易水解，3.与茚三酮的显色反应4.氨基酸两性的性质。

•环磷酰胺：前药，环装磷酰胺内酯，体外对肿瘤细胞无效，只有进入体内，经活化才可以发挥作用。过程：环磷酰胺→4羟基环磷酰胺（肝脏P450氧化酶氧化生成）→无毒的4-羰基环磷酰胺。也可以生成五毒的羧酸化合物。而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述代谢，只能非酶促反应ß消除生成丙烯醛（产生膀胱毒性的原因）和磷酰氮芥。磷酰氮芥及其他代谢产物都可以经非酶水解生成去甲氮芥，均为强烷化剂。（代谢要理解的去记忆，一句话，肿瘤组织中和正常组织的代谢过程不同）。

环磷酰胺的性质也是常常出现的考点：一个结晶水时为白色或结晶性粉末，失去结晶水后即液化。在乙醇中易溶，水或丙酮中溶解。可溶于水，但溶解度不大，水溶液不稳定，遇热易分解，溶解后短期内使用。主要用于恶性淋巴瘤、急淋、多发性骨髓癌等。                                 

•异环磷酰胺：前药，含有氯乙基。

【亚硝基脲类】ß-氯乙基+亚硝基脲。在酸性和碱性溶液中不稳定，分解释放出N2和CO2。

•卡莫司汀：亲脂性较强，易过血脑屏障，适用于脑瘤等。

•司莫司汀：甲环己基取代氯乙基，优于卡莫司汀，毒性低。

【乙撑亚胺类】

•塞替派：前药，氮杂环丙环基团，细胞周期非特异性药物，对酸不稳定，不能口服，必须静脉注射，在肝脏代谢生成替派，发挥作用，治疗膀胱癌的首选药物。

【甲磺酸酯及多元醇类】

•白消安：双功能烷化剂,含有4个次甲基，在氢氧化钠溶液中可水解生成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃（具有乙醚样特臭的气味）。

口服吸收好，反复用药可以蓄积。治疗慢粒。

{金属配合物类}：

•顺铂:1.使DNA复制停止，阻碍细胞分裂。络合成封闭的五元螯合环，扰乱了DNA的正常双螺旋结构。2.静脉注射，含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉。3.室温，光和空气中稳定。室温下可以长期贮存。加热170℃转为反式，溶解度降低，变色，继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。4.水溶液不稳定，但无大碍。5.治疗睾丸癌和卵巢癌一线药物。

•奥沙利铂：为草酸根合铂，3个立体异构体，只有RR开发用于临床。对顺铂和卡铂耐药的均有效。

二.抗代谢药物

【嘧啶类抗代谢物】：尿嘧啶、胞嘧啶。

•尿嘧啶：氟尿嘧啶、去氧氟尿苷（氟铁龙）、卡莫氟。

记住：1.氟尿嘧啶在空气及水溶液中都非常稳定，抗菌谱广、必须经体内生物转化，方可起作用，实体肿瘤首选。2.去氧氟尿苷和卡莫氟都是氟尿嘧啶的前药。

•胞嘧啶：盐酸阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨。

记住：盐酸阿糖胞苷治疗急粒，是非急淋的首选药物。吉西他滨，双氟取代，细胞周期特异性，杀S期，治疗胰腺癌和非小。卡培他滨：是5-FU的前药。                                       

【嘌呤类抗代谢物】巯嘌呤、氟达拉滨。

•巯嘌呤：为黄嘌呤的6位OH以硫基取代，各种急性白血病。

•氟达拉滨：阿糖腺苷的2-氟代衍生物。治疗B细胞慢淋。

【叶酸类抗代谢物】

•甲氨蝶呤：二氢叶酸还原酶的抑制剂，急性白血病，绒毛膜上皮和恶性葡萄胎。强酸中不稳定，酰氨基会水解，生成谷氨酸和蝶呤酸而失活。

•亚叶酸钙：四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐，甲氨蝶呤剂量过大中毒用亚叶酸钙解救。抗贫血药。巨幼贫。

•雷替曲塞：新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂。晚期直肠、结肠癌的一线治疗。

•培美曲塞：多靶点抑制，二氢叶酸还原酶等抑制。治疗非小。

三.抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物

【抗肿瘤抗生素】

•盐酸多柔比星：阿霉素，蒽醌类，易通过血脑屏障，药理活性高，广谱、毒性骨髓抑制和心脏毒性。

•盐酸柔红霉素：正定霉素，多柔比星与柔红霉素的结构差异仅在C-9侧链上为羟乙酰基（多柔）和乙酰基（柔红）。急粒和急淋。

•盐酸表柔比星：半合成，表阿霉素，多柔比星在柔红霉糖4位羟基差向异构化的化合物，毒性骨髓抑制和心脏毒性比多柔轻。

•盐酸米托蒽醌：半合成，多柔比星的第9位C原子无氨基糖部分，心脏毒性低，对S2敏感。

【抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物】这一节着重看性质。

喜树碱类、鬼臼毒类、长春碱类、紫杉烷类。

喜树碱类：喜树碱、羟喜树碱、盐酸伊立替康、盐酸拓扑替康。

鬼臼毒类：依托泊苷、依托泊苷磷酸酯、替尼泊苷。

长春碱类：硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、酒石酸长春瑞滨。

紫杉烷类：紫杉醇，多西他赛。

四.基于肿瘤生物学机制的药物

{蛋白激酶抑制剂}：**替尼

•甲磺酸伊马替尼：苯胺基嘧啶类，络氨酸激酶抑制剂，N-去甲基哌嗪衍生物，活性与原药相似。

•吉非替尼：第一个选择性表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂，有三种类型的氮原子，两个Pka，用于非小。

•厄洛替尼：高效、口服、高热异性、可逆的表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂。唯一被证实对晚期非小具有抑制作用的药物。

•索拉非尼：多个激素靶点。代谢为吡啶N氧化物，体外活性与本品相似。晚期肾细胞癌的治疗。

{蛋白酶体抑制剂}

•硼替佐米：第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂。治疗复发性和难治性多发性骨髓癌。

五.激素类药物

{雌激素拮抗剂}

•枸橼酸他莫昔芬：三苯乙烯类，具有二苯乙烯的基本结构，二甲氨基乙氧苯基，有顺反异构体，药用顺式，代谢物有活性，遇光不稳定，对紫外光敏感，光解产物有菲。治疗绝经后晚期乳腺癌的一线药物、

•枸橼酸托瑞米芬：乙基侧链的氯代，更强活性。

•来曲唑：芳香酶抑制剂，治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌。二线治疗。

•阿那曲唑：强效，选择性非甾体类芳香酶抑制剂，适用于他莫西芬及其他抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女的晚期乳腺癌。

{雄激素拮抗剂}

•氟他胺：含CF3基团，无任何激素样的作用，代谢产物2-羟基氟他胺是主要活性形式，用于前列腺癌或良性前列腺肥大。

在2013年的考试中占2.5分（其中单选0分，配伍1.5分，多选1分），主要涉及的考题见下图：  

解析：108-110  AED  本题考查的是抗肿瘤的植物药的作用机制及相关性质，考查的比较抽象。解答此题的思路， 108题，如果不记得作用机制，无法选择时，可采用排除法，选项中的5种药，值得注意的是，题干问的是天然来源，那肯定是选A 喜树碱，因为其他4个选项均不是天然来源的。109题，选择依托泊苷，该药物属于鬼臼毒类，为细胞周期特异性抗肿瘤药，作用于DNA拓扑异构酶II，阻碍DNA修复。110题，同样又回到了喜树碱类药物的考查，如果能清楚的记得这5种药物的分类归属，这题相对而言就比较容易选出答案了，是D 盐酸伊立替康。因为喜树碱不溶于水，也几乎不溶于有机溶剂，给临床使用带来了困难。同时喜树碱的细胞毒性很大。为此，将喜树碱进行结构改造，得到了羟喜树碱（不溶于水，但是毒性较喜树碱低）和盐酸伊立替康（溶于水，但不溶于三氯甲烷、二氯甲烷等有机溶剂，属于前药）、盐酸拓扑替康（半合成，水溶性）等。

135题  ABC      

本题考查含有嘧啶结构的抗肿瘤药，考查特征性基团。

选项中A 吉西他滨，C 卡培他滨，均属于抗代谢药物中的嘧啶类抗代谢物（胞嘧啶抗代谢物）；B 卡莫氟，属于抗代谢药物中的嘧啶类抗代谢物（尿嘧啶抗代谢物），所以选项选ABC，而D 巯嘌呤，E 氟达拉滨，这两种属于抗代谢药物中的嘌呤类抗代谢物。

谢谢